Fluid therapy for septic shock resuscitation: which fluid should be used?

Early resuscitation of septic shock patients reduces the sepsis-related morbidity and mortality. The main goals of septic shock resuscitation include volemic expansion, maintenance of adequate tissue perfusion and oxygen delivery, guided by central venous pressure, mean arterial pressure, mixed or central venous oxygen saturation and arterial lactate levels. An aggressive fluid resuscitation, possibly in association with vasopressors, inotropes and red blood cell concentrate transfusion may be necessary to achieve those hemodynamic goals. Nonetheless, even though fluid administration is one of the most common interventions offered to critically ill patients, the most appropriate type of fluid to be used remains controversial. According to recently published clinical trials, crystalloid solutions seem to be the most appropriate type of fluids for initial resuscitation of septic shock patients. Balanced crystalloids have theoretical advantages over the classic solutions, but there is not enough evidence to indicate it as first-line treatment. Additionally, when large amounts of fluids are necessary to restore the hemodynamic stability, albumin solutions may be a safe and effective alternative. Hydroxyethyl starches solutions must be avoided in septic patients due to the increased risk of acute renal failure, increased need for renal replacement therapy and increased mortality. Our objective was to present a narrative review of the literature regarding the major types of fluids and their main drawbacks in the initial resuscitation of the septic shock patients.

INTRODUCTION

Septic shock is defined as a systemic inflammatory response syndrome, triggered by an infection associated with refractory hypotension, despite a fluid load of 30mL/kg of body weight.( Septic shock remains a major cause of morbidity and mortality among critically ill patients, with a mortality rate between 20 to 45%.( Even though most deaths in septic shock have been attributed to progression to multiple organ failure syndrome, the puzzle concerning sepsis-related organ dysfunction and failure remains unsolved.( Systemic inflammation, microvascular abnormalities, tissue hypoperfusion, mitochondrial dysfunction and the therapeutic interventions made on septic patients may contribute to progression towards organ failure and death.(

The landmark of septic shock is systemic vasodilation, with different levels of hypovolemia.( Fluid administration is the first-line intervention to restore the systemic hemodynamics and increase oxygen delivery to match oxygen demand in septic patients.(According to the Surviving Sepsis Campaign Guidelines, septic patients presenting tissue hypoperfusion, hypotension or signs of hypovolemia and admitted to the emergency department must receive an initial fluid load with 30mL/kg of body weight of crystalloids.( Patients with sustained hypotension (i.e., mean arterial blood pressure – MAP <65mmHg) or those with initial arterial lactate concentration >4.0mmol/L, must be resuscitated following the goal-directed therapy protocol, i.e., resuscitation guided by central venous pressure (CVP), MAP, and central venous oxygen saturation (ScvO2) or mixed venous oxygen saturation (SvO2).(The goals to be achieved during the initial 6 hour resuscitation include: a CVP between 8 and 12mmHg, in spontaneous breathing, or between 12 and 15mmHg, in patients under mechanical ventilation; a MAP >65mmHg; and ScvO2 or SvO2 >70% and 65%, respectively. Alternatively, a lactate clearance >10% may be target during this first 6 hours, in place of the ScvO2, in patients with no central venous catheter.( Fluids, vasopressors, inotropes and red blood cells transfusion are the therapeutic interventions available at the bedside for critical care and emergency care physicians to achieve those hemodynamic goals. It is important to emphasize that many patients can be fully resuscitated only by early receiving the correct type and amount of intravenous fluids.

The question concerning which fluids should be used during the initial hours of septic patients has been a matter of debate for decades and up to now, there has been no consensus over which type of fluid is the most appropriate to be used in this context.( Therefore, our objective was to present a narrative review of the literature regarding the major types of fluids and their main drawbacks for in the initial resuscitation of the septic shock patients.

WHY FLUIDS ARE GIVEN?

The reason to offer fluids to septic shock patients may be justified based on vascular bed changes. Inflammatory mediators act on endothelial cells promoting vasodilation, which results in a relative hypovolemia, i.e., loss in continent and content ratio.( Therefore, an adequate fluid replacement is crucial to maintain the perfusion pressure and, most importantly, blood flow to the tissues.(Tissue perfusion, systemic blood flow and oxygenation can be achieved by restoring the intravascular compartment through fluid administration.(

Fluids should be administered based on two assumptions: in the presence of impaired tissue perfusion (stagnant hypoxia) requiring blood flow augmentation and in the presence of fluid responsiveness, that is, when fluid administration will boost cardiac output.( Both hypovolemia and fluid overload can be deleterious for critically ill patients. Therefore, whenever feasible it is advisable to address fluid responsiveness before prescribing fluids as well as to avoid fluids infusion in the patients to whom those assumptions do not apply. Inotropes should be considered to improve tissue oxygenation in patients requiring an increased blood flow but who are no longer responsive to fluid administration.(

Early recognition and prompt treatment are crucial to improve survival in septic shock patients.( Early onset of resuscitation can restore the oxygen delivery, reverse tissue hypoxia and minimize the progression to cell and mitochondrial dysfunction and the establishment of multiple organ failure syndrome secondary to systemic inflammation and tissue hypoperfusion.(Alongside with fluid therapy, infection control with early adequate antibiotics administration is essential to mitigate damage secondary to the inflammatory response.( Nevertheless, tissue dysoxia can develop even after adequate fluid resuscitation, depending on the intensity of systemic inflammation and the severity of disease.

TYPES OF FLUIDS

Resuscitation fluids can be divided into two broad categories: crystalloids and colloids (Tables 1 and 2).( Different types of solutions can have specific capacity of volume expansion, duration of effect, impact on vascular integrity, acid-base balance, inflammatory response, changes in red blood cell rheology and hemostasis.( These alterations can result in beneficial or harmful effects, depending on the characteristics of patients and fluids. In the following sections, we will discuss the main available types of fluids for septic shock resuscitation.

Table 1

The main crystalloid solutions and their composition(9)

Solutions/characteristics	Osmolality (mOsm/L)	pH	Sodium (mEq/L)	Chloride (mEq/L)	Potassium (mEq/L)	Calcium (mEq/L)	Magnesium (mEq/L)	Buffers (mEq/L)
Plasma	290	7.4	140	103	4	4	2	Bicarbonate (24)
Normal saline (0.9% NaCl)	308	5.7	154	154	0	0	0	0
Ringer’s injection	309	5.8	147	156	4	4	0	0
Ringer lactate	273	6.5	130	109	4	3	0	Lactate (28)
Ringer acetate	275	6.7	131	109	4	3	0	Acetate (28)
Plasma-Lyte	295	7.4	140	98	5	0	3	Acetate (28)Gluconate (23)

Table 2

The main colloidal solutions and their composition(9)

Solutions/characteristics	Albumin		Hydroxyethyl starch		Dextran		Gelatins
Solution concentration	4%, 5%	20%, 25%	6%, 10% pentastarch	6% hetastarch	10% Dextran 40	3% Dextran 60 6% Dextran 70
Molecular weight	69		100-450		40-70		30-35
Osmolality (mOsm/L)	300	1.500	300-326		280-324		300-350
Oncotic pressure (mmHg)	19-30	74-120	23-82		20-60		25-42
Plasmatic expansion (%)	70-100	200-300	100-160		100-200	80-140	70-100
Duration of plasmatic expansion (h)	≤24		≤12	≤4-36	≤4-6	≤8-24	≤4-6
Plasma half-life (h)	16-24		2-12		2	~24	~2-9
Possible adverse effects	High cost, risk of infection and anaphylactic reactions		Impairment coagulation, pruritus, acute kidney failure, and anaphylactic reactions		Changes in blood viscosity, coagulopathy, renal dysfunction, and anaphylactic reactions		Hypercalcemia and anaphylactic reactions

CRYSTALLOIDS

Crystalloid solutions have been recommended as a first choice to resuscitate septic shock patients and nowadays they are the most used type of fluids in the Unites States.( “Crystalloid” is the most popular term used to refer to solutions containing water, inorganic ions and small organic molecules. Crystalloids are composed of glucose or sodium chloride solutions, and can be hypotonic, isotonic or hypertonic. Some of them can have other components, such as potassium or calcium, and can use some buffers as lactate or acetate to become plasma-like.(

Normal saline (0.9% NaCl) is considered an isotonic solution, with osmolality closer to the plasma osmolality (287mOsm/kg) and it contains a sodium concentration of 154mEq/L and a chloride concentration of 154mEq/L, which is 1.5-fold higher than the physiologic serum concentration of chloride. This is the reason for normal saline being considered a non-balanced solution.( Because normal saline has a higher chloride concentration, large volume infusions can promote hyperchloremic acidosis, also known as dilution hyperchloremic acidosis, which can be explained by the strong ion difference (SID) approach.(

SID is defined as the difference between cations and anions dissociated in plasma.( In a 70-kg healthy man, the sodium and chloride plasma concentrations are approximately 140mEq/L and 100mEq/L, respectively, and the total body water is around 42L. Therefore, in healthy individuals, the cation concentration exceeds that of anions, resulting in a difference of 40mEq/L (plama SID=40mEq/L). Under those conditions, the total body sodium and chloride concentrations are, respectively, 5,880mEq and 4,200mEq. If that individual receives 10L of normal saline, it will add 1,540mEq in plasma sodium and 1,000mEq in plasma chloride, resulting in final total body sodium and chloride of 7,420mEq and 5,200mEq, respectively. The total body water will be also increased from 42 to 52L. Accordingly, the SID is reduced to 32mEq/L, as sodium and chloride concentrations increases to 142.7 and to 110mEq/L, respectively.( This occurs because normal saline contains strong cations and strong anions in the same quantity, i.e., its SID is zero. Thus, infusion of normal saline will reduce the SID of plasma and, therefore, decrease the plasma pH. In general, acidosis is mild to moderate, base excess variation is not higher than -10mEq/L and rarely the pH reaches less than 7.30 after respiratory compensation.( If normal saline infusion is interrupted, the effects are expected to be transitory and reversible within 48 hours.(

Besides the hyperchloremic acidosis, large amounts of normal saline infusion can compromise coagulation, kidney function and the immunologic response.( Dilutional coagulopathy occurs because all coagulation factors will be diluted by infused bulk normal saline, increasing risk of bleeding.( Moreover, there is a growing body of evidence showing that normal normal saline can impair renal function. In experimental animal studies, hyperchloremia induced by normal saline showed to diminish renal blood flow and promote renal vasoconstriction.(

Balanced solutions have been proposed as an alternative to normal saline.( A solution can be considered ideally balanced when it is normotonic with a SID of 24mEq/L.( This can be achieved by removing 24mEq/L of chloride from 0.9% sodium chloride solution and replacing it with bicarbonate or organic anions, which quickly disappear after infusion, such as lactate or acetate.( Considering the previously described adverse events related to unbalanced solution, balanced solutions might be the ideal solution for the resuscitation of critically ill patients.

The most common used balance solutions include Ringer’s injection, Ringer Lactate, Ringer Acetate and Plasma-Lyte. The Ringer Lactate was developed in the beginning of 1930s, by adding sodium lactate to Ringer solution as a buffer, reducing its chloride concentration (109mEq/L) when compared to Ringer’s injection solution (Table 1). Ringer Lactate is a mild hypotonic solution (273mOsm/kg) and has potassium and calcium in its composition. Concerns that large amounts of Ringer Lactate infusion could increase plasma lactate levels in critically ill patients led the lactate buffer to be replaced by acetate in order to create Ringer Acetate. The composition of Ringer Lactate and acetate is almost identical with the exception of the added buffer (lactate or acetate). Plasma-Lyte is another balanced solution with osmolality of 295mOsm/L, sodium concentration of 140mEq/L and chloride concentration of 98mEq/L. Other electrolytes and buffers making up this solution are potassium, magnesium, acetate and gluconate. In patients with impaired kidney function, this kind of solution should be avoided due to the risk of hyperkalemia (Table 1).

It was demonstrated that a chloride-restrictive strategy in critically ill patients was associated with a significant decrease in the incidence of acute kidney injury and use of renal replacement therapy.( Additionally, a large retrospective cohort study involving 53,448 septic patients showed that resuscitation with balanced fluids, in comparison to non-balanced solutions, decreases the risk of in-hospital death (relative risk – RR=0.86; 95% confidence interval – 95%CI: 0.78-0.94; p=0.001). However, no significant differences in the incidence of acute renal failure, the need of renal replacement therapy, and hospital and intensive care unit (ICU) lengths of stay were reported.(

Nevertheless the level of evidence to support the use of balanced solutions in clinical practice is weak.( A recent meta-analysis suggested that resuscitation with balanced crystalloids in comparison to unbalanced solution (normal saline 0.9%) may be associated with lower mortality rate (odds ratio – OR=0.78; 95%CI: 0.58-1.05).( In this context, a large randomized trial comparing balanced and unbalanced solutions for septic shock resuscitation is still needed.(

COLLOIDS

Colloids are defined as homogenous non-crystalloid substances consisting of large molecules or ultramicroscopic particles of one substance dispersed through a second substance molecule with a high molecular weight.( Those fluids have a relatively higher duration and capacity of intravascular expansion with lower volumes, i.e., a higher oncotic pressure when compared to crystalloids. Colloids are not able to cross the semi impermeable vascular membrane due to their high molecular weight.(

There are two kinds of colloids: natural and semisynthetic colloids. Human albumin in normal saline is the reference colloidal solution and it represents a natural colloid derived from human plasma. Semisynthetic colloids, by contrast, consist of derivatives of three main groups of molecules: gelatins, dextrans and starches (Table 2). To produce a colloid, these molecules are suspended in a solvent, which can be an isotonic or hypertonic normal saline, hypertonic glucose or an isotonic balanced electrolyte solution. Isotonic normal saline is the most common solvent used in colloidal solutions. Due to the scope of this review, we will focus on starch solutions and albumin.

Hydroxyethyl starch

Hydroxyethyl starch (HES), a synthetic solution made by manipulating waxy or potato amylopectin (a multi-branched glucose polymer), has become some of the most frequently used colloidal plasma expanders worldwide, mainly due to their lower cost when compared to albumin.( Nowadays, HES are being avoided in the treatment of critically ill patients, specifically in those with sepsis. Recent clinical data indicate that colloids do not improve patient outcomes and may be harmful depending on the setting and type of colloid.(

HES are identified by three numbers, e.g. 10% HES 200/0.5 or 6% HES 130/0.4. They are classified according to the mean molecular weight (range: 70 to 670 kiloDalton) and the frequency of hydroxyethyl groups per glucose monomer (range: 0.4 to 0.7).( The first number indicates the solution concentration, the second represents the mean molecular weight expressed in kiloDalton (kDa), and the third and most significant one is the molar substitution (MS).(

HES have a varying number of hydroxyethyl residues attached to the anhydrous glucose particles within the polymer. This substitution increases the solubility of starch in water and, to a varying degree, inhibits the rate of degradation of the starch polymer by amylases.( Those parameters are highly relevant to the pharmacokinetics of HES. The half-life of a starch solution depends on its molecular weight, degree of substitution, and the proportion of hydroxyethyl groups in the C2 carbon when compared with the C6 carbon of the glucose monomer.( Hydroxyethyl groups at the position of the C2 atom inhibit the access of alpha-amylase to the substrate more effectively than hydroxyethyl groups at the C6 position. Hence, HES produced with high C2/C6 ratios are expected to be more slowly degraded.( In general, HES is used for restrictive fluid strategy due to a high plasma expansion capacity with lower volume administration.

A prospective multicenter clinical trial was performed to address the frequency of acute renal failure in severe sepsis and septic shock patients resuscitated with 6% HES (200kDa, 0.60; 0.66 substitution) or 3% fluid-modified gelatin.(The frequencies of acute renal failure, oliguria and the peak serum creatinine concentration were significantly higher in the HES group in comparison to the gelatin group.( In this study, HES resuscitation was found to be an independent risk factor for acute renal failure (OR=2.57; 95%CI: 1.13-5.83; p=0.026) in severe sepsis or septic shock patients.(Other studies evaluated starches with a high or intermediate molecular weight (200 or 450kDa) and a higher degree of molar substitution (0.5 to 0.7) and showed a higher incidence of renal failure or bleeding complications.(

It was advocated that the third generation HES, with a lower molecular weight and lower degree of molar substitution, would have a safer profile and, therefore, would be associated to a lower incidence of adverse events (mainly bleeding complications and acute kidney injury). Hence, they could be used to treat critically ill patients. Nonetheless, this hypothesis was not confirmed in the most recent clinical trials.( In those studies, resuscitation with a third generation of HES was associated with an increased risk of death, acute renal failure and the need of renal replacement therapy, especially among the septic patients.( The reported results were quite similar regardless of whether potato- or maize-derived starch were compared.( In sum, the most recent literature does not support the use of HES during the resuscitation of severe sepsis and septic shock patients.

Albumin

Albumin solutions are used worldwide to treat critically ill patients. A meta-analysis carried out in 1998 associated albumin usage to high mortality rate.( In this context, safety of albumin use was questioned until the SAFE study (Saline versus Albumin Fluid Evaluation) was published, which showed that albumin solutions, in comparison to crystalloids, did not increase mortality.(

Albumin administration can be justified based on its physiological effects, primarily binding and transportation of various substances (such as drugs and hormones) in the blood; antioxidant properties, nitric oxide modulation; and buffer capacity, which may be of particular relevance in critically ill patients, and not only to regulate osmotic pressure.( Also, low serum albumin levels, a common finding in critically ill patients, were associated to worse outcomes.( On the other hand, there are some limitations for a broader use of albumin solutions: their high cost, potential risk of microorganisms transmission and allergic effects when compared to crystalloids.( So far, no randomized clinical trial has showed a real benefit of albumin administration. Actually, it could be noticed that some subpopulations, such as those with traumatic brain injury, can have an increased risk of death when receiving albumin solutions.(

A subgroup analysis among septic shock patients enrolled in the SAFE study showed a trend on mortality reduction in favor to albumin in comparison to normal saline (adjusted OR=0.71; 95%CI: 0.52-0.97; p=0.03).( More recently, the ALBIOS study (Volume Replacement With Albumin in Severe Sepsis) randomized 1,818 severe sepsis and septic shock patients to receive either 300mL of 20% albumin plus crystalloid or to receive crystalloid alone from randomization until day 28, or ICU discharge, aiming to maintain serum albumin ≥30g/L.(Although more patients reached the target MAP within 6 hours in the albumin group when compared to crystalloids group, neither the 28-day mortality nor the 90-day mortality rate (RR=0.94; 95%CI: 0.85-1.05; p=0.29) differed between the groups.(

It can be concluded that a clinical trial comparing a 4% albumin solution with crystalloids to resuscitate septic shock patients is required. For instance, albumin solution is the only colloidal solution endorsed by the Surviving Sepsis Campaign guidelines for septic patients who are not responding to crystalloid infusion.(

CONCLUSION

There is no consensus over which type of fluid should be used as first-line therapy to resuscitate septic shock patients. The body of evidence shows that crystalloids solutions, whether balanced or not, are the most advisable choice. Hypo-oncotic albumin solutions can be used as an alternative for those who need large amounts of fluids during the initial resuscitation phase. The hydroxyethyl starches should not be prescribed to this population due to possible deleterious effects. Further evidence on the use of albumin and balanced solutions is required.

INTRODUÇÃO

O choque séptico é definido como síndrome de resposta inflamatória sistêmica, desencadeada por uma infecção associada à hipotensão refratária, mesmo com a administração de 30mL/kg de peso corporal de fluidos.( Trata-se de uma importante causa de morbidade e mortalidade entre pacientes graves, com taxa de mortalidade variando entre 20 e 45%.( Apesar de a maioria das mortes por choque séptico serem atribuídas à evolução para síndrome da falência múltipla de órgãos, a fisiopatologia da disfunção e da falência de órgãos, relacionada à sepse, ainda não foi elucidada completamente.( Inflamação sistêmica, alterações microvasculares, hipoperfusão tecidual, disfunção mitocondrial e intervenções terapêuticas realizadas no paciente séptico podem contribuir para a progressão para falência de órgãos e morte.(

A característica principal do choque séptico é a vasodilatação sistêmica com diferentes graus de hipovolemia.( A administração de fluidos é a intervenção de primeira escolha para restaurar a hemodinâmica e aumentar a oferta de oxigênio, de modo a atender à demanda por oxigênio em pacientes sépticos.( De acordo com as Diretrizes da Campanha Sobrevivendo à Sepse, pacientes sépticos que apresentem hipoperfusão tecidual, hipotensão ou sinais de hipovolemia admitidos no pronto-atendimento devem receber um volume inicial de fluidos cristaloides de 30mL/kg de peso corporal.( Pacientes com hipotensão sustentada (ou seja, pressão arterial média − PAM <65mmHg) ou com concentração inicial de lactato arterial >4,0mmol/L devem ser ressuscitados seguindo o protocolo de terapia guiada por metas: ressuscitação orientada pela pressão venosa central (PVC), PAM e saturação venosa central (ScvO2) ou venosa mista de oxigênio (SvO2).(As metas a serem atingidas durante a ressuscitação inicial de 6 horas incluem PVC entre 8 e 12mmHg, em respiração espontânea, ou entre 12 e 15mmHg, em pacientes em ventilação mecânica; PAM >65mmHg; e ScvO2 ou SvO2 >70% e 65%, respectivamente. Como alternativa, em vez do ScvO2, pode-se utilizar o clearance de lactato >10% como meta durante as primeiras 6 horas, para pacientes sem cateter venoso central.( Fluidos, vasopressores, agentes inotrópicos e transfusão de hemácias são as intervenções terapêuticas disponíveis à beira do leito para os médicos intensivistas e emergencistas conseguirem as metas hemodinâmicas. É importante enfatizar que muitos pacientes podem ser plenamente ressuscitados apenas recebendo precocemente o tipo e a quantidade corretos de fluido intravenoso.

A questão sobre quais fluidos devem ser utilizados durante as primeiras horas de ressuscitação dos pacientes sépticos é assunto discutido há décadas. Até o momento, não há consenso sobre qual tipo de fluido é o mais adequado para uso neste contexto.( Assim, nosso objetivo foi apresentar uma revisão narrativa da literatura relacionada aos principais tipos de fluidos para ressuscitação inicial de pacientes com choque séptico.

POR QUE ADMINISTRAR FLUIDOS?

Pode-se justificar a oferta de fluidos para pacientes em choque séptico com base nas alterações do leito vascular. Mediadores inflamatórios agem sobre as células endoteliais e promovem vasodilatação, que resulta em hipovolemia relativa, ou seja, em perda na relação continente/conteúdo.( Assim, a reposição adequada de fluidos é crucial para a manutenção da pressão de perfusão e, mais importante, do fluxo sanguíneo tecidual.(Podem ser conseguidos perfusão tecidual, fluxo sanguíneo sistêmico e oxigenação restaurando-se o compartimento intravascular pela administração de fluidos.(

Os fluidos devem ser administrados com base em duas premissas: na presença de perfusão tecidual insuficiente (hipóxia estagnante), que exija aumento do fluxo sanguíneo, e na presença de responsividade a fluidos, ou seja, a administração de fluidos aumentará o débito cardíaco.( Tanto a hipovolemia quando a sobrecarga de fluidos podem ser deletérias para pacientes graves. Desse modo, aconselha-se avaliar, sempre que possível, a responsividade a fluidos antes de sua prescrição, assim como evitar a infusão de fluidos nos pacientes nos casos em que as premissas não se aplicam. Devem-se considerar os agentes inotrópicos para melhorar a oxigenação tecidual em pacientes que necessitam de maior fluxo sanguíneo, mas que não respondem à administração de fluidos.(

A identificação precoce e o tratamento imediato são fundamentais para melhorar a sobrevida de pacientes em choque séptico.( O início precoce da ressuscitação pode restaurar a oferta de oxigênio, reverter a hipóxia tecidual, e minimizar a progressão para disfunção celular e mitocondrial e para o estabelecimento da síndrome da falência múltipla de órgãos, secundária à inflamação sistêmica e à hipoperfusão tecidual.( Além da fluidoterapia, o controle de infecção com administração precoce de antibióticos adequados é essencial para mitigar as lesões secundárias à resposta inflamatória.( No entanto, a disóxia tecidual pode ocorrer mesmo após ressuscitação adequada com fluidos, dependendo da intensidade da inflamação sistêmica e da gravidade da doença.

TIPOS DE FLUIDOS

Os fluidos para ressuscitação, podem ser divididos em duas grandes categorias: cristaloides e coloides (Tabelas 1 e 2).( Diferentes tipos de soluções podem apresentar especificidades em relação à capacidade de expansão volêmica, duração de efeito, impacto sobre integridade vascular, equilíbrio acidobásico, resposta inflamatória, alterações na reologia de hemácias e na hemostase.( Essas alterações podem resultar em efeitos benéficos ou deletérios, dependendo das características do paciente e do fluido. Nas seções a seguir, discutiremos os principais tipos de fluidos disponíveis para a ressuscitação em casos de choque séptico.

Tabela 1

Principais soluções cristaloides e sua composição(9)

Soluções/características	Osmolalidade (mOsm/L)	pH	Sódio (mEq/L)	Cloreto (mEq/L)	Potássio (mEq/L)	Cálcio (mEq/L)	Magnésio (mEq/L)	Tampões (mEq/L)
Plasma	290	7,4	140	103	4	4	2	Bicarbonato (24)
Solução salina (NaCl 0,9%)	308	5,7	154	154	0	0	0	0
Ringer simples	309	5,8	147	156	4	4	0	0
Ringer lactato	273	6,5	130	109	4	3	0	Lactato (28)
Ringer acetato	275	6,7	131	109	4	3	0	Acetato (28)
Plasma-Lyte	295	7,4	140	98	5	0	3	Acetato (28) Gluconato (23)

Tabela 2

Principais soluções coloidais e sua composição(9)

Soluções/ características	Albumina		Hidroxietilamido		Dextran		Gelatinas
Concentração da solução	4%, 5%	20%, 25%	6%, 10% pentastarch	6% hetastarch	10% de Dextran 40	3% de Dextran 60 6% de Dextran 70
Peso molecular	69		100-450		40-70		30-35
Osmolalidade (mOsm/L)	300	1.500	300-326		280-324		300-350
Pressão oncótica (mmHg)	19-30	74-120	23-82		20-60		25-42
Expansão plasmática (%)	70-100	200-300	100-160		100-200	80-140	70-100
Duração da expansão plasmática (h)	≤24		≤12	≤4-36	≤4-6	≤8-24	≤4-6
Meia-vida plasmática (h)	16-24		2-12		2	~24	~2-9
Possíveis efeitos adversos	Alto custo, risco de infecção e reações anafiláticas		Défice de coagulação, prurido, insuficiência renal aguda e reações anafiláticas		Alterações na viscosidade sanguínea, coagulopatia, disfunção renal e reações anafiláticas		Hipercalcemia e reações anafiláticas

CRISTALOIDES

Soluções cristaloides são recomendadas como primeira escolha para ressuscitação de pacientes em choque séptico e, atualmente, são o tipo de fluido mais utilizado nos Estados Unidos.( “Cristaloide” é o termo mais utilizado para se referir a soluções contendo água, íons inorgânicos e pequenas moléculas orgânicas. Essas soluções contêm glicose ou cloreto de sódio e podem ser hipotônicas, isotônicas ou hipertônicas. Algumas podem conter outros componentes, como potássio ou cálcio, e podem utilizar tampões, como lactato ou acetato, para ficarem semelhantes ao plasma.(

O solução salina (NaCl 0,9%) é considerado uma solução isotônica, com osmolalidade próxima à do plasma (287mOsm/kg), e contém uma concentração de sódio de 154mEq/L e de cloreto de 154mEq/L, ou seja, a concentração é 1,5 vez maior que a concentração sérica fisiológica de cloreto. Por esse motivo, considera-se o solução salina como solução não balanceada.( Como a solução salina normal tem maior concentração de cloreto, as infusões em grande volume podem desencadear acidose hiperclorêmica, também conhecida como acidose hiperclorêmica por diluição, que pode ser explicada pela abordagem de diferença de íons fortes (SID - strong ion difference).(

A SID é definida como a diferença entre cátions e ânions dissociados no plasma.( Em um homem saudável de 70kg, a concentração plasmática de sódio e cloreto é de aproximadamente 140mEq/L e 100mEq/L, respectivamente, e o volume de água corporal total é de cerca de 42L. Assim, em indivíduos saudáveis, a concentração de cátions excede a de ânions, resultando em uma diferença de 40mEq/L (SID plasmático =40mEq/L). Nessas condições, as concentrações corporais totais de sódio e cloreto são 5.880mEq e 4.200mEq, respectivamente. Se esse indivíduo receber 10L de solução salina, acrescentará 1.540mEq no sódio plasmático e 1.000mEq no cloreto plasmático, o que resulta em sódio e cloreto corporal total de 7.420mEq e 5.200mEq, respectivamente. A água corporal total também aumentará de 42 para 52L. Assim, o SID é reduzido para 32mEq/L, e a concentração de sódio e cloreto aumenta para 142,7 e 110mEq/L, respectivamente.( Isso ocorre porque a solução salina contém cátions e ânions fortes na mesma quantidade, por exemplo seu SID é zero. Assim, a infusão de solução salina normal reduzirá o SID do plasma e, desse modo, reduzirá seu pH. Em geral, a acidose é leve a moderada, a variação de excesso de base não é maior que -10mEq/L, e o pH raramente atinge menos de 7,30 após compensação respiratória.( Se a infusão salina for interrompida, espera-se que os efeitos sejam transitórios e se revertam em 48 horas.(

Além da acidose hiperclorêmica, a infusão de grandes quantidades de solução salina pode comprometer a coagulação, a função renal e a resposta imunológica.( A coagulopatia dilucional ocorre porque todos os fatores de coagulação serão diluídos pelo volume de solução salina, aumentando o risco de sangramento.( Além disso, há cada vez mais evidências demonstrando que a solução salina normal pode afetar a função renal. Em estudos experimentais em animais, demonstrou-se que a hipercloremia induzida pela solução salina diminui o fluxo sanguíneo renal e estimula a vasoconstrição renal.(

As soluções balanceada foram propostas como alternativa para a solução salina.( Uma solução pode ser considerada em equilíbrio ideal quando estiver normotônica com SID de 24mEq/L.( O que pode ser conseguido removendo-se 24mEq/L de cloreto de uma solução de cloreto de sódio a 0,9% e substituindo essa quantidade por bicarbonato ou ânions orgânicos, que desaparecem rapidamente após a infusão, como o lactato ou o acetato.( Considerando os eventos adversos relacionados a uma solução não balanceada descritos anteriormente, as soluções balanceadas podem ser a resposta ideal para a ressuscitação de pacientes críticos.

As soluções balanceadas utilizadas com maior frequência incluem o Ringer simples, Ringer Lactato, Ringer Acetato e Plasma-Lyte. Ringer Lactato foi desenvolvido no início da década de 1930, acrescentando-se lactato de sódio a uma solução de Ringer como tampão, reduzindo sua concentração de cloreto (109mEq/L), quando comparado à solução de Ringer simples (Tabela 1). Ringer Lactato é uma solução levemente hipotônica (273mOsm/kg) e contém potássio e cálcio. A preocupação de que uma infusão de grande quantidade de Ringer Lactato pudesse aumentar o nível plasmático de lactato em pacientes graves levou à substituição do tampão de lactato pelo de acetato, para criar o Ringer Acetato. A composição do Ringer Lactato e Acetato é quase idêntica, com exceção do tampão adicionado (lactato ou acetato). Plasma-Lyte é outra solução balanceada com osmolalidade de 295mOsm/L, concentração de sódio de 140mEq/L e concentração de cloreto de 98mEq/L. Outros eletrólitos e tampões que compõem essa solução são potássio, magnésio, acetato e gluconato. Em pacientes com função renal comprometida, deve-se evitar esse tipo de solução, devido ao risco de hipercalemia (Tabela 1).

Foi demonstrado que uma estratégia com restrição de cloreto em pacientes graves estava associada à redução significativa de injúria renal aguda e ao uso de terapia de substituição renal.( Além disso, uma grande coorte retrospectiva, com 53.448 pacientes sépticos, demonstrou que a ressuscitação com fluidos balanceados reduz o risco de morte hospitalar em comparação com fluidos não balanceados (risco relativo – RR=0,86; intervalo de confiança de 95% − IC 95%: 0,78-0,94; p=0,001). No entanto, não foram relatadas diferenças significativas na incidência de insuficiência renal aguda, necessidade de terapia de substituição renal, e tempo de internação em unidade de terapia intensiva (UTI) e hospital.(

No entanto, o nível de evidência para corroborar o uso de soluções balanceadas na prática clínica é baixo.( Metanálise recente sugeriu que a ressuscitação com cristaloides balanceados, em comparação com solução não balanceada (solução salina a 0,9%), pode estar associada a menor taxa de mortalidade (odds ratio – OR=0,78; IC95%: 0,58-1,05).( Nesse contexto, ainda é necessário um grande ensaio clínico randomizado, comparando soluções balanceadas e não balanceadas para ressuscitação, em caso de choque séptico.(

COLOIDES

Coloides são definidos como substâncias homogêneas não cristaloides formadas por moléculas grandes ou partículas ultramicroscópicas de uma substância, dispersas através da molécula de uma segunda substância com alto peso molecular.( Esses fluidos têm duração relativamente maior e capacidade de expansão intravascular com menores volumes, ou seja, uma pressão oncótica mais alta quando comparada à dos cristaloides. Os coloides não conseguem atravessar a membrana vascular impermeável devido ao seu alto peso molecular.(

Há dois tipos de coloides: naturais e semissintéticos. A albumina humana em solução salina é a solução coloidal de referência e representa um coloide natural derivado do plasma humano. Coloides semissintéticos, por outro lado, consistem de derivados de três grupos moleculares principais: gelatinas, dextrans e amidos (Tabela 2). Para produzir um coloide, essas moléculas são suspensas em um solvente, que pode ser uma solução salina isotônica ou hipertônica, glicose hipertônica, ou uma solução isotônica balanceada de eletrólitos. A solução salina isotônica é o solvente mais comum utilizado em soluções coloidais. Devido ao escopo dessa revisão, focaremos nas soluções de amido e albumina.

Hidroxietilamido

O hidroxietilamido (HES), uma solução sintética produzida por meio da manipulação de amilopectina cerosa ou de batata (um polímero multirramificado da glicose), tornou-se um dos expansores plasmáticos coloidais mais utilizados em todo o mundo, principalmente devido a seu custo mais baixo em comparação com a albumina.( Atualmente, os HES vêm sendo evitados no tratamento de pacientes graves, especialmente naqueles que apresentam sepse. Dados clínicos recentes indicam que os coloides não melhoram o desfecho dos pacientes e podem ser prejudiciais, dependendo do contexto e do tipo de coloide.(

HES são identificados por três números, por exemplo, 10% HES 200/0,5 ou 6% HES 130/0,4. Sendo classificados de acordo com o peso molecular médio (variação de 70 a 670 kiloDalton) e a frequência de grupos hidroxietil por monômero de glicose (variação de 0,4 a 0,7).( O primeiro número indica a concentração da solução, o segundo representa o peso molecular médio em kiloDalton (kDa), e o terceiro e mais significativo é a substituição molar (MS - molar substitution).(

Os HES têm um número variável de resíduos hidroxietil ligados às partículas de glicose anidra no polímero. Essa substituição aumenta a solubilidade do amido em água e, em graus variáveis, inibe a taxa de degradação do polímero de amido pelas amilases.( Esses parâmetros são muito relevantes para a farmacocinética dos HES. A meia-vida da solução de amido depende de seu peso molecular, do grau de substituição, e da proporção de grupos hidroxietil no carbono C2, em comparação com o carbono C6 do monômero de glicose.( Os grupos hidroxietil na posição do átomo C2 inibem o acesso da alfa-amilase ao substrato de forma mais efetiva do que os grupos hidroxietil na posição C6. Assim, espera-se que os HES produzidos com altas proporções C2/C6 sejam degradados mais lentamente.( Em geral, o HES é utilizado para estratégias restritivas de fluidos, devido a uma alta capacidade de expansão plasmática com administração menor de volume.

Um ensaio clínico prospectivo multicêntrico foi realizado para avaliar a frequência de insuficiência renal aguda em casos de sepse grave e choque séptico em pacientes ressuscitados com HES a 6% (200kDa, 0,60; substituição 0,66) ou gelatina fluida modificada 3%.(A frequência de insuficiência renal aguda e oligúria, e o pico da concentração de creatinina sérica foram significativamente mais altos no grupo HES em comparação com o grupo gelatina.( Nesse estudo, observou-se que a ressuscitação com HES foi um fator de risco independente para insuficiência renal aguda (OR=2,57; IC95%: 1,13-5,83; p=0,026) em pacientes com sepse grave ou choque séptico.(Outros estudos avaliaram amidos com peso molecular alto ou intermediário (200 ou 450kDa) e maior grau de substituição molar (0,5 a 0,7), e apresentaram maior incidência de insuficiência renal ou complicações relacionadas a sangramento.(

Defendeu-se a ideia de que os HES de terceira geração, com menor peso molecular e menor grau de substituição molar, teriam um perfil mais seguro e, portanto, estariam associados a menor incidência de eventos adversos (especialmente complicações por hemorragia e lesão renal aguda). Assim, poderiam ser utilizados para o tratamento de pacientes graves. No entanto, essa hipótese não se confirmou nos ensaios clínicos mais recentes.( Nesses estudos, a ressuscitação com HES de terceira geração foi associada a maior risco de morte, insuficiência renal aguda e necessidade de terapia de substituição renal, especialmente entre os pacientes sépticos.( Os resultados relatados foram bastante semelhantes, independente da comparação de amidos derivados da batata ou do milho.( Em resumo, a literatura mais recente não corrobora o uso do HES durante a ressuscitação de pacientes com sepse grave ou choque séptico.

Albumina

As soluções de albumina são utilizadas em todo o mundo para o tratamento de pacientes graves. Uma metanálise de 1998 associou o uso de albumina a alta taxa de mortalidade.( Nesse contexto, a segurança do uso da albumina foi questionada até que o estudo SAFE (Saline versus Albumin Fluid Evaluation) foi publicado, demonstrando que as soluções de albumina, em comparação com cristaloides, não aumentavam a mortalidade.(

A administração de albumina pode ser justificada com base em seus efeitos fisiológicos, principalmente ligação e transporte de várias substâncias no sangue (drogas e hormônios, por exemplo); propriedades antioxidantes; modulação de óxido nítrico; e capacidade de tamponamento, que pode ser particularmente relevante para pacientes graves e não apenas para regular a pressão osmótica.( Além disso, o nível reduzido de albumina sérica, um achado comum em pacientes graves, está associado a desfechos piores.( Por outro lado, há algumas limitações para o uso amplo de soluções de albumina: seu alto custo, risco potencial de transmissão de microrganismos e efeitos alergênicos, quando comparadas com os cristaloides.( Até o momento, nenhum ensaio clínico randomizado demonstrou um benefício real para a administração de albumina. Na verdade, pode-se observar que algumas subpopulações, como as vítimas de trauma craniencefálico, podem apresentar maior risco de morte ao receberem soluções de albumina.(

A análise de um subgrupo de pacientes em choque séptico incluídos no estudo SAFE apresentou uma tendência à redução na mortalidade a favor da albumina, em comparação com a solução salina normal (OR ajustado 0,71; IC95%: 0,52-0,97; p=0,03).( Mais recentemente, o estudo ALBIOS (Volume Replacement With Albumin in Severe Sepsis) randomizou 1.818 pacientes em sepse grave ou choque séptico para receberem 300mL de albumina a 20% mais cristaloide, ou para receberem apenas cristaloide do momento da randomização até o 28 dia ou a alta da UTI, com meta de manutenção da albumina sérica ≥30g/L.(Apesar de mais pacientes terem atingido a meta de PAM em 6 horas no grupo da albumina, quando comparado ao grupo dos cristaloides, nem a taxa mortalidade com 28 dias nem a taxa de mortalidade com 90 dias (RR=0,94; IC95%: 0,85-1,05; p=0,29) diferiram entre os grupos.(

Podemos concluir que existe a necessidade de um ensaio clínico comparando uma solução de albumina a 4% com cristaloides para ressuscitar pacientes em choque séptico. A solução de albumina, por exemplo, é a única solução coloidal aprovada pelas diretrizes da Surviving Sepsis Campaign para pacientes sépticos que não respondem a infusão de cristaloides.(

CONCLUSÃO

Não há consenso sobre qual tipo de fluido deve ser utilizado como primeira escolha para ressuscitar pacientes com choque séptico. As evidências mostram que soluções cristaloides, balanceadas ou não, são a escolha mais aconselhável. Soluções de albumina hipo-oncóticas podem ser utilizadas como alternativa para os pacientes que precisam de grande quantidade de fluido durante a fase inicial de ressuscitação. Os hidroxietilamidos não devem ser prescritos para essa população devido a seus efeitos deletérios. São necessárias novas evidências sobre o uso de albumina e soluções balanceadas nessa população de pacientes.