Expanding the pool of kidney donors: use of kidneys with acute renal dysfunction.

Given the shortage of organs transplantation, some strategies have been adopted by the transplant community to increase the supply of organs. One strategy is the use of expanded criteria for donors, that is, donors aged >60 years or 50 and 59 years, and meeting two or more of the following criteria: history of hypertension, terminal serum creatinine >1.5mg/dL, and stroke as the donor´s cause of death. In this review, emphasis was placed on the use of donors with acute renal failure, a condition considered by many as a contraindication for organ acceptance and therefore one of the main causes for kidney discard. Since these are well-selected donors and with no chronic diseases, such as hypertension, renal disease, or diabetes, many studies showed that the use of donors with acute renal failure should be encouraged, because, in general, acute renal dysfunction is reversible. Although most studies demonstrated these grafts have more delayed function, the results of graft and patient survival after transplant are very similar to those with the use of standard donors. Clinical and morphological findings of donors, the use of machine perfusion, and analysis of its parameters, especially intrarenal resistance, are important tools to support decision-making when considering the supply of organs with renal dysfunction.

INTRODUCTION

Kidney transplant is the replacement therapy of choice for patients with end- stage renal disease, since it provides better quality of life and greater survival for them, as compared to dialysis, besides better costeffectiveness.(

There is, however, a huge discrepancy between the number of patients on the waiting list and the number of transplants performed. According to data from the 2013 United States Renal Data System, 600 thousand patients were undergoing dialysis in the United States. At the end of 2012, 100 thousand patients were on the waiting list for a renal transplant, and approximately 17 thousand transplants are performed per year; of these, only 11 thousand are from deceased donors.(

The same scenario is observed in Brazil, that is, a growing increase of patients on dialysis and a large disproportion between patients on a waiting list and transplants performed. As per the 2011 Brazilian Dialysis Census, during this period there were more than 90 thousand patients undergoing dialysis.( According to data from January to September 2013 of the Brazilian Registry of Transplants, those active on the waiting list and with a kidney transplant were, respectively, 19,913 and 2,707 patients.( Many patients on the waiting list ended up dying before being called for the transplant. According to data from the São Paulo State Department of Health, 5% of patients die while waiting for a kidney transplant.(

Considering that this disparity between organs offered and demand for transplants is a worldwide problem, the transplant community adopted some strategies to expand the donor pool. Some strategies are: 1. to optimize the identification of potential donors by healthcare services, 2. to use donor´s heart that have stopped beating (not yet used in Brazil); 3. the use of two kidneys from the same donor of an advanced age and/or expanded criteria (in Brazil, the criteria for using two kidneys with expanded criteria have not yet been defined in an official document); 4. and in the use of expanded criteria donors (ECD).(

According to the United National Organ Sharing (UNOS), the definition of ECD is when the relative risk of losing the graft is 1.7-fold higher than the risk associated with loss of the standard donor.( The ECD correspond to donors aged ≥60 years or donors aged between 50 and 59 years, and who meet two or more of the following criteria: history of systemic hypertension, terminal serum creatinine >1.5mg/dL, and stroke as cause of death of the donor.( The survival of the graft and patient with the use of ECD was 8-12% and 15-20% lower than 3 and 5 years, respectively, compared to those of a standard donor.( Some studies recommend the use of ECD for older patients (>65 years), because they have a shorter life expectancy, since they would have more years of life saved than if they remained on dialysis, while for younger patients the benefits would be greater, in terms of survival, by waiting for a better quality organ and remaining less time in dialysis.( Roughly 20% of donors of the United States are ECD.(

The decision to accept an ECD organ should always be shared with the recipient, who should be aware of the results related to this type of transplant and decide between remaining a shorter time on the waiting list and receiving an ECD organ or waiting longer on the list, expecting a better quality organ.

Some tools are used to help the transplant physician better evaluate the viability of ECD organs, such as preimplantion renal biopsy (performed at the time of extractions), parameters of the machine perfusion,( and the risk scores which include clinical and morphological variables of the donor related to the quality of the organ and to the renal prognosis.(

Regarding the histological findings of the preimplant biopsy, those that are associated with the worst renal prognosis are interstitial fibrosis/tubular atrophy, glomerulosclerosis, vascular intimal thickening, and arteriolar hyalinosis. The most often used histological variable for discarding organs is the presence of glomerulosclerosis in more than 20% of the glomeruli. However this characteristic cannot be exclusively considered, since some studies did not confirm its association with the renal prognosis.( More recent data showed that vascular alterations, especially arteriolar hyalinosis, have a more significant effect on the survival of the graft than other histological alterations.( In the United States, 75% of the ECD were submitted to preimplantation biopsies, and data showed that the findings of biopsies contributed towards a better use of the organs, which would have been discarded if they had been selected merely by clinical parameters.(

The machine perfusion has been used to preserve the organ in several transplanting centers, because it improves quality of the organ and protects it from the ischemia-perfusion lesion,( when compared to its static preservation on ice, in kidney pairs from the same donor (any type of donor, standard or ECD), recipients who used the machine perfusion had a lower risk of delayed graft function (DGF) and better survival of the graft in one year (94% versus 90%) and in three years (91% versus 87%).( In the specific case of ECD, a meta-analysis recently showed that the use of the machine perfusion was associated with a smaller rate of DGF and better survival of the graft at one year, relative to the static preservation on ice.(

The perfusion machine, by means of some of its parameters, such as intrarenal flow and intrarenal resistance, allows selecting organs with greater chances of evolving with favorable results. Some centers adopted the following criteria for organ discard: intrarenal flow <80mL/min and intrarenal resistance >0.40mmHg/mL/min after 6 hours on the machine.( Likewise preimplantation biopsies, with the use of machine perfusion and analysis of its parameters, more organs were used for transplant.(

One of the ECD characteristics that might be present is acute kidney injury (AKI), which is considered a contraindication for accepting an organ at many centers and an important cause for discarding organs. Creatinine elevation in the donor may result from a preexisting renal disease or secondary to ischemic, nephrotoxic, immunological, and/or inflammatory injuries that occured before extraction of the organ, such as those listed, including hypotension/shock, use of nephrotoxic drugs, infection, rhabdomyolysis and/or release of cytokines related to brain death, among others. This damage most frequently causes a lesion denominated “acute tubular necrosis”, which is generally a reversible renal lesion. With the transplant, the same is expected, i.e., that aside from the damaged environment, this kidney will recover from the lesions that occurred during the preimplantation period.(

Although this lesion may generally be reversible, kidneys of donors with AKI are more susceptible to ischemic injury (resulting from warm, cold, and reperfusion ischemia), which can lead to higher rates of primary graft dysfunction, DGF, and acute rejection after the transplant.( Additionally, some articles showed an association with shorter graft survival, which is one of the main reasons for organs being discarded, besides the chronic morphological findings.(

On the other hand, many other studies demonstrated satisfactory results with the use of donors with AKI, who represent one more opportunity to expand the number of organs when they are strictly assessed within a clinical, histological, and functional context (machine parameters).(

STUDIES OF KIDNEY TRANSPLANTS PERFORMED WITH ACUTE KIDNEY INJURY DONORS AND FAVORABLE RESULTS

Farney et al. published their experience with the use of 84 deceased donors with AKI (evaluated by the donor's terminal creatinine) over five years. The definition of AKI in the donor considered in this study was terminal creatinine (before organ extraction) twice or more the baseline creatinine or terminal serum creatinine >2.0mg/dL. The mean baseline and terminal creatinine values of the donor in this study were 1.25 and 3.2mg/dL, respectively. The transplants from AKI donors presented with 5-year patient and graft survival similar to those from donors with no AKI; transplants from AKI donors had mores DGF (40% versus 27%), but this had no impact on graft survival. The renal function along two years also was not different in both groups. With these results, the group concluded that the use of deceased donors with AKI represented a safe strategy to increase the pool of donors, which can be considered for well-selected patients.(

Klein et al., in a Brazilian group, evaluated 1,518 individuals with transplanted kidneys, divided into four groups – 253 ECD (116 with AKI and 137 without AKI) and 1,265 standard donors (369 with AKI and 896 without AKI), and analyzed the following outcomes: DGF, kidney function, survival of the graft and patient, and one-year rejection-free survival. The use of donors with AKI led to a greater rate of DGF both in the group that used ECD (68% versus 58%) and in the group with standard donors (69.9% versus 50.6%) and when ECD was used (with and without AKI). Kidney function in one year was worse by about 10mL/min in both groups, and there were more chronic alterations in the preimplantation biopsies, as compared to those of the standard donor. The one-year survival for patient, graft and rejection-free survival was no statistically different in the four groups, suggesting that the use of these donors was related to satisfactory results.(

Lin et al. reported their results of about three years after the use of 25 deceased donors, whose terminal serum creatinine was >2.0mg/dL, with a mean of 3.37mg/dL. This group was based on the chronic results of preimplantation biopsies to decide as to acceptance or not of a donor organ with AKI. Using this strategy, only two kidneys with high levels of creatinine were discarded, and the group reduced the waiting time for transplant. In the same way as in the previous study, we noted a higher rate of DGF (80% versus 30%) in the group that used donors with high levels of terminal creatinine. Nevertheless, the survival rates of the patient and the graft, as well as the acute rejection rates were comparable to those of the control group.(

Deroure et al. showed the results of three years with the use of 52 deceased donors with AKI. The results obtained were similar to the previous ones: higher rate of DGF and optimal results for survival of the graft and patient. However, after three months, reduced renal function was noted (creatinine clearance <50mL/min), which was influenced by some variables, such as donor age, stroke as cause of death of the donor, DGF lasting longer than one week, and rejection. After these results, the authors recommended avoiding the use of kidneys from donors with AKI aged over 60 years and with a history of chronic cardiovascular diseases (hypertension, diabetes, etc.).(

Zuckerman et al. retrospectively assessed 17 transplants from donors with AKI and compared them to 83 transplants from donors without AKI performed during the same period. AKI was defined as terminal creatinine (before organ extraction) two-fold or more the baseline creatinine or values of terminal serum creatinine >2.0mg/dL. The mean terminal creatinine and creatinine clearance was 3.1mg/dL versus 1.3mg/dL and 44mL/min versus 98mL/min, respectively. The machine perfusion was used in 92% and 41% of cases, respectively. There was no difference between the two groups relative to the outcomes analyzed: DGF (32% versus 22%), 1 year survival of the graft and patient, acute rejection rate, days of hospitalization, and renal function in the 6th month.(

Greenstein et al. described a three-year experience with the use of 22 kidneys of standard donors, but with high terminal creatinine (mean serum creatinine of 3.2mg/dL). Most kidneys were preserved in machine perfusion. The incidence of DGF was 28% and all the biopsies revealed only findings consistent with acute tubular necrosis. At the end of one year after the transplant, both survival of the graft and of the patient were 100%, and the mean serum creatinine was 1.7mg/dL.(

A review of the UNOS results relative to transplants, both from standard donors and from ECD, stratified into three groups as per the terminal creatinine values (≤1.5mg/dL, 1.6 to 2.0mg/dL, and >2.0mg/dL), showed that, in the group of standard donors, the rate of graft loss was similar in all three groups, but there was greater discard of organs in the group with the highest creatinine value. In the groups that used ECD, both the rate of graft loss and of organ discard were greater in the group with highest levels of creatinine. In both donor groups, the greater the DGF rate, the higher the creatinine level. The use of machine perfusion led to fewer donor organs with high creatinine (>2.0mg/dL) to be discarded. This study showed that the presence of AKI in the standard donor did not impact the graft survival, while in ECD, the risk of graft loss increased as creatinine level rose.(

Lee et al. recently published their retrospective results related to the use of donors with AKI, classified as per the Acute Kidney Injury Network Criteria (AKIN). The outcomes analyzed were DGF, long- and short-term kidney function – as this was one of the studies with longest follow-up. In this study, 28% of the recipients received organs with AKI. The group with AKI presented with more DGF (42.1% versus 12.2%) and worse kidney function throughout the first six months after transplant. However, in the mid- and long-term periods, the kidney function at 12 months and survival of the graft at five and ten years were similar in both groups. The degree of AKI, according to the AKIN classification, did not interfere in the results.(

In 2013, the first successful kidney transplants that used organs from a donor with AKI undergoing dialysis were documented. The donor was 20 years old, had suffered a car accident, and progressed with oliguria, AKI, and the need for continued dialysis. The preimplantation biopsy revealed findings consistent with acute tubular necrosis, and both kidneys were implanted in patients aged 55 and 59 years, with cold ischemia times of about 12 and 18 hours, respectively. An initial less nephrotoxic immunosuppression regimen was chosen with cyclosporine, which is generally recommended when high-creatinine organs are used. The first patient progressed without DGF and the last creatinine level at follow-up was 0.95mg/dL; the second progressed with DGF and had two episodes of acute rejection, and the last creatinine level at follow-up was 1.38mg/dL.( This case report demonstrates that there is one more opportunity for expanding the pool of donors.

HOSPITAL ISRAELITA ALBERT EINSTEIN EXPERIENCE WITH THE USE OF DONORS WITH ACUTE KIDNEY INJURY

A cohort of 150 patients transplanted from deceased kidney donors at the Hospital Israelita Albert Einstein Albert, between January 2008 and December 2011, was retrospectively analyzed. The objective was to evaluate the impact of the donor's terminal creatinine on DGF, days of DGF, days of hospitalization, kidney function of the recipient, and survival of patient and graft at the end of one year. Patients were classified as per the value of the donor's terminal creatinine: one group had a terminal creatinine level ≤1.5mg/dL and the other, creatinine >1.5mg/dL. Immunosuppression in this group consisted of induction with thymoglobulin and maintenance composed of tacrolimus, prednisone, and sodium mycophenolate. The analysis was also reproduced considering creatinine quartiles of the donor, and all results were similar.

The mean age of the donors was 40.6±14.7 years. Of the total 150 patients of the sample, 90 donors (60%) presented with serum creatinine levels ≤1.5mg/dL, and 60 (40%) presented with levels of serum creatinine >1.5mg/dL. The mean donor terminal creatinine was 1.6±1.1mg/dL, and the median was 1.3mg/dL (minimum of 0.37 and maximum of 8.8mg/dL). The following results were found.

Delayed graft function

In this case series, 114/150 (76%) patients presented with DGF. Among the patients who had donor terminal creatinine levels >1.5mg/dL, 81.7% (49/60) presented with DGF, while in the group that presented with donor terminal creatinine <1.5mg/dL, 72.2% (65/90) of the patients presented with DGF. This difference was not statistically significant, with p=0.184 (Figure 1).

Figure 1

Association between delayed graft function and donor creatinine

The mean DGF days was 13.8±11.8 (median of 12 days; minimum of 2; maximum of 87 days). Considering only the patients who presented with DGF, there was no difference in the median DGF time when comparing the groups with donor terminal creatinine greater or lesser than 1.5mg/dL, with a median of 12 days (minimum of 3 and maximum of 87 for creatinine >1.5mg/dL; and a minimum of 2 and maximum of 56 for creatinine <1.5mg/dL) for both groups, with p=0.612.

Length of stay

The mean length of stay after the transplant was 24.2±16.9 days (median of 20 days; minimum of 5; maximum of 107). In the group with donor terminal creatinine ≤1.5mg/dL, the median length of stay was 18.5 days (minimum of 5 and maximum of 86 days), and in the group with donor terminal creatinine >1.5mg/dL, it was 21 days (minimum of 7 and maximum of 107 days), with no statistical difference between the two groups, with p=0.191.

Kidney function of the recipient: 1, 6, and 12 months after the transplant

The donor terminal creatinine was not associated with the creatinine values of the recipient throughout the first year (analysis made considering the donor creatinine both as a continuous and as categorical variable), with p<0.05 (Figure 2).

Figure 2

Association between creatinine of the donor and creatinine of the recipient at 1, 6, and 12 months

Patient survival

In the group with donor terminal creatinine ≤1.5mg/dL, there were 3/90 (3.3%) deaths, resulting in a patient survival rate of 96.6% at the end of one year. In the group with donor terminal creatinine >1.5mg/dL, there were 2/60 deaths (3.3%), resulting in a patient survival rate of 96.6% at the end of one year. There was no statistically significant difference between the two groups relative to patient survival (p=0.970) (Figure 3).

Figure 3

Patient survival

Graft survival

In the group with donor terminal creatinine ≤1.5mg/dL, there was 1/90 (1.1%) graft loss, resulting in a graft survival rate of 98.9% at the end of one year. In the group with donor terminal creatinine >1.5mg/dL, there were 2/60 (3.3%) graft losses, resulting in a survival rate of 96.6% at the end of one year. There was no statistically significant difference between the two groups as to survival of the graft (p=0.327) (Figure 4).

Figure 4

Survival of the graft

In this cohort of the Hospital Israelita Albert Einstein with a sample of 150 patients, no losses were noted as to recipient outcomes using donors with terminal creatinine levels >1.5mg/dL. Although this was a univariate analysis, and other donor characteristics were not analyzed (standard or ECD) or the data regarding procurement and recipient – which could have influenced the result, it was possible to demonstrate with these data that donor terminal creatinine >1.5mg/dL did not impact on the DGF rate, DGF days, length of stay, function of the graft, survival of the graft, and survival of the patient. These data suggest that the high level of donor terminal creatinine cannot be a single criterion for selecting donors, since this elevation might be the result of some acute event, whether ischemic or of another nature along the procurement process, and be reversible.(

Considering all the studies mentioned here, most of them showed favorable results for mid-term periods when they used kidneys from standard donors with high levels of terminal creatinine. Although the acute kidney injury in the donor is associated with a higher rate of delayed graft function, survival of the graft/patient was similar to that of standard donors without acute kidney injury for mid- and long-term periods. Organs from donors with elevated terminal creatinine, whether standard or donors with expanded criteria, have a greater chance of being discarded.(

It is recommended that the selection of these donors be very strict; in other words, young donors be preferentially selected, with no history of hypertension, diabetes, preexisting kidney disease, or whose cause of death was not a cardiovascular event. In the standard donor, acute kidney injury represents, in most cases, a reversible acute clinical picture, while in the donors with expanded criteria, acute kidney injury may represent a chronic disease of the renal parenchyma; thus the importance of the biopsy and the parameters of the machine perfusion for decision-making at the time of organ supply.(

In the presence of elevated terminal creatinine, the donor's creatinine and creatinine clearance upon admission should also be investigated, since they are more important than terminal creatinine level (before the extraction), and have a greater relation with the baseline renal function of this individual than terminal creatinine. The evolution of creatinine should be evaluated, since evidence of improved renal function suggests that the organ is viable and that this recovery will continue after the transplant. Sometimes, the admission creatinine may be elevated and it is difficult to interpret the baseline renal function – showing the importance of joining other clinical and histological data, as well as, whenever possible, the machine perfusion parameters, such as intrarenal flow and intrarenal resistance.(

Chronic histological findings (interstitial fibrosis, vasculopathy, and glomerulosclerosis) in the donor, when accompanied by high creatinine levels, even in standard donors, are associated with worse outcomes( and with machine perfusion parameters; especially intrarenal resistance associates with a worse prognosis, and should, therefore be taken into consideration when selecting a donor without ideal criteria.(

CONCLUSION

Although most studies showed that there is a greater rate of delayed graft function with the use of these organs, the results of survival of graft and of patient after transplant are very similar to the results obtained with the use of standard donors. The clinical and morphological findings of the donor, the use of machine perfusion, and the analysis of its parameters, especially intrarenal resistance, are important support tools for decision-making at the time of supply of organs with kidney injury.

INTRODUÇÃO

O transplante de rim é a terapia substitutiva de escolha para pacientes em estágio final da doença renal, uma vez que proporciona uma melhor qualidade de vida e maior sobrevida para eles, em relação ao tratamento dialítico, além de ser o tratamento mais custo-efetivo.(

Há, porém, uma enorme discrepância entre o número de pacientes em lista de espera e o número de transplantes realizados. De acordo com dados do United States Renal Data System de 2013, 600 mil pacientes estavam em diálise nos Estados Unidos, sendo que, ao final de 2012, 100 mil pacientes estavam em lista de espera para o transplante renal, e o número de transplantes realizados anualmente é de cerca de 17 mil, sendo somente 11 mil de doadores falecidos.(

No Brasil, observa-se o mesmo cenário, ou seja, um crescente aumento de pacientes em tratamento dialítico e uma grande desproporção entre pacientes em lista de espera e transplantes realizados. De acordo com Censo Brasileiro de Diálise de 2011, havia, neste período, mais de 90 mil pacientes em diálise.( De acordo com dados de janeiro a setembro 2013 do Registro Brasileiro de Transplantes, ativos em fila de espera e transplantados de rim eram, respectivamente, 19.913 e 2.707 pacientes.( Muitos pacientes em lista de espera acabam morrendo antes de serem convocados para o transplante. Segundo dados da Secretaria Estadual de Saúde de São Paulo, 5% dos pacientes morrem enquanto aguardam por um transplante renal.(

Considerando que essa disparidade entre órgãos ofertados e a demanda por transplantes é um problema mundial, a sociedade transplantadora adotou algumas estratégias para ampliar o pool de doadores. Algumas delas, além de tentarem otimizar a identificação de potenciais doadores pelos serviços de saúde, consistem na utilização de doadores com coração parado (ainda não utilizada no Brasil); na utilização de dois rins do mesmo doador de idade avançada e/ou critérios expandidos. No Brasil os critérios para a utilização de dois rins com critérios expandidos ainda não foram definidos em portaria; e na utilização de doadores com critérios expandidos (DCE).(

A definição de DCE, segundo a United National Organ Sharing (UNOS), é quando o risco relativo de perda do enxerto é 1,7 vez maior do que o risco associado à perda com o doador padrão.( Os DCE correspondem a doadores com idade ≥60 anos ou doadores com idade entre 50 e 59 anos e que apresentam dois ou mais dos seguintes critérios: história de hipertensão arterial sistêmica (HAS), creatinina sérica terminal >1,5mg/dL e acidente vascular cerebral (AVC) como causa de morte do doador.( As sobrevidas do enxerto e do paciente com a utilização de DCE foram 8-12% e 15-20% menores aos 3-5 anos, respectivamente, comparadas às de doadores padrão.( Alguns estudos recomendam a utilização de DCE para pacientes mais velhos (>65 anos), porque possuem menor expectativa de vida, pois teriam mais anos de vida salvos do que se permanecessem em diálise, enquanto para pacientes mais jovens o benefício seria maior, em termos de sobrevida, em aguardar um órgão de melhor qualidade e ficar mais tempo diálise.( Cerca de 20% dos doadores nos Estados Unidos são DCE.(

A decisão de aceitar um órgão de DCE deve sempre ser compartilhada com o receptor, que deve estar ciente dos resultados relacionados a esse tipo de transplante e decidir entre ficar menos tempo em lista de espera e receber um órgão de DCE, ou ficar mais tempo em lista e aguardar um órgão de melhor qualidade.

Algumas ferramentas são utilizadas para auxiliar o transplantador a avaliar melhor a viabilidade dos órgãos provenientes de DCE, como a biópsia renal pré-implante (realizada na extração), os parâmetros da máquina de perfusão( e os escores de risco, nos quais estão incluídas variáveis clínicas e morfológicas do doador relacionadas à qualidade do órgão e ao prognóstico renal.(

Em relação aos achados histológicos das biópsias pré-implante, aqueles que se associam à pior prognóstico renal são a fibrose intersticial/atrofia tubular, glomeruloesclerose, espessamento intimal dos vasos e hialinose arteriolar. A variável histológica mais utilizada para o descarte do órgão ainda é a presença de glomeruloesclerose em mais de 20% dos glomérulos, porém essa característica não pode ser considerada exclusivamente, uma vez que alguns estudos não confirmaram sua associação com o prognóstico renal.( Dados mais recentes mostram que as alterações vasculares, principalmente a hialinose arteriolar, têm um efeito mais importante na sobrevida do enxerto do que outras alterações histológicas.( Nos Estados Unidos, 75% dos DCE realizam biópsia pré-implante, e alguns dados mostraram que os achados das biópsias contribuíram para um maior aproveitamento de órgãos, os quais teriam sido descartados, caso tivessem sido selecionados apenas por parâmetros clínicos.(

Quanto à máquina de perfusão, que vem sendo utilizada como método de preservação do órgão em vários centros transplantadores, pois além de melhorar a qualidade do órgão e protegê-lo da lesão de isquemia-reperfusão,( quando comparada à preservação estática em gelo, em pares de rins do mesmo doador (qualquer tipo de doador, padrão ou DCE), receptores que utilizaram a máquina de perfusão tiveram menor risco de função retardada do enxerto (FRE) e melhor sobrevida do enxerto em um ano (94% versus 90%) e em 3 anos (91% versus 87%).( No caso de DCE especificamente, uma metanálise recente mostrou que o uso da máquina de perfusão esteve associado a menor taxa de FRE e melhor sobrevida do enxerto em 1 ano, em relação à preservação estática em gelo.(

A máquina de perfusão, por meio de alguns de seus parâmetros, fluxo intrarrenal e resistência intrarrenal, permite que sejam selecionados órgãos com maior chance de evoluírem com resultados favoráveis. Alguns centros adotam os seguintes critérios para descarte do órgão: fluxo intrarrenal <80mL/min e resistência intrarrenal >0,40mm Hg/mL/min após 6 horas de máquina.( Do mesmo modo que as biópsias pré-implante, com a utilização da máquina de perfusão e análise de seus parâmetros, mais órgãos foram aproveitados para transplante.(

Uma das características dos DCE que pode estar presente é a disfunção renal aguda (DRA), que é considerada uma contraindicação para se aceitar um órgão em muitos centros e importante causa de descarte de órgãos. A elevação da creatinina no doador pode ser consequente à uma doença renal preexistente ou secundária a insultos isquêmicos, nefrotóxicos, imunológicos e/ou inflamatórios, que ocorreram antes da extração do órgão, como aqueles relacionados, por exemplo, a hipotensão/choque, uso de drogas nefrotóxicas, infecção, rabdomiólise e/ou liberação de citocinas relacionada à morte encefálica, entre outros. Esses insultos causam mais frequentemente uma lesão denominada “necrose tubular aguda”, que é uma lesão renal em geral de caráter reversível. Com o transplante, espera-se o mesmo, que fora do ambiente de insultos, esse rim se recupere das lesões que ocorreram no período pré-implante.(

Embora essa lesão seja em geral de caráter reversível, rins de doadores com DRA são mais suscetíveis à lesão de isquemia (resultantes da isquemia quente, fria e isquemia-reperfusão), o que pode levar a maiores taxas de disfunção primária do enxerto, FRE e rejeição aguda após o transplante.( Além disso, alguns trabalhos mostraram associação com menor sobrevida do enxerto, o que representa um dos principais motivos para descarte de órgãos, além dos achados morfológicos crônicos.(

Por outro lado, vários outros estudos mostraram resultados satisfatórios com a utilização de doadores com DRA e, que quando avaliados criteriosamente dentro de um contexto clínico, histológico e funcional (parâmetros da máquina), é mais uma oportunidade para se ampliar o número de órgãos.(

ESTUDOS DE TRANSPLANTES DE RIM REALIZADOS COM DOADORES COM DISFUNÇÃO RENAL AGUDA E RESULTADOS FAVORÁVEIS

Farney et al. publicaram sua experiência com o uso de 84 doadores falecidos com DRA (avaliada pela creatinina terminal do doador) ao longo de 5 anos. A definição de DRA no doador considerada neste estudo foi creatinina terminal (antes da extração do órgão) duas vezes ou mais o valor da creatinina da admissão ou valores de creatinina sérica terminal >2,0mg/dL. Os valores médios de creatinina do doador na admissão e terminal nesse estudo foram 1,25 e 3,2mg/dL, respectivamente. Os transplantes com doadores com DRA apresentaram sobrevida do paciente e enxerto após 5 anos semelhantes às de transplantes com doadores sem DRA; transplantes com doadores com DRA tiveram mais FRE (40% versus 27%), porém isso não teve impacto na sobrevida do enxerto. A função renal ao longo de 2 anos também não foi diferente em ambos grupos. Com esses resultados, o grupo concluiu que a utilização de doadores falecidos com DRA representou uma estratégia segura de aumento do pool de doadores e que pode ser considerada para pacientes bem selecionados.(

Klein et al., em um grupo brasileiro, avaliaram 1.518 transplantados de rim, divididos em quatro grupos − 253 DCE (sendo 116 com DRA e 137 sem DRA) e 1.265 doadores padrão (sendo 369 com DRA e 896 sem DRA), e analisaram os seguintes desfechos: FRE, função renal, sobrevida do enxerto, do paciente e livre de rejeição em 1 ano. A utilização de doadores com DRA levou a maior taxa de FRE tanto no grupo que utilizou DCE (68% versus 58%) como no grupo com doador padrão (69,9% versus 50,6%) e quando se utilizou DCE (com e sem DRA), a função renal em 1 ano foi pior em cerca de 10mL/min nos dois grupos e havia mais alterações crônicas nas biópsias pré-implante, comparadas ao doador padrão. Em 1 ano, a sobrevida do paciente, do enxerto e livre de rejeição não foi estatisticamente diferente nos quatro grupos, sugerindo que a utilização desses doadores esteve relacionada a resultados satisfatórios.(

Lin et al. reportaram seus resultados de cerca de 3 anos após a utilização de 25 doadores falecidos, cuja creatinina sérica terminal era >2,0mg/dL, com média de 3,37mg/dL. Esse grupo apoiou-se nos resultados crônicos das biópsias pré-implante para decidir quanto à aceitação ou não de um órgão de doador com DRA. Com essa estratégia, apenas dois rins com creatinina elevada foram descartados, e o grupo reduziu o tempo de espera para o transplante. Do mesmo modo que o estudo anterior, observou-se maior taxa de FRE (80% versus 30%) no grupo que utilizou doadores com creatinina terminal elevada. No entanto, também foram observadas taxas de sobrevida do paciente e do enxerto, assim como de rejeição aguda, comparáveis às do grupo controle.(

Deroure et al. mostraram seus resultados de 3 anos com a utilização de 52 doadores falecidos com DRA. Foram obtidos resultados semelhantes aos anteriores: maior taxa de FRE e ótimos resultados de sobrevida do enxerto e paciente. Porém, após 3 meses, observou-se função renal reduzida (clearance de creatinina <50mL/ min), que sofreu influência de variáveis como idade do doador, AVC como causa da morte do doador, FRE com duração maior que 1 semana e rejeição. Após esses resultados, os autores recomendaram evitar a utilização de rins de doadores com DRA com mais de 60 anos e com história de doenças cardiovasculares crônicas (HAS, diabetes etc.).(

Zuckerman et al. avaliaram retrospectivamente 17 transplantes de doadores com DRA e compararam a 83 transplantes com doadores sem DRA realizados no mesmo período. DRA foi definida como creatinina terminal (antes da extração do órgão) duas vezes ou mais o valor da creatinina da admissão ou valores de creatinina sérica terminal >2,0mg/dL. A média da creatinina terminal e do clearance de creatinina foi 3,1mg/dL versus 1,3mg/dL e 44mL/min versus 98mL/min, respectivamente. Foi utilizada a máquina de perfusão em 92% e 41% dos casos, respectivamente. Não houve diferença entre os dois grupos em relação aos desfechos analisados: FRE (32% versus 22%), sobrevida do enxerto e paciente em 1 ano, taxa de rejeição aguda, dias de internação e função renal no 6 mês.(

Greenstein et al. descreveram a experiência de 3 anos com a utilização de 22 rins de doadores padrão, mas com creatinina terminal elevada (média de creatinina sérica de 3,2mg/dL). A maioria dos rins foi preservada em máquina de perfusão. A incidência de FRE foi de 28% e todas as biópsias revelaram apenas achados compatíveis com necrose tubular aguda. No final de 1 ano após o transplante, tanto a sobrevida do enxerto como a do paciente foram de 100%, e a creatinina sérica média foi de 1,7mg/dL.(

Uma revisão dos resultados do UNOS relativos a transplantes, tanto de doadores padrão como de DCE, estratificados em três grupos de acordo os valores da creatinina terminal (≤1,5mg/dL; 1,6 a 2,0mg/dL; e >2,0mg/dL), mostrou que, no grupo de doadores padrão, a taxa de perda do enxerto foi semelhante nos três grupos, porém houve maior descarte de órgãos no grupo com maior valor de creatinina. Nos grupos que utilizaram DCE, tanto a taxa de perda de enxerto como o descarte de órgãos foi maior no grupo com níveis mais elevados de creatinina. Nos dois grupos de doadores, a taxa de FRE foi maior quanto maior o nível de creatinina. O uso da máquina de perfusão fez com que menos órgãos de doadores com creatinina elevada (>2,0 mg/dL) fossem descartados. Esse estudo mostrou que a presença DRA no doador padrão não impactou na sobrevida do enxerto, em contrapartida, em DCE, o risco de perda do enxerto aumentou com o aumento da creatinina.(

Lee et al. publicaram recentemente seus resultados retrospectivos relacionados à utilização de doadores com DRA, classificada de acordo com os critérios de Acute Kidney Injury Network Criteria (AKIN). Os desfechos analisados foram FRE, função renal no curto e longo prazo − sendo esse um dos estudos com maior tempo de acompanhamento. Nesse estudo, 28% dos receptores receberam órgãos com DRA. O grupo com DRA apresentou mais FRE (42,1% versus 12,2%) e pior função renal ao longo dos primeiros 6 meses após o transplante. Porém, no médio e no longo prazo, a função renal aos 12 meses e a sobrevida do enxerto aos 5 e 10 anos foram semelhantes nos dois grupos. O grau de DRA, de acordo com a classificação de AKIN, não interferiu nos resultados.(

Em 2013, foram documentados os primeiros transplantes de rim com sucesso que utilizaram órgãos de um doador com DRA em diálise. O doador tinha 20 anos, sofreu um acidente automobilístico e evoluiu com oligúria, DRA e necessidade de diálise contínua. A biópsia pré-implante revelou achados compatíveis com necrose tubular aguda, e os dois rins foram implantados em pacientes com 55 e 59 anos, com tempos de isquemia fria de cerca de 12 e 18 horas, respectivamente. Foi optado por um esquema imunossupressor inicial me-nos nefrotóxico, com ciclosporina, o que geralmente se recomenda quando se utilizam órgãos com creatinina elevada. O primeiro paciente evoluiu sem FRE e a última creatinina do acompanhamento foi de 0,95mg/dL; o segundo evoluiu com FRE e dois episódios de rejeição aguda, e a última creatinina foi de 1,38mg/dL.( Esse relato de caso demonstra que existe mais uma oportunidade de ampliação do pool de doadores.

EXPERIÊNCIA DO HOSPITAL ISRAELITA ALBERT EINSTEIN COM A UTILIZAÇÃO DE DOADORES COM DISFUNÇÃO RENAL AGUDA

Com o objetivo de analisar o impacto da creatinina terminal do doador sobre a FRE, dias de FRE, dias de internação, função renal do receptor, e sobrevida do paciente e do enxerto renal ao final de 1 ano, uma coorte de 150 pacientes transplantados de doadores falecidos de rim entre janeiro de 2008 e dezembro de 2011 foi retrospectivamente analisada. Os pacientes foram categorizados de acordo com o valor da creatinina terminal do doador: um grupo apresentava creatinina terminal ≤1,5mg/dL e outro creatinina >1,5mg/dL. A imunossupressão nesse grupo consistiu em indução com timoglobulina e manutenção composta por tacrolimo, prednisona e micofenolato de sódio. Toda a análise também foi reproduzida considerando quartis da creatinina do doador, e todos os resultados foram semelhantes.

A idade média dos doadores foi de 40,6±14,7 anos. Do total de 150 pacientes da amostra, 90 doadores (60%) apresentavam nível de creatinina sérica ≤1,5mg/dL e 60 (40%) apresentavam níveis de creatinina sérica >1,5mg/dL. A média da creatinina terminal do doador foi de 1,6±1,1mg/dL e a mediana de 1,3mg/dL (mínimo de 0,37 e máximo de 8,8mg/dL). Foram encontrados os resultados apresentados a seguir.

Função retardada do enxerto

Nessa casuística, 114/150 (76%) pacientes apresentaram FRE. Entre os pacientes que apresentavam creatinina terminal do doador >1,5mg/dL, 81,7% (49/60) apresentaram FRE, enquanto que, no grupo que apresentava creatinina terminal do doador <1,5mg/dL, 72,2% (65/90) dos pacientes apresentaram FRE. Essa diferença não foi estatisticamente significante, com p=0,184 (Figura 1).

Figura 1

Associação entre função retardada do enxerto e creatinina do doador

A média de dias de FRE foi de 13,8±11,8 (mediana de 12 dias; mínimo de 2; máximo de 87 dias). Considerando apenas os pacientes que apresentaram FRE, não houve diferença na mediana do tempo em FRE quando comparados os grupos com creatinina terminal do doador maior ou menor que 1,5mg/dL, encontrando-se uma mediana de 12 dias (mínimo de 3 e máximo de 87 para creatinina >1,5mg/dL; e mínimo de 2 e máximo de 56 para creatinina <1,5mg/dL) para ambos os grupos, com p=0,612.

Dias de internação

A média de dias de internação após o transplante foi de 24,2±16,9 dias (mediana de 20 dias; mínimo de 5 dias; máximo de 107). No grupo com creatinina terminal do doador ≤1,5mg/dL, a mediana de dias de internação foi de 18,5 dias (mínimo de 5 e máximo de 86 dias) e no grupo com creatinina terminal do doador >1,5mg/dL foi de 21 dias (mínimo de 7 e máximo de 107 dias), não sendo encontrada diferença estatística entre os dois grupos, com p=0,191.

Função renal do receptor: 1, 6 e 12 meses após o transplante

A creatinina terminal do doador não se associou com os valores de creatinina do receptor ao longo do primeiro ano (análise feita considerando a creatinina do doador tanto como variável contínua e como categórica), com p<0,05 (Figura 2).

Figura 2

Associação entre creatinina do doador e creatinina do receptor em 1, 6 e 12 meses

Sobrevida do paciente

No grupo com creatinina terminal do doador ≤1,5mg/dL, ocorreram 3/90 (3,3%) óbitos, resultando em uma sobrevida do paciente de 96,6% ao final de 1 ano. No grupo com creatinina terminal do doador >1,5mg/dL, ocorreram 2/60 óbitos (3,3%), resultando em uma sobrevida do paciente de 96,6% ao final de um ano. Não houve diferença estatisticamente significante entre os dois grupos em relação à sobrevida do paciente (p=0,970) (Figura 3).

Figura 3

Sobrevida do paciente

Sobrevida do enxerto

No grupo com creatinina terminal do doador ≤1,5mg/dL, ocorreu 1/90 (1,1%) perda do enxerto, resultando em uma sobrevida do enxerto de 98,9% ao final de um ano. No grupo com creatinina terminal do doador >1,5mg/dL, ocorreram 2/60 (3,3%) perdas do enxerto, resultando em uma sobrevida de 96,6% ao final de um ano. Não houve diferença estatisticamente significante entre os dois grupos em relação à sobrevida do enxerto (p=0,327) (Figura 4).

Figura 4

Sobrevida do enxerto

Nesta coorte do Hospital Israelita Albert Einstein com uma amostra de 150 pacientes, não foram observados prejuízos em relação aos desfechos dos receptores com a utilização de doadores com creatinina terminal >1,5mg/dL. Embora tenha sido uma análise univariada, e não terem sido analisadas outras características do doador (padrão ou DCE) e nem dados da captação e do receptor − que poderiam ter influenciado o resultado, foi possível demonstrar com esses dados que a creatinina terminal do doador >1,5mg/dL não impactou na taxa de FRE, nos dias de FRE, nos dias de internação, na função do enxerto, na sobrevida do enxerto e na sobrevida do paciente. Esses dados sugerem que a creatinina terminal do doador elevada não pode ser um critério único para seleção do doador, pois essa elevação pode ser o resultado de algum evento agudo, isquêmico ou de outra natureza ao longo do processo de captação, de caráter reversível.(

Considerando todos os estudos aqui mencionados, a maioria deles mostrou resultados favoráveis no médio prazo quando se utilizaram rins de doadores padrão com creatinina terminal elevada. Embora a disfunção renal aguda no doador esteja associada a maior taxa de função retardada do enxerto, as sobrevidas do enxerto/ paciente foram semelhantes a de doadores padrão sem disfunção renal aguda no médio e longo prazo. Órgãos de doadores com creatinina terminal elevada, sejam padrão ou doadores com critérios expandidos, têm maior chance de serem descartados.(

Recomenda-se que a seleção desses doadores seja bastante rigorosa, ou seja, que sejam selecionados preferencialmente doadores jovens, sem história de hipertensão, diabetes, doença renal preexistente ou que a morte não tenha sido por causa cardiovascular. No doador padrão, a disfunção renal aguda representa, na maioria das vezes, um quadro agudo reversível, enquanto nos doadores com critérios expandidos, a disfunção renal aguda pode representar uma doença crônica do parênquima renal; por isso a importância da biópsia e dos parâmetros da máquina para tomada de decisão, no momento da oferta do órgão.(

Na presença de creatinina terminal elevada, a creatinina e o clearance de creatinina da admissão do doador também devem ser investigados, pois são mais importantes do que a creatinina terminal (antes da extração), porque possuem maior relação com a função renal basal desse indivíduo do que a creatinina terminal. A evolução da creatinina deve ser avaliada, pois evidências de melhora da função renal sugerem que o órgão é viável e que essa recuperação vai continuar após o transplante. Algumas vezes, a creatinina da admissão pode estar elevada e dificultar a interpretação da função renal basal − daí a importância de se reunirem outros dados clínicos e histológicos, assim como, quando possível, os parâmetros da máquina de perfusão, como o fluxo intrarrenal e a resistência intrarrenal.(

Achados histológicos crônicos (fibrose intersticial, vasculopatia e glomeruloesclerose) no doador, quando acompanhados de valores elevados de creatinina, mesmo em doadores padrão, estão associados a piores desfechos( e a parâmetros da máquina de perfusão, principalmente a resistência intrarrenal associa-se ao pior prognóstico, devendo, portanto, serem levados em consideração no momento da seleção de um doador com critérios não ideais.(

CONCLUSÃO

Embora, a maioria dos estudos tenha demonstrado que há uma maior taxa de função retardada do enxerto com a utilização desses órgãos, os resultados de sobrevida do enxerto e do paciente após o transplante são muito semelhantes aos resultados obtidos da utilização de doadores padrão. Os achados clínicos e morfológicos do doador, a utilização da máquina de perfusão e a análise de seus parâmetros, principalmente a resistência intrarrenal, são importantes ferramentas de apoio para tomada de decisão no momento da oferta de órgãos com disfunção renal.