Heart transplantation: review.

Heart transplantation is currently the definitive gold standard surgical approach in the treatment of refractory heart failure. However, the shortage of donors limits the achievement of a greater number of heart transplants, in which the use of mechanical circulatory support devices is increasing. With well-established indications and contraindications, as well as diagnosis and treatment of rejection through defined protocols of immunosuppression, the outcomes of heart transplantation are very favorable. Among early complications that can impact survival are primary graft failure, right ventricular dysfunction, rejection, and infections, whereas late complications include cardiac allograft vasculopathy and neoplasms. Despite the difficulties for heart transplantation, in particular, the shortage of donors and high mortality while on the waiting list, in Brazil, there is a great potential for both increasing effective donors and using circulatory assist devices, which can positively impact the number and outcomes of heart transplants.

INTRODUCTION

The first heart transplant (HT) was performed in 1967 by Christian Barnard, in South Africa, and six months later, Euryclides Zerbini did the first HT in Brazil. Despite initial euphoria, the results were not satisfactory, with a high mortality rate. At the end of the 1970´s, with the appearance of cyclosporine, which allowed a better control of rejection, there was great development in performance of transplants in general, including HT.

HT is currently the definitive gold-standard surgical approach in the treatment of refractory heart failure (HF), a situation in which the patient presents with great functional limitation and high mortality rate.( Nevertheless, the scarcity of donors expressively limits the performance of a greater number of HT, a situation that has increasingly expanded the indication and use of mechanical circulatory assistance devices.(

With an expressive increase in the number of HT until the mid-1990s, due to improvement in the clinical treatment of HF and the inherent limitation of donors, the number of HT in the world has remained stable – approximately 4,000 a 5,000 per year.( In Brazil, there is a perspective of increase in the number of HT since only 11% of the donors are utilized. In 2014, 311 HT were performed, which is a historic record, reaching 1.6 transplants per million in the population (pmp).(

INDICATIONS AND CONTRAINDICATIONS

HT is a treatment that improves quality of life and survival of patients with refractory HF (stage D). Thus, patients that maintain functional classes III and IV, recurrent hospitalizations, and present with poor prognostic markers – despite therapeutic optimization (with medications and surgery) – should be considered for HT. In the evaluation, both subjective (functional class) and objective (physical examination and ancillary tests) data should be compiled to improve the accuracy of the indication. In this way, besides the clinical evaluation, it is appropriate to perform functional tests, such as cardiopulmonary and the 6-minute walk tests. Two parameters of the cardiopulmonary test are very useful, since they have a strong correlation with the prognosis of HF: oxygen consumption (VO2) and the ventilation equivalent for carbon dioxide (VE/VCO2).( Just as with other parameters demonstrated on chart 1, these show the identification of candidates for heart transplantation.(

Chart 1

Indications and contraindications for heart transplant

Indications	Contraindications
Refractory HF while using inotropics or VAD	Pulmonary hypertension (PVR > 5 Wood units)
Persisting functional classes III or IV	Severe cerebrovascular diseases
V02 ≤12mL/kg/min (use of a betablocker)	Severe peripheral vascular diseases
V02 ≤14mL/kg/min (without beta blocker)	Severe liver failure
Ischemic disease with refractory angina and with no possibility of revascularization	Severe pulmonary disease
Persistent and refractory ventricular arrhythmia	ABO incompatibility in prospective crossmatching between donor and recipient
VE/VC02 >35 or 6Vninute walk test <300m	Severe psychiatric disease, chemical dependence, and poor compliance to treatment

HF: heart failure; VAD: ventricular assistance device; VO2: oxygen consumption; VE/VCO2: ventilatory equivalent for carbon dioxide; PVR: pulmonary vascular resistance.

The presence of comorbidities that limit survival or hinder surgical treatment and posteriorly, clinical treatment of the transplant recipient should be identified and evaluated for the indication and contraindication of a HT. Fixed pulmonary hypertension (especially with pulmonary vascular resistance >5 Wood units) is a limiting factor, since it is associated with early postoperative right ventricle (RV) failure.( The main conditions that contraindicate the transplant are shown on chart 1. It is important to remember that certain conditions, such as untreated infections and neoplasms, can be transient limitations for a transplant, but may potentially revert, allowing eligibility for the treatment. In patients with diabetes mellitus, the presence of target organ lesions is the factor that determines contraindication for treatment.( Not less important, pretransplant immunological evaluation includes the determination of the panel of reactive antibodies against HLA (PRA), which can make the transplant unfeasible, if there is positivity against specific antigens of the donor.(

Early complications

Primary graft failure

Primary graft failure is the first cause of early mortality after HT, corresponding to 36% of deaths in the first 30 days.( A recent consensus of the International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) defined primary failure of the graft as affecting the left and/or right ventricle with echocardiographic and hemodynamic alterations, need for inotropic/vasopressor support, and commonly, the use of circulatory assistance devices.( Its prevalence varies between 1.4 and 30.7%, due to heterogeneity of the populations studied and of the diagnostic criteria used in its definition.( The main clinical manifestation is hemodynamic instability with cardiogenic shock, a result of a multifactorial process with contributions from elements of the donor, recipient, and the surgical procedure.( Its pathophysiology is not well-defined, but it is known that a lesion by ischemiareperfusion, metabolic alterations after the donor's brain death, and care of the organ prior to the transplant, are factors that contribute towards its development.( Treatment is based on intensive hemodynamic support with the use of vasoactive and inotropic drugs, and in more severe cases, of mechanical circulatory assistance devices, with limited retransplant results within this context.(

Right ventricle dysfunction

Right ventricle (RV) dysfunction secondary to pulmonary hypertension is one of the situations of greatest concern after HT, and it accounts for up to 50% of heart complications and almost 20% of deaths in the early postoperative period.( Recipients with pulmonary vascular resistance of more than 4 Wood units, systolic pressure in the pulmonary artery >60mmHg or transpulmonary gradient (difference between mean pulmonary arterial pressure and pulmonary capillary wedge pressure) >15mmHg, present with a high risk of RV failure, a condition aggravated by the development of hypoxemia and acidosis.(

Preoperative preparation of these patients should include evaluation of the presence and responsiveness of pulmonary hypertension to vasodilators, and optimization of HF treatment with the use of inotropic agents and vasodilators, and, if necessary, circulatory assistance devices. During the intraoperative period, it is fundamental to exclude mechanical causes, such as torsion or angulation in the pulmonary artery anastomosis, and pay attention to the output of extracorporeal circulation, to the possibility of a reaction to protamine with pulmonary vasoconstriction and gas embolism.

The rationale of treatment is optimization of RV preload, aiming at normovolemia, reduction of pulmonary vascular resistance with the use of vasodilators (nitroprusside, nitric oxide, prostacyclin, and sildenafil) and increased myocardial contractility. The inotropic agents that may be used include dobutamine, adrenaline, milrinone, and isoproterenol. Mechanical ventilation should be adjusted with the purpose of avoiding hypoxia and elevated ventilatory pressures. If there is no adequate response, the use of circulatory assistance devices should be considered.(

Infections

Infectious complications, along with primary graft failure, are among the principal causes of mortality during the first three years after transplant, corresponding to 12% of deaths in the first 30 days and 29% between one month and one year (excluding infections by cytomegalovirus − CMV).( Among the primary etiologies, the infections due to opportunistic agents, resulting from the immunosuppression used, stand out.

During the first month after transplant, hospital infections prevail, most of them of bacterial etiology and dependent on the hospital flora of each organization. There are also a few less severe opportunistic infections, such as reactivations of herpes simplex and mucocutaneous candidiasis. Surgical site infections also appear during this period and, despite being rare (less than 5%), they present with high mortality (up to 14% in cases of mediastinitis).( As of the second month, the main opportunistic infections prevail, especially CMV, toxoplasmosis, Chagas’ disease reactivation, aspergillosis, pneumonia by Pneumocystis jirovecii, among others. From the sixth month on, with tapering of immunosuppression, extra-hospital infections similar to those that occur in immunocompetent patients become more frequent, but with a tendency to develop more severe cases.(

REJECTION AND IMMUNOSUPPRESSION

According to the latest ISHLT register, the incidence of graft rejection has been progressively falling over the last years. In 2010, it reached its nadir at approximately 25%, thanks to the development of immunosuppression drugs and strategies. Additionally, it has long quit being the primary cause of mortality, and is responsible for less than 10% of post-HT deaths.(

Rejection

An endomyocardial biopsy is the gold standard for the correct and early diagnosis of rejection.( In the initial phases of the transplant, it is frequently performed, and later, by adjusting immunosuppressors and the pathological profile, this biopsy is less often required. The clinical symptoms of rejection are varied, and in most cases, the patients are asymptomatic. No sign or symptom is pathognomonic of rejection; however, when present, may include unspecific constitutional symptoms (malaise, myalgia, and fever), myocardial inflammation (tachycardia, atrial or ventricular arrhythmias, pericardial effusion) and, in a more evident form, a clinical condition suggestive of HF (exertional dyspnea, asthenia, syncope, orthopnea, paroxysmal nocturnal dyspnea and, upon physical examination, jugular stasis, third heart sound, hypotension, pulmonary and/or systemic congestion).

Classically, three types of rejection have been documented: hyperacute, cellular, and humoral (or mediated by antibodies).(

Very severe and related to the presence of previously formed antibodies against the donor (ABO system, HLA, or endothelium), hyperacute humoral rejection is infrequent, thanks to the performance of ABO-compatible transplantation and to pretransplant PRA.

Acute cellular rejection is the most frequent type and is characterized by the presence of inflammatory cells in the myocardium. It is classified into four grades, as demonstrated on chart 2.( Both the 2R and 3R grades require additional immunosuppressive treatment, which includes pulse therapy with corticosteroids, and in the presence of hemodynamic instability characterized by symptoms of HF and ventricular dysfunction seen on the echocardiogram, the association of antilymphocyte antibodies (thymoglobulin).

Chart 2

Classification of acute cellular rejection

Grade	Description
OR	Absence of inflammatory infiltration in the myocardium
1R (mild rejection, low grade)	Perivascular or interstitial lymphohistiocytic inflammatory infiltrate, with no aggression to myocytes or only one aggression focus
2R (moderate rejection, intermediate grade)	Presence of two or more foci of aggression to the myocytes (multifocal)
3R (serious rejection, high grade)	Diffuse pattern inflammation and multiple areas of cellular aggression, often with polymorphic character of inflammatory infiltrate, including neutrophils and eosinophils, hemorrhage, vasculitis, and necrosis of myocytes

Acute humoral rejection or mediated by antibodies, despite many yet unanswered questions,( has been considered a clinical-pathological entity that tends to occur in allosensitized individuals (exposed to transfusion, gestations, transplants, circulatory assistance devices). It is characterized by the presence of antibodies (mainly anti-HLA) against the vascular endothelium of the graft, and within this context, is associated with a worse clinical progress.( Due to the recent standardization of its diagnosis, it is difficult to establish a true incidence of humoral rejection, but it is estimated at approximately 10 to 15% at the end of the first year.( From the pathological viewpoint, the most recent classification includes histopathological (H) and immunopathological (I) information, and is divided into four grades of antibody mediated rejection (pAMR, pathologic antibody mediated rejection), as per chart 3.( In the presence of hemodynamic instability characterized by signs and symptoms of HF and ventricular dysfunction on echocardiography, related to humoral rejection, due to the high risk of death, treatment should be aggressive, including pulse therapy with corticosteroids, antilymphocyte antibodies, immunoglobulin, plasmapheresis, and drugs that block the production of antibodies by B lymphocytes (rituximab), antibodies (bortezomib) or the complement (eculizumab).(

Chart 3

Classification of antibody mediated rejection

pAMR 0	Negative for antibody mediated rejection (negative histopathological and immunopathological studies)
pAMR 1(H+)	Antibody-mediated rejection is only histopathological (absence of immunopathological findings and presence of histopathological findings – activated mononuclear cells, endothelial edema, hemorrhage, interstitial edema and/or necrosis of myocytes)
pAMR 1(1+)	Antibody-mediated rejection is only immunopathological (absence of histopathological findings and presence of immunopathological findings – immunohistochemistry or immunofluorescence for C4d)
pAMR 2	Defined by the presence of histopathological and immunopathological findings for antibody-mediated rejection
pAMR 3	Serious antibody mediated rejection characterized by the presence of hemorrhage, capillary fragmentation, polymorphic inflammation, interstitial edema, and immunopathological markers

pAMR: pathologic Antibody Mediated Rejection.

Despite a worse prognosis well-established in patients with a diagnosis of humoral rejection, there is great doubt in literature as to its treatment in asymptomatic individuals with normal ventricular functions, due to the inherent risk of more intensive immunosuppressive strategies.(

Immunosuppression

According to the most recent registry of HT by ISHLT,( the triple regimen -including corticosteroid, calcineurin inhibitor and an antiproliferative agent - continues to be routinely used at most services and to be confirmed by the guidelines.(

Corticosteroids

These are used at high doses during the initial phases and in acute rejection episodes. Due to numerous side effects, primarily metabolic and cardiovascular, their removal has been recommended as of the sixth month post-HT,( especially in patients with a favorable history of rejection.

Calcineurin inhibitors

Cyclosporine and tacrolimus are calcineurin inhibitors. Studies comparing the two drugs demonstrated similar survival results,( including the incidence of rejection and cardiac allograft vasculopathy (CAV). In more recent studies, a smaller incidence of rejection has been demonstrated with tacrolimus in comparison with cyclosporine.( In situations of persistent rejection (resistant to corticosteroids), it is advisable to exchange cyclosporine for tacrolimus.( As per the ISHLT, tacrolimus is the most used calcineurin inhibitor. In Brazil, for HT, the Ministry of Health makes available only cyclosporine as a calcineurin inhibitor. Nevertheless, there is the perspective of tacrolimus soon also being made available for HT, especially in patients at high risk of rejection (young people, black ethnicity, and females).

Antiproliferative agents

This is the case of azathioprine and mycophenolate. Studies comparing azathioprine and mycophenolate in HT revealed superiority of mycophenolate, regarding rejection and survival,( and a possible reduction of CAV and neoplasms,( while gastrointestinal symptoms, infections by CMV, herpes simplex and herpes-zoster favor azathioprine.( Based on these results, mycophenolate became the antiproliferative agent of choice in HT in association with calcineurin inhibitors and corticosteroids. Additionally, in situations of severe or persistent rejection of patients who already used azathioprine chronically, the change to mycophenolate has been recommended. In patients with Chagas’ disease, two Brazilian studies on HT demonstrated a high incidence of reactivation of the Chagas’ disease with mycophenolate,( bringing up the discussion on the possibility of using azathioprine or lower doses of mycophenolate in this population.

mTOR inhibitors

These are sirolimus and everolimus. Some studies with both drugs demonstrated a reduction in incidence( and a decrease in the progression of cardiac allograft vasculopathy (CAV),( improvement/preservation of renal function in the regimes with removal/reduction of cyclosporine, and reduction of neoplasms and viral infections.( On the other hand, in combined regimes with cyclosporine (at the habitual does), it is related to worsening of the renal function;( if withdrawing cyclosporine (seeking improved renal function), it may increase the incidence of rejection.( Its use in the initial transplant is related to complications in healing of the surgical wound( and the increased incidence of bacterial infections.( Other adverse events include proteinuria, dyslipidemia, low platelet count, edema, hypertension, acne, and interstitial pneumonitis.(

Induction therapy

This is characterized by a more intensive initial immunosuppression, seeking to reduce the incidence of acute rejection and facilitate the introduction of maintenance immunosuppressors.( In the latest ISHLT registry, approximately 50% of the HT received some form of induction therapy.( Despite its use with positive results in reducing the incidence of acute rejection in the initial HT, its routine use is not recommended, since it has not demonstrated an impact on the reduction of mortality.( The most used classes of drugs include antilymphocyte antibodies (thymoglobulin) and interleukin-2 antagonists (basiliximab).

LATE COMPLICATIONS

Cardiac allograft vasculopathy

Cardiac allograft vasculopathy is among the primary causes of death after the first year of HT, and it is the most important limiting factor in long-term survival, along with neoplasms, with an incidence of 8% in the first year, 30% in 5 years, and 50% in 10 years.( This disease, of atherosclerotic nature, is an insidious complication with fast progression, characterized by persistent perivascular inflammation and intimal hyperplasia, and has clinical manifestations similar to those of coronary artery disease, such as arrhythmias, myocardial infarction, HF, and sudden death. It has limited clinical treatment, with retransplant as the only definitive therapeutic option. In the clinical presentation, angina pectoris is rarely present, but despite the discreet symptoms, it has all the classic complications of coronary artery disease.

Pathogenesis is controversial and probably multifactorial; and the following risk factors should be taken into account: donor's age, presence of anti-HLA antibodies, CMV infection, dyslipidemias, systemic arterial hypertension, diabetes mellitus, obesity, and smoking. The loss of an intact and functioning endothelium, combined with chronic immunological attack, may be the triggers that result in migration and proliferation of smooth muscle cells.(

Early diagnosis of CAV is limited due to scarcity of clinical symptoms of ischemia in the denervated graft; low sensitivity of the coronary cineangiography that frequently underestimates the severity and the extension of the disease; the involvement of small intramyocardial vessels; and occurrence of functional coronary alterations independent of morphological changes.( Thus, the diagnosis of CAV is always a clinical challenge. Generally silent due to the denervation of the graft, acute myocardial infarction and sudden death may be its first manifestation, as well as the development and onset of signs and symptoms of HF.(

Coronary cineangiography is still the standard for CAV diagnosis in most transplant centers, despite its low sensitivity, and the angiographic detection of significant epicardial coronary stenosis implies a poor prognosis. Among the noninvasive diagnostic methods, the stress echocardiography with dobutamine has been used both for diagnosis and to predict cardiovascular events in late follow-up, with a high negative predictive value.(

Intravascular ultrasound is the most sensitive tool for diagnosis of CAV. It allows a reproducible view not only of the true luminal diameter, but also of the appearance and thickness of the intimal and medium layers.( It has already been demonstrated that the progression of maximal intimal thickness ≥0.5mm in the first year (baseline change to one year) after the transplant, seems to be a reliable marker for subsequent mortality, major non-fatal cardiovascular events, and the development of angiographic CAV up to five years after transplant.(

Once installed, due to its diffuse obliterative character, treatment of CAV remains very limited and with little impact. Efforts for its prevention, in this way, are necessary and of extreme importance. After the transplant, primary prevention should include optimization of immunosuppressive therapy, rigorous control of common cardiovascular risk factors (hypertension, diabetes, obesity, smoking, and sedentary lifestyle), and strategies for the prevention of CMV infection.( It is advisable to use statins and diltiazem in the initial transplant as a strategy to reduce the incidence and progression of CAV.( The mTOR inhibitors (everolimus and sirolimus), due to their potent antiproliferative effect, including of smooth muscle cells, demonstrated in randomized studies a reduction in the incidence and evolution of post-HT CAV and have been recommended when diagnosis is established.( The use of an antiplatelet agent is empirical in diagnosis of CAV.( Revascularization strategies (surgical or percutaneous) are limited due to the diffuse pattern of the disease, with distal predominance. Retransplant is the only definitive treatment for CAV, but survival is lower if compared to the first transplant.(

Neoplasms

Neoplasms are among the primary causes of late mortality after HT, with a two-to-four-fold increase in risk as compared to the general population. This elevated risk is intimately related to immunosuppression regimen and includes the malignant tumors related to viral infections, such as non-Hodgkin´s lymphoma and Hodgkin´s lymphoma (as a part of the post-transplant lymphoproliferative disease) – both linked to infection by Epstein-Barr virus, Kaposi sarcoma (related to the human herpes-virus 8), anogenital cancers (linked to the human papilloma virus), and hepatic cancer (hepatitis B and C virus).(

The mTOR inhibitors present with antitumor action, inhibit angiogenesis, block its growth, and delay progression of the cell cycle; in such context they are an option for immunosuppression.(

CARDIAC TRANSPLANT IN CHAGAS’ DISEASE

In the Brazilian scenario, Chagas’ cardiomyopathy is the third most common cause for indication of HT. We cannot lose sight of the fact that the Chagas’ etiology, in and of itself, is the worst prognosis in patients with cardiomyopathy, if compared to the other etiologies.( Moreover, in its advanced and refractory phases to optimized clinical treatment, it is a well-established indication for HT.( Nevertheless, the result of the HT in this subgroup of patients is better than that of other etiologies, since the patients are younger, with fewer comorbidities, no reoperations or severe pulmonary hypertension.(

Due to immunosuppression, there may be a reactivation of the Chagas’ disease; however, since it occurs in the acute form of the disease, the response to antiparasitic treatment with benzimidazole or allopurinol is usually favorable.

Reactivation of the infection by Trypanosoma cruzi is described as varying from zero to 50%, but it is rarely the cause of death. Its clinical picture includes cutaneous lesions (chagomas), fever, bone marrow and neurological involvement, as well as signs and symptoms of HF, due to myocarditis. On the other hand, myocarditis can be silent or manifest as severe ventricular dysfunction and cardiogenic shock. Its diagnosis is made by clinical suspicion, by the presence of signs and symptom of infection associated with evidence of the parasite in the blood, in tissues (for example, amastigote nests in an endomyocardial biopsy), or in cerebrospinal fluid.

RESULTS AND LIMITATIONS OF HEART TRANSPLANTATION IN BRAZIL AND IN THE WORLD

Despite ischemic cardiomyopathy being the most frequent etiology of HF, dilated cardiomyopathy is the primary indication for HT, both in Brazil( and in the world,( since it presents with a lower incidence of comorbidities in comparison to ischemic cardiomyopathy. The best results are described in Chagas cardiomyopathy, which stands out as third cause of HT, in Brazil.(

As to the donor, brain death and its neurohormone and hemodynamic alterations are known to impact the number and outcome of solid organ transplants, but this aspect is even more expressive in HT.( Common situations related to brain death, such as the need for high doses of vasopressors and hypernatremia, and prolonged ischemia time in distant organ retrievals (more than 4 hours), make it unfeasible, or provide worse results in an evident manner. In Brazil, in spite of a younger donor profile, with little comorbidity and diagnosis of a great number of brain deaths secondary to trauma,( actual donation is limited, especially due to the conditions of these donors. Additionally, for older donors, the lack of availability of echocardiography and coronary cineangiography for evaluation amplifies the problem of making potential donors unviable. In the world, despite a better use of donors, even with an older profile and with more comorbidities, the number of HT is stationary, due to the inherent scarcity. Within this context, the use of circulatory assistance devices to maintain the recipient until the transplant can be performed has been increasing greater. According to the most recent register of ISHLT,( almost 40% of the HT performed had some mechanical circulatory assistance device, with the intra-aortic balloon in only 6% of cases, and 56% of patients in an outpatient setting. In Brazil, more than half the patients are in a situation of priority for a HT, and the intra-aortic balloon is the circulatory assistance device used in most cases – often for months, due to the high cost of the more advanced devices utilized mostly in Europe and in the United States. Due to severity of patients, besides unavailability of more adequate circulatory assistance devices and the reduced number of effective donors, the mortality rate while in the waiting line in Brazil remains high.

Despite a greater rate of early mortality (first year) in comparison with the data from ISHLT( (81% versus 68.7%), at the end of 10 years, results in Brazil are similar (approximately 50%), suggesting that the combination of marginal donors and more severe recipients, and with the limited access to more adequate circulatory assistance devices, have a significant impact on early death.

There are many difficulties in performing HT, both in Brazil and in the world, especially involving aspects of donors and recipients. While in developed countries the apex of available donors has been reached and we see an ever increasing use of circulatory assistance devices, in Brazil there is great potential, both in an increase of effective donors, and in the use of circulatory assistance devices, which could impact positively the number and results of HT. For this, it is necessary that the entire healthcare system be involved, with efforts in notification and in care for potential donors, support for the HT centers, including the financing of mechanical circulatory assistance programs.

CONCLUSION

Heart transplant is the definitive gold standard surgical approach to treat refractory heart failure. However, the scarcity of donors limits the performance of a greater number of heart transplants, a situation that has been increasing the use of mechanical circulatory assistance devices. With well-established indications and contraindications, besides the diagnosis and treatment of rejection by means of defined protocols of immunosuppression, the results of heart transplantation are very favorable. Among the early complications that can impact on survival, we highlight primary graft failure, right ventricle dysfunction, and infections; whereas late complications include CAV and neoplasms. Despite the difficulties in performing heart transplants, especially due to scarcity of donors and the high mortality in the waiting list in Brazil, there is great potential both in the growth of effective donors, and in the use of circulatory assistance devices, which could positively impact the number and results of cardiac transplantation.

INTRODUÇÃO

O primeiro transplante cardíaco (TC) foi realizado em 1967 por Christian Barnard, na África do Sul, e, 6 meses após, Euryclides Zerbini realizou o primeiro TC no Brasil. Apesar de uma euforia inicial, os resultados foram insatisfatórios, com elevada mortalidade. No final dos anos 1970, com o surgimento da ciclosporina, que possibilitava um melhor controle da rejeição, ocorreu um grande desenvolvimento na realização dos transplantes em geral, inclusive do TC.

O TC é atualmente a abordagem cirúrgica definitiva padrão-ouro no tratamento da insuficiência cardíaca (IC) refratária, situação na qual o paciente apresenta grande limitação funcional e elevada mortalidade.( No entanto, a escassez de doadores limita de forma expressiva a realização de um maior número de TCs, situação que vem ampliando a indicação e a utilização de dispositivos de assistência circulatória mecânica.(

Com um aumento expressivo no número de TCs até meados dos anos 1990, desde então, devido à melhora no tratamento clínico da IC e à inerente limitação de doadores, o número de TCs no mundo se mantém estável − por volta de 4.000 a 5.000 ao ano.( No Brasil, existe uma perspectiva de aumento no número de transplantes cardíacos, uma vez que apenas 11% dos doadores são utilizados. Em 2014, foram realizados 311 TCs, um recorde histórico, atingindo 1,6 transplante por milhão de população (pmp).(

INDICAÇÕES E CONTRAINDICAÇÕES

O TC constitui terapêutica que melhora a qualidade de vida e a sobrevida dos pacientes com IC refratária (estágio D). Logo, os pacientes que mantêm classe funcional III e IV, internações recorrentes e apresentam marcadores de mau prognóstico − a despeito de otimização terapêutica (medicamentosa e cirúrgica) − devem ser considerados para TC. Na avaliação, tanto dados subjetivos (classe funcional) quanto objetivos (exame físico e exames complementares) devem ser compilados para melhorar a acurácia da indicação. Assim, além da avaliação clínica, é oportuna a realização de testes funcionais, como o cardiopulmonar e o de caminhada de 6 minutos. Dois parâmetros do teste cardiopulmonar são muito úteis, por terem forte correlação com o prognóstico da IC: consumo de oxigênio (VO2) e o equivalente de ventilação do dióxido de carbono (VE/VCO2).( Esses são, assim como outros demonstrados no quadro 1, parâmetros que abalizam a identificação dos candidatos ao transplante do coração.(

Quadro 1

Indicações e contraindicações ao transplante do coração

Indicações	Contraindicações
IC refratária em uso de inotropicos ou DAV	Hipertensão pulmonar (RVP>5 Wood)
Classe funcional III ou IV persistente	Doenças cerebrovasculares graves
VO2 ≤12mL/kg/min (uso de betabloqueador)	Doenças vasculares periféricas graves
VO2 ≤14mL/kg/min (sem betabloqueador)	Insuficiência hepática grave
Doença isquêmica com angina refratária e sem possibilidade de revascularização	Doença pulmonar grave
Arritmia ventricular persistente e refratária	Incompatibilidade A30 na prova cruzada prospectiva entre doador e receptor
VENCO2 >35 ou teste de caminhada 6 minutos <300 m	Doença psiquiátrica grave, dependência química e má adesão á terapêutica

IC: insuficiéncia cardíaca: DAV: dispositivo de assistência ventricular; VO2: consumo de oxigênio; VE/VCO2: equivalente ventilatório do dióxido de carbono; RVP: resistência vascular pulmonar.

A presença de comorbidades que limitem a sobrevida ou que dificultem o tratamento cirúrgico e, posteriormente, o tratamento clínico do transplantado deve ser identificada e avaliada para a indicação e contraindicação ao TC. A hipertensão pulmonar fixa (especialmente com resistência vascular pulmonar >5 Wood) constitui fator limitante, por estar associada à falência precoce do ventrículo direito (VD) no pós-operatório.( As principais condições que contraindicam o transplante estão expostas no quadro 1. Vale lembrar que certas condições, como as infecções e as neoplasias não tratadas, podem ser limitações transitórias ao transplante, mas podem ter potencial de reversão e elegibilidade à terapêutica. Nos pacientes com diabetes mellitus, a presença de lesões de órgãos-alvo é o fator que determina contraindicação ao tratamento.( Não menos importante, a avaliação imunológica pré-transplante inclui a determinação do painel de anticorpos reativos contra HLA (PRA) que pode inviabilizar o transplante, caso haja positividade contra antígenos específicos do doador.(

Complicações precoces

Disfunção primária do enxerto

A disfunção primária do enxerto é a principal causa de mortalidade precoce após o TC, correspondendo a 36% dos óbitos nos primeiros 30 dias.( Um consenso recente da International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) definiu a disfunção primária do enxerto acometendo o ventrículo esquerdo e/ou direito com alterações ecocardiográficas e hemodinâmicas, necessidade de suporte inotrópico/vasopressor e, comumente, o uso de dispositivos de assistência circulatória.( Sua prevalência varia entre 1,4 a 30,7%, dada a heterogeneidade das populações estudadas e dos critérios diagnósticos empregados em sua definição.( A principal manifestação clínica é a instabilidade hemodinâmica com choque cardiogênico, resultado de um processo multifatorial, ao qual contribuem elementos do doador, do receptor e do procedimento cirúrgico.( Sua fisiopatologia não está bem definida, porém sabe-se que a lesão de isquemia-reperfusão, as alterações metabólicas após a morte encefálica do doador e os cuidados com o órgão, previamente ao transplante, são fatores que contribuem para seu desenvolvimento.( O tratamento baseia-se no suporte hemodinâmico intensivo com o uso de drogas vasoativas e inotrópicas e, nos casos mais graves, de dispositivos de assistência circulatória mecânica, sendo o resultado do retransplante neste contexto bastante limitado.(

Disfunção de ventrículo direito

A disfunção de ventrículo direito (VD) secundária a hipertensão pulmonar é uma das situações mais preocupantes após o TC, sendo responsável por até 50% das complicações cardíacas e quase 20% dos óbitos no pós-operatório recente.( Receptores com resistência vascular pulmonar acima de 4 Wood, pressão sistólica na artéria pulmonar >60mmHg ou gradiente transpulmonar (diferença entre a pressão arterial pulmonar média e a pressão capilar pulmonar) >15mmHg apresentam alto risco de falência do VD, condição agravada pelo desenvolvimento de hipoxemia e acidose.(

O preparo pré-operatório desses pacientes deve incluir a avaliação da presença e da responsividade da hipertensão pulmonar a vasodilatadores, e otimização do tratamento da IC com o uso de inotrópicos, vasodilatadores e, se necessário, dispositivos de assistência circulatória. No intraoperatório, são fundamentais afastar causas mecânicas, como torsão ou angulação na anastomose da artéria pulmonar, e estar atento à saída de circulação extracorpórea, à possibilidade de reação à protamina com vasoconstrição pulmonar e de embolia gasosa.

O tratamento tem como princípio a otimização da pré-carga do VD, buscando normovolemia, a redução da resistência vascular pulmonar com o uso de vasodilatadores (nitroprussiato, óxido nítrico, prostaciclina e sildenafil) e o aumento da contratilidade miocárdica. Os agentes inotrópicos que podem ser utilizados incluem a dobutamina, a adrenalina, o milrinone e o isoproterenol. A ventilação mecânica deve ser ajustada com o intuito de evitar hipóxia e pressões ventilatórias elevadas. Não havendo resposta adequada, deve-se considerar o uso de dispositivos de assistência circulatória.(

Infecções

As complicações infecciosas, juntamente da disfunção primária do enxerto, estão entre as principais causas de mortalidade nos 3 primeiros anos após transplante, correspondendo a 12% dos óbitos nos primeiros 30 dias e 29% entre 1 mês e 1 ano (excetuando-se as infecções por citomegalovírus − CMV).( Dentre as principais etiologias, merecem destaque as infecções por agentes oportunistas, decorrentes da imunossupressão utilizada.

No primeiro mês após o transplante, prevalecem as infecções hospitalares, em sua maioria de etiologia bacteriana e dependentes da flora hospitalar de cada instituição. Também ocorrem algumas infecções oportunistas menos graves, como as reativações de herpes simples e a candidíase mucocutânea. As infecções de sítio cirúrgico também surgem nesse período e, apesar de raras (menos de 5%), possuem mortalidade elevada (até 14% nos casos de mediastinite).( A partir do segundo mês, prevalecem as principais infecções oportunistas, principalmente CMV, toxoplasmose, reativação de doença de Chagas, aspergilose, pneumonia por Pneumocystis jirovecii, dentre outros. Do sexto mês em diante, com a redução da intensidade da imunossupressão, tornam-se mais frequentes as infecções extra-hospitalares semelhantes às que ocorrem em imunocompetentes, porém com tendência a desenvolver quadro mais graves.(

REJEIÇÃO E IMUNOSSUPRESSÃO

Segundo o último registro da ISHLT, a incidência de rejeição ao enxerto vem caindo progressivamente nos últimos anos e, em 2010, atingiu seu nadir na casa de 25%, graças ao desenvolvimento das drogas e de estratégias imunossupressoras. Além disso, há tempos deixou de ser principal causa de mortalidade, sendo responsável por menos de 10% dos óbitos pós-TC.(

Rejeição

A biópsia endomiocárdica é o padrão-ouro para o diagnóstico correto e precoce de rejeição.( Nas fases iniciais do transplante, são realizadas frequentemente, sendo reduzida sua realização com o ajuste dos imunossupressores e o perfil anatomopatológico. Os sintomas clínicos de rejeição são variáveis e, na maioria das vezes, os pacientes apresentam-se assintomáticos. Nenhum sinal ou sintoma é patognomônico de rejeição; entretanto, quando presente, pode incluir sintomas constitucionais inespecíficos (mal-estar, mialgia e febre), de inflamação miocárdica (taquicardia, arritmias atriais ou ventriculares, derrame pericárdico) e, de forma mais evidente, quadro clínico sugestivo de IC (dispneia aos esforços, astenia, síncope, ortopneia, dispneia paroxística noturna e, ao exame físico, estase jugular, terceira bulha, hipotensão, congestão pulmonar e/ou sistêmica).

Classicamente existem três tipos de rejeição já documentados: hiperaguda, celular e humoral (ou mediada por anticorpos).(

Muito grave e relacionada à presença de anticorpos pré-formados contra o doador (sistema ABO, HLA ou endotélio), a rejeição humoral hiperaguda é pouco frequente, graças à realização de transplante ABO compatível e à realização de PRA pré-transplante.

A rejeição aguda celular é a mais frequente e caracteriza-se pela presença de células inflamatórias no miocárdio, sendo classificada em quatro graus, conforme demonstrado no quadro 2.( Tanto o grau 2R quanto o 3R requerem tratamento imunossupressor adicional, incluindo pulsoterapia com corticosteroide e, na presença de instabilidade hemodinâmica, caracterizada por sintomas de IC e disfunção ventricular ao ecocardiograma, associação de anticorpos antilinfócitos (timoglobulina).

Quadro 2

Classificação da rejeição celular aguda

Grau	Descrição
0R	Ausência de infiltrado inflamatório no miocárdio
1R (rejeição leve, baixo grau)	Infiltrado inflamatório linfo-histiocitário perivascular ou intersticial, sem agressão aos miócitos ou apenas um foco de agressão
2R (rejeição moderada, grau intermediário)	Presença de dois ou mais focos de agressão aos miócitos (multifocal)
3R (rejeição grave, alto grau)	Inflamação de padrão difuso e múltiplas áreas de agressão celular, caráter muitas vezes polimórfico de infiltrado inflamatório, incluindo neutrófilos e eosinófilos, hemorragia, vasculite e necrose dos miócitos

A rejeição aguda humoral ou mediada por anticorpos, apesar de muitas questões ainda em aberto,( tem sido considerada uma entidade clínico-patológica que tende a ocorrer em indivíduos alossensibilizados (expostos à transfusão, gestações, transplante, dispositivos de assistência circulatória). Caracterizada pela presença de anticorpos (principalmente anti-HLA) contra o endotélio vascular do enxerto e, nesse contexto, associada à pior evolução clínica.( Devido à recente padronização de seu diagnóstico, é difícil estabelecer uma real incidência de rejeição humoral, porém estima-se que esteja por volta de 10 a 15% ao final do primeiro ano.( Do ponto de vista anatomopatológico, a classificação mais recente inclui informações histopatológicas (H) e imunopatológicas (I), e é dividida em quatro graus de rejeição mediada por anticorpos (pAMR, sigla do inglês pathologic Antibody Mediated Rejection), conforme quadro 3.( Na presença de instabilidade hemodinâmica, caracterizada por sinais e sintomas de IC e disfunção ventricular ao ecocardiograma, relacionada à rejeição humoral, devido ao alto risco de óbito, o tratamento deve ser agressivo, incluindo pulsoterapia com corticosteroide, anticorpos antilinfócitos, imunoglobulina, plasmaférese e drogas que bloqueiam a produção de anticorpos pelos linfócitos b (rituximabe), anticorpos (bortezomibe) ou o complemento (eculizumabe).(

Quadro 3

Classificação da rejeição mediada por anticorpos

pAMR 0	Negativa para rejeição mediada por anticorpos (estudos histopatológicos e imunopatológicos negativos)
pAMR 1(H+)	Rejeição mediada por anticorpos apenas histopatológica (ausência de achados imunopatológicos e presença de achados histopatológicos – células mononucleares ativadas, edema endotelial, hemorragia, edema intersticial e/ou necrose de miócitos)
pAMR 1(I+)	Rejeição mediada por anticorpos apenas imunopatológica (ausência de achados histopatológicos e presença de achados imunopatológicos –imuno-histoquímica ou imunofluorescência para C4d)
pAMR 2	Definida pela presença de achados histopatológicos e imunopatológicos para rejeição mediada por anticorpos
pAMR 3	Rejeição mediada por anticorpos grave caracterizada pela presença de hemorragia, fragmentação capilar, inflamação polimórfica, edema intersticial e marcadores imunopatológicos

pAMR: pathologic Antibody Mediated Rejection.

Apesar de um pior prognóstico bem estabelecido nos pacientes com diagnóstico de rejeição humoral, existe uma grande dúvida na literatura em relação ao seu tratamento em indivíduos assintomáticos com função ventricular normal, devido ao risco inerente de estratégias imunossupressoras mais intensivas.(

Imunossupressão

Segundo registro mais recente de TC da ISHLT,( o esquema tríplice, incluindo corticosteroide, inibidor de calcineurina e antiproliferativo, continua sendo utilizado de maneira rotineira na maioria dos serviços e referendado pelas diretrizes.(

Corticosteroides

São utilizados em doses altas nas fases iniciais e nos episódios de rejeição aguda. Em razão de inúmeros efeitos colaterais, em especial os metabólicos e cardiovasculares, sua retirada tem sido preconizada a partir do sexto mês pós-TC,( principalmente nos pacientes com histórico favorável de rejeição.

Inibidores de calcineurina

Ciclosporina e tacrolimus são os inibidores de calcineurina. Estudos comparando as duas drogas demonstraram resultados semelhantes de sobrevida,( incluindo incidência de rejeição e doença vascular do enxerto (DVE). Em trabalhos mais recentes foi demonstrada menor incidência de rejeição com tacrolimus em comparação à ciclosporina.( Nas situações de rejeição persistente (resistente a corticosteroide), é preconizada a troca da ciclosporina por tacrolimus.( Segundo a ISHLT, o tacrolimus é o inibidor de calcineurina mais utilizado. No Brasil, para o TC, o Ministério da Saúde disponibiliza apenas a ciclosporina como inibidor de calcineurina. No entanto, existe a perspectiva de que o tacrolimus seja também, em breve, disponibilizado para o TC, em especial para pacientes com alto risco de rejeição (jovens, raça negra e sexo feminino).

Antiproliferativos

É o caso da azatioprina e do micofenolato. Estudos comparando azatioprina e micofenolato no TC revelaram superioridade do micofenolato, em relação à rejeição e sobrevida,( e uma possível redução de DVE e neoplasias,( enquanto sintomas gastrintestinais, infecções por CMV, herpes simples e herpes-zóster favoreceram a azatioprina.( Com base nesses resultados, o micofenolato passou a ser o antiproliferativo de escolha no TC em associação aos inibidores de calcineurina e corticosteroides. Além disso, em situações de rejeição grave ou persistente de pacientes que já utilizavam azatioprina cronicamente, a troca por micofenolato tem sido orientada. Em pacientes chagásicos, dois estudos nacionais em TC demonstraram elevada incidência de reativação da doença de Chagas com micofenolato,( trazendo à tona a discussão sobre a possibilidade de utilização de azatioprina ou doses menores de micofenolato nessa população.

Inibidores da mTOR

São eles o sirolimus e o everolimus. Estudos com ambas as drogas demonstram redução na incidência( e diminuição da progressão da DVE,( melhora/preservação da função renal nos esquemas de retirada/ redução de ciclosporina, e redução de neoplasias e de infecções virais.( Em contrapartida, em esquemas de associação com ciclosporina (em dose habitual), está relacionada à piora da função renal;( na suspensão da ciclosporina (visando à melhora da função renal), pode aumentar a incidência de rejeições.( Sua utilização no transplante inicial está relacionada a complicações na cicatrização da ferida operatória( e ao aumento na incidência de infecções bacterianas.( Outros efeitos adversos incluem proteinúria, dislipidemia, plaquetopenia, edema, hipertensão, acne e pneumonite intersticial.(

Terapia de indução

Caracteriza-se por uma imunossupressão mais intensiva no transplante inicial, visando reduzir a incidência de rejeição aguda e facilitar a introdução dos imunossupressores de manutenção.( No registro mais recente da ISHLT, aproximadamente 50% dos TCs receberam algum tipo de terapia de indução.( Apesar de sua utilização com resultados positivos na redução de incidência de rejeição aguda no TC inicial, seu uso rotineiro não está recomendado, uma vez que não demonstrou impacto em redução de mortalidade.( As classes de drogas mais utilizadas incluem os anticorpos antilinfócitos (timoglobulina) e antagonista da interleucina-2 (basiliximabe).

COMPLICAÇÕES TARDIAS

Doença vascular do enxerto

A DVE está entre as principais causas de morte após o primeiro ano de TC e é o fator de limitação mais importante na sobrevida a longo prazo ao lado das neoplasias, sendo sua incidência de 8% no primeiro ano, 30% em 5 anos e 50% em 10 anos.( Essa doença, de natureza aterosclerótica, é uma complicação insidiosa, de progressão acelerada, caracterizada por inflamação perivascular persistente e hiperplasia intimal, e tem manifestações clínicas semelhantes às da doença coronária, como arritmia, infarto do miocárdio, IC e morte súbita. Apresenta tratamento clínico limitado, sendo o retransplante a única opção terapêutica definitiva. Na apresentação clínica, a angina pectoris está raramente presente, mas, apesar da sintomatologia discreta, ela apresenta todas as complicações clássicas da doença coronária.

A patogênese é controversa e provavelmente multifatorial, sendo considerados como fatores de risco idade do doador, presença de anticorpos anti-HLA, infecção por CMV, dislipidemias, hipertensão arterial sistêmica, diabetes mellitus, obesidade e tabagismo. A perda de um endotélio intacto e funcionante, combinado com o ataque imunológico crônico, podem ser os deflagradores que resultam na migração e na proliferação de células musculares lisas.(

O diagnóstico precoce da DVE é limitado pela escassez de sintomas clínicos de isquemia no enxerto denervado, pela baixa sensibilidade da cineangiocoronariografia, que frequentemente subestima a gravidade e a extensão da doença, pelo envolvimento de pequenos vasos intramiocárdicos e pela ocorrência de alterações coronárias funcionais independentes das mudanças morfológicas.( Assim, o diagnóstico da DVE sempre é um desafio clínico. Geralmente silenciosa pela denervação do enxerto, o infarto agudo do miocárdio e a morte súbita podem ser sua primeira manifestação, bem como o desenvolvimento e o aparecimento de sinais e sintomas de IC.(

A cineangiocoronariografia é ainda o padrão de diagnóstico de DVE na maioria dos centros transplantadores, apesar de sua baixa sensibilidade, e a detecção angiográfica de estenose coronariana epicárdica significativa implica mal prognóstico. Dentre os métodos diagnósticos não invasivos, o ecocardiograma de estresse com dobutamina tem sido utilizado tanto para o diagnóstico como para predizer eventos cardiovasculares no seguimento tardio, tendo um elevado valor preditivo negativo.(

O ultrassom intravascular é a ferramenta mais sensível para o diagnóstico de DVE. Permite uma visão reprodutível tanto do diâmetro luminal real, quanto da aparência e da espessura das camadas íntima e média.( Já se demonstrou que progressão da espessura intimal máxima ≥0,5mm no primeiro ano (mudança do basal para 1 ano) após o transplante parece ser um marcador confiável para mortalidade subsequente, eventos cardiovasculares maiores não fatais e desenvolvimento de DVE angiográfica até 5 anos após o transplante.(

Uma vez instalada, por seu caráter obliterativo difuso, o tratamento da DVE permanece muito limitado e com pouco impacto. Esforços para sua prevenção, desse modo, são necessários e de extrema importância. Após o transplante, a prevenção primária deve incluir otimização da terapêutica imunossupressora, controle rigoroso dos fatores de risco cardiovasculares comuns (hipertensão, diabetes, obesidade, tabagismo e sedentarismo), e estratégias para prevenção da infecção pelo CMV.( Preconiza-se o uso de estatina e diltiazem já no transplante inicial como estratégia para redução de incidência e progressão de DVE.( Os inibidores da mTOR (everolimus e sirolimus), devido ao potente efeito antiproliferativo, inclusive de células musculares lisas, demonstraram, em estudos randomizados, redução na incidência e evolução da DVE pós-TC e têm sido preconizados quando se estabelece o diagnóstico.( O uso de antiagregante é feito de forma empírica com o diagnóstico de DVE.( As estratégias de revascularização (cirúrgica ou percutânea) são limitadas devido ao padrão difuso de acometimento da doença, com predomínio distal. O retransplante é o único tratamento definitivo para a DVE, porém a sobrevida é menor se comparada ao primeiro transplante.(

Neoplasias

As neoplasias estão entre as principais causas de mortalidade tardia após TC, com risco aumentado de duas a quatro vezes comparado à população em geral. Esse risco tão aumentado está intimamente relacionado ao esquema imunossupressor e inclui os tumores malignos relacionados a infecções virais, como linfoma não Hodgkin e linfoma Hodgkin (fazendo parte da doença linfopoliferativa pós-transplante) – ambos ligados à infecção pelo vírus Epstein-Barr, sarcoma de Kaposi (relacionado ao herpes-vírus humano 8), cânceres anogenitais (ligados ao papilomavírus humano) e câncer hepático (vírus das hepatites B e C).(

Os inibidores da mTOR apresentam ação antitumoral, inibindo angiogênese, bloqueando seu crescimento e retardando a progressão do ciclo celular, sendo uma opção imunossupressora nesse contexto.(

TRANSPLANTE CARDÍACO NA DOENÇA DE CHAGAS

No cenário brasileiro, a miocardiopatia chagásica constitui a terceira causa mais comum de indicação para TC. Não podemos perder de vista que a etiologia chagásica, por si só, constitui pior prognóstico em pacientes com miocardiopatia, se comparada às demais etiologias,( e, em suas fases avançadas e refratárias ao tratamento clínico otimizado, constitui indicação muito bem estabelecida para TC.( No entanto, o resultado do TC nesse subgrupo de pacientes é melhor que de outras etiologias, por serem pacientes mais jovens, com menos comorbidades, sem reoperações e hipertensão pulmonar grave.(

Em razão da imunossupressão, pode ocorrer a reativação da doença de Chagas; no entanto, como ocorre sob a forma aguda da doença, a resposta ao tratamento antiparasitário com benzonidazol ou alopurinol costuma ser favorável.

A reativação da infecção pelo Trypanosoma cruzi é descrita como variando de zero a 50%, mas raramente é causa de morte. Seu quadro clínico contempla lesões cutâneas (chagomas), febre, acometimento medular, neurológico e também sinais e sintomas de IC, devido à miocardite que, por sua vez, pode ser silenciosa ou se manifestar por disfunção ventricular grave e choque cardiogênico. Seu diagnóstico é feito por suspeição clínica, pela presença de sinais e sintomas da infecção associada à evidência do parasita, seja no sangue, em tecidos (por exemplo, ninhos de amastigotas em biópsia endomiocárdica) ou no líquor.

RESULTADOS E LIMITAÇÕES DO TRANSPLANTE CARDÍACO NO BRASIL E NO MUNDO

Apesar da miocardiopatia isquêmica ser a etiologia mais frequente de IC, a miocardiopatia dilatada é a principal indicação de TC, tanto no Brasil( quanto no mundo,( por apresentar uma menor incidência de comorbidades em comparação à miocardiopatia isquêmica. A miocardiopatia chagásica apresenta papel de destaque, sendo a terceira causa de TC nacionalmente, com os melhores resultados.(

Em relação ao doador, a morte encefálica e suas alterações neuro-hormonais e hemodinâmicas sabidamente impactam no número e no resultado dos transplantes de órgãos sólidos, porém esse aspecto é ainda mais expressivo no TC.( Situações comuns relacionadas à morte encefálica, como necessidade de doses elevadas de vasopressores e hipernatremia, e tempo de isquemia prolongado nas captações à distância (acima de 4 horas), inviabilizam ou proporcionam um pior resultado de forma evidente. No Brasil, apesar de um perfil de doadores mais jovens, com poucas comorbidades e diagnóstico de morte encefálica em grande número secundária a trauma,( a efetivação da doação é limitada, em especial pelas condições desses doadores. Além disso, para os doadores mais velhos, a indisponibilidade de ecocardiograma e cineangiocoronariografia para a avaliação amplifica a inviabilização de potenciais doadores. No mundo, apesar de um melhor aproveitamento dos doadores, mesmo com um perfil de idade mais avançada e com mais comorbidades, o número de TCs encontra-se estacionado, devido à escassez inerente. Nesse contexto, a utilização de dispositivos de assistência circulatória para manutenção do receptor até a realização do transplante tem sido cada vez maior. Segundo o registro mais recente da ISHLT,( quase 40% dos TCs realizados estavam com algum dispositivo de assistência circulatória mecânica, sendo o balão intra-aórtico em apenas 6% dos casos, e 56% dos pacientes em condição ambulatorial. No Brasil, mais da metade dos pacientes encontra-se em situação de prioridade para o TC, e o balão intra-aórtico é o dispositivo de assistência circulatória utilizado na maioria dos casos − muitas vezes por meses, devido ao alto custo dos dispositivos mais avançados, utilizados sobretudo na Europa e nos Estados Unidos. Em razão da gravidade dos pacientes, além da indisponibilidade dos dispositivos de assistência circulatória mais adequados, e do número reduzido de doadores efetivos, a mortalidade em fila no Brasil se mantém elevada.

Apesar de uma maior mortalidade precoce (primeiro ano) em comparação aos dados da ISHLT( (81% versus 68,7%), ao final de 10 anos, os resultados no Brasil são semelhantes (aproximadamente 50%), sugerindo que a combinação de doadores marginais e receptores mais graves e com limitação de acesso aos dispositivos de assistência circulatória mais adequados é impactante sobre a mortalidade precoce.

Muitas são as dificuldades para realização do TC, tanto no Brasil quanto no mundo, envolvendo, em especial, aspectos dos doadores e dos receptores. Enquanto nos países desenvolvidos já se atingiu o ápice de viabilização de doadores e vemos um uso cada vez maior de dispositivos de assistência circulatória, no Brasil existe um grande potencial, tanto no aumento de doadores efetivos, quanto na utilização de dispositivos de assistência circulatória, o que poderia impactar positivamente no número e nos resultados do TC. Para isso, é necessário que todo sistema de saúde esteja envolvido, com esforços na notificação e no cuidado de potenciais doadores, apoio aos centros de TC, incluindo o financiamento de programas de assistência circulatória mecânica.

CONCLUSÃO

O transplante cardíaco é a abordagem cirúrgica definitiva padrão-ouro no tratamento da insuficiência cardíaca refratária. No entanto, a escassez de doadores limita a realização de um maior número de transplantes cardíacos, situação em que vem aumentando a utilização de dispositivos de assistência circulatória mecânica. Com indicações e contraindicações bem estabelecidas, além do diagnóstico e tratamento de rejeição, por meio de protocolos definidos de imunossupressão, os resultados do transplante cardíaco são muito favoráveis. Dentre as complicações precoces que podem impactar na sobrevida, destacamos a disfunção primária do enxerto, a disfunção do ventrículo direito e as infecções; já as complicações tardias incluem a doença vascular do enxerto e as neoplasias. Apesar das dificuldades para realização do transplante cardíaco, em especial pela escassez de doadores e pela elevada mortalidade em fila de espera no Brasil, existe um grande potencial tanto no aumento de doadores efetivos, quanto na utilização de dispositivos de assistência circulatória, o que pode vir a impactar positivamente no número e nos resultados do transplante cardíaco.