Esophageal eosinophilia in pediatric patients with cerebral palsy.

OBJECTIVE: To describe the clinical picture, test results, and clinical evolution of patients with cerebral palsy associated with diagnosis of eosinophilic esophagitis, monitored at tertiary centre.
METHODS: Cross-sectional, retrospective and descriptive study that evaluated the medical records data of pediatric patients with diagnosis of cerebral palsy and eosinophilic esophagitis in a tertiary center of pediatric gastroenterology between August 2005 and August 2013.
RESULTS: Seven out of 131 patients with cerebral palsy had the diagnosis of eosinophilic esophagitis. The mean age at diagnosis of eosinophilic esophagitis was 52.3 months and the mean number of eosinophils in esophagus was 35 per high-power field. Symptoms more frequent were recurrent vomiting and disphagia. Endoscopic alterations found were mucosal thickening, vertical lines, mucosal opacificacion and white plaques.
CONCLUSION: The frequency of eosinophilic esophagitis found was higher than in general pediatric population. The investigation of eosinophilic esophagitis should be done regularly in those patients, once this entity could overlap other gastrointestinal diseases.

INTRODUCTION

Eosinophilic esophagitis (EE) is a disease diagnosed based on clinical and histological parameters. The condition is defined by symptoms of esophageal dysfunction, predominantly eosinophilic inflammation with esophageal biopsy eosinophil count ≥15 per high-power field (hpf), restricted to the esophagus, and unchanged after a 2-month course of proton pump inhibitors (PPI).( This entity was first described in the late 1970s by Landers et al.( and presumed as a clinicopathologic entity in 1993, by Attwood et al.( Despite the large number of publications in recent years, there are still many questions surrounding this pathology. EE is frequently associated with other atopic diseases, such as asthma, allergic rhinitis, atopic dermatitis, and food allergies.(

Esophageal eosinophilia is the histological finding of eosinophils in an esophageal biopsy that requires interpretation in the clinical context, since it alone does not set the diagnosis of EE. Other clinical conditions may present with eosinophilia, such as gastroesophageal reflux disease (GERD) and esophageal eosinophilia responsive to PPI.(

Cerebral palsy patients often show dysfunction of the gastrointestinal tract, such as swallowing disorder, rumination, GERD, delayed gastric emptying and constipation.( GERD occurs in 20 to 90% of cases depending on the criteria used( and swallowing disturbances occur in up to 90% of cases.( All these problems can contribute to feeding difficulties and impaired nutritional status.( EE could overlap these very common gastrointestinal disorders in these patients, and might not be suspected of bringing greater loss of nutrition and lower quality of life for that patient.

OBJECTIVE

To describe the clinical picture, test results, and clinical evolution of patients with cerebral palsy associated with diagnosis of eosinophilic esophagitis, monitored at tertiary centre.

METHODS

This was a cross-sectional, retrospective, and descriptive study performed in the Pediatric Gastroenterology Clinic of Hospital de Clínicas of Universidade Federal de Uberlândia, through records of patients with diagnoses of cerebral palsy and EE, from August 2005 to August 2013. Data were related to age, sex, age at diagnosis, symptoms, endoscopic and pathological changes. Other tests performed such as pHmetry and allergy tests, treatments performed, diet, feeding type, presence or absence of antireflux valve and evolution were collected. This study was approved by the Research Ethics Committee of the organization (protocol number 759/09). Since it is a retrospective study, informed consent was not necessary. The descriptive statistics were used to present the data.

RESULTS

In a survey of the medical files of 136 patients with cerebral palsy treated in our clinic, 7 patients with associated EE were found. Of the total, four were male (57%). The age of the patients at the time of analysis ranged from 70 to 156 months with an average of 104.7 months. Prematurity associated with perinatal asphyxia was the cause of cerebral palsy in four patients (57.1%), bilirubin encephalopathy in two (28.6%) patients and in one patient (14.3%), the cause was not related to the perinatal period but herpetic encephalitis at preschool age.

Patients with cerebral palsy presenting gastrointestinal symptoms underwent esophagogastroduodenoscopy (EGD) with biopsies. All patients had suggestive endoscopic changes in the examination that detected esophageal eosinophilia on histologic analyses. The age of detection of esophageal eosinophilia in patients ranged from 23 to 112 months, with a mean of 52.3 months. The number of eosinophils in the esophagus at diagnosis ranged from 20 to 50 eosinophils/hpf with an average of 35 eosinophils. The clinical cases are summarized in table 1. The symptoms presented by patients are shown in table 2, the changes found in endoscopies are described in table 3, and the results of immunologic tests are described in table 4.

Table 1

Clinical data of pediatric patients with cerebral palsy and suspicion of eosinophilic esophagitis

Data/patients	Case 1	Case 2	Case 3	Case 4	Case 5	Case 6	Case 7
Age (m)	78	122	156	105	70	84	118
Sex	Male	Female	Male	Female	Male	Female	Male
Age at detection (m)	42	65	112	50	35	39	23
Symptoms	Vomiting, low weight gain and dysphagia	Vomiting, low weight gain and abdominal pain	Abdominal and generalized pain	Vomiting, low weight gain and dysphagia	Dysphagia	Vomiting, abdominal pain and distension	Vomiting, chronic cough and dysphagia
Endoscopy findings	Distal mucosa pallor and thickening with granulations and furrows	Mucosa hyperemia, distal erosion	Not available	Distal mucosa thickening and furrows	Distal mucosa pallor and thickening	Distal thin and white granulations	Pallor and thickening mucosa, furrows and white plaques (so-called crêpe-paper mucosa)
Pathologic findings (Eo/hpf)	32	>50	>50	40	33	>30	22
Phmetry (RI/De Meester)	NA	8.1%/22.7	NA	24.3%/96.3	6%/18.3	22.9%/79.1	Normal
Feeding method upon diagnosis	GTM	Oral	GTM	GTM	Oral	Oral	Oral
Antireflux valve	NA	Nissen	NA	NA	Nissen	Nissen	Nissen
Clinic/pathologic response to PPI	Absent	Absent	Absent	Present	Absent	Absent	Present
Diet	Amino acid-based formula, extensively hydrolysed formula, and complementary feeding	Soy formula and complementary feeding	Amino acid-based formula, extensively hydrolysed formula, and	Egg exclusion	Free diet	Free diet	Amino acid-based formula and complementary feeding. Egg exclusion complementary feeding
Pre-diagnosis drugs	PPI, ranitidine and domperidone	PPI and cisapride	PPI	PPI, ranitidine and domperidone	PPI, ranitidine and domperidone	PPI, ranitidine and domperidone	PPI, ranitidine and domperidone
Post-diagnosis drugs	PPI	Fluticasone	Fluticasone, PPI	PPI	Fluticasone	Fluticasone	Budesonide

m: month; Eo/hpf: eosinophils per high-power field; RI: reflux index; NA: not applicable; GTM: gastrostomy; PPI: proton pump inhibitor.

Table 2

Clinical symptoms in patients with cerebral palsy and eosinophilic esophagitis diagnosis in a tertiary center of pediatric gastroenterology

Symptoms	n (%)
Recurrent vomiting	5 (71.4)
Dysphagia	4 (57.1)
Failure to thrive*	3 (42.8)
Abdominal Pain	3 (42.8)
Diffuse pain	1 (14.3)
Chronic cough	1 (14.3)

Weight and height less than the 10th percentile in comparison with Brooks et al. curve; anthropometric data in percentiles according to the references by Brooks et al. for individuals with cerebral palsy (Brooks J, Day S, Shavelle R, Strauss D. Low weight, morbidity, and mortality in children with cerebral palsy: new clinical growth charts. Pediatrics. 2011;128(2):e299-307.)

Table 3

Endoscopic changes in patients with cerebral palsy and eosinophilic esophagitis diagnosis in a tertiary center of pediatric gastroenterology

Endoscopic alterations	n (%)
Mucosal thickening	4 (57.1)
Vertical lines	4 (57.1)
Mucosal opacificacion	3 (42.9)
White plaques	3 (42.9)
Mucosal hyperemia	1 (14.3)

Table 4

Results of immunologic tests of patients with cerebral palsy and eosinophilic esophagitis

	Case 1	Case 2	Case 3	Case 4	Case 5	Case 6	Case 7
Total IgE	25.7	108	NA	NA	NA	NA	NA
Patch test (milk, egg, soy, wheat and corn)	Negative	Negative	NA	Negative	Negative	Negative	NA
Prick test (milk, egg, soy, wheat and corn)	NA	NA	NA	NA	Negative	NA	NA
Specific IgE to cow's milk	<0.1	<0.35	NA	0.2	NA	0.92	<0.35
Specific IgE to egg white	0.19	<0.35	NA	8.58	NA	9.99	4.91
Specific IgE to egg yolk	0.14	<0.35	NA	5.24	NA	5.54	0.65
Specific IgE to soy	0.76	<0.35	NA	<0.1	NA	0.24	0.49
Specific IgE to wheat	0.76	<0.35	NA	<0.1	NA	<0.1	0.36

Pick test: immediate intradermal test; Patch test: contact test; NA: not applicable.

Case 1

LSS, 6-year-old male, presented vomiting, low weight gain and dysphagia since infancy with no clinical response to drug treatment of GERD. The patient underwent an endoscopic gastrostomy at 12 months of age, with no improvement of symptoms. The endoscopy showed distal mucosa pallor, thickening with granulations, and furrows. A biopsy showed eosinophilia restricted to the esophagus (32 eosinophils/hpf), which persisted after a course of high-dose PPI for over 8 weeks (>50 eosinophils/hpf). A skin prick test for main food allergens was negative. An elemental diet was undertaken with clinical improvement, but no histological resolution was observed. The patient was considered inappropriate for the treatment with inhaled corticosteroids (swallowed) due to his severe swallowing disorder.

Case 2

RCL, 10-year-old female who presented low weight gain from birth, associated with abdominal pain and frequent vomiting between 12 and 24 months, with no improvement with GERD treatment. At 24 months of age, she received nasogastric feeding with partial improvement of weight gain. After the age of 5, she had several EGDs with biopsies detecting esophageal eosinophilia and rare eosinophils in the duodenal mucosa with use of PPI at low doses. At 8 years of age, she received a course of PPI at high doses for longer than 8 weeks and maintained esophageal eosinophilia (25 to 50 eosinophils/hpf). The endoscopy showed mucosal hyperemia and distal erosion. She also tried to use corticosteroids (swallowed), but it was discontinued due to a swallowing disorder. The oesophageal pH-monitoring (pH-metry) result was suggestive of GERD. Allergy tests were negative. The patient underwent gastrostomy and antireflux surgery at 9 years of age with total regression of clinical manifestations and histological eosinophilia.

Case 3

LALS, 13-year-old male, with gastrostomy from age 6 years due to a swallowing disorder, chronic abdominal pain and vomiting. At age 9 years, he underwent an EGD with histological examination that detected esophageal eosinophilia (>50 eosinophils/hpf) and frequent eosinophils in the duodenal mucosa. The results of the EGD were not available. He had a course of PPI with an approximate dose of 2mg/kg/day and inhaled corticosteroids (swallowed) with persistent eosinophilia. He showed reduction of vomiting with PPI, and improvement of pain after excluding cow's milk from his diet. He had negative skin prick tests. Some time later, he returned with abdominal pain and had an elemental diet initiated, showing good clinical and histological response (absence of eosinophils on endoscopy). He is maintaining clinical remission after reintroduction of cow's milk in the diet.

Case 4

VTS, 8-year-old female, presented low weight gain, vomiting and dysphagia since infancy with partial clinical response to treatment of GERD. She also presented recurrent pneumonia. She underwent gastrostomy at age 2 due to a swallowing disorder. At 8 years of age, she had an EGD that showed a distal mucosa thickening and furrows. The histological analysis detected esophageal eosinophilia (40 eosinophils/hpf), which remitted after a course of PPI with an approximate dose of 2mg/kg/day for 8 weeks (5 eosinophils/hpf) associated with clinical improvement during use. She had hives immediately after eating egg with specific IgE to egg white and egg yolk of 8.58 and 5.24, respectively, and a negative atopy patch test for main food allergens. After discontinuation of PPI and maintenance of an egg-exclusion diet, she showed a relapse of esophageal eosinophilia (70 eosinophils/hpf). The result of pH-metry was suggestive of GERD. A treatment with corticosteroids (swallowed) was initiated.

Case 5

CHMM, 5-year-old male, presented severe swallowing disorder with two aspiration pneumonias. The result of pH-metry was suggestive of GERD and EGD, which showed a distal mucosal pallor and thickening. The histological analysis detected esophageal eosinophilia Esophageal eosinophilia in pediatric patients with cerebral palsy 235 (33 eosinophils/hpf) at the age of 2. A course of PPI with dose of 2mg/kg/day was prescribed for more than 8 weeks, but maintained esophageal eosinophilia (>20 eosinophils/hpf). Allergy skin tests were negative. He was treated with inhaled corticosteroids (swallowed) and PPI at low doses, showing clinical and histological remission at a later endoscopy. At 4 years of age, he was submitted to gastrostomy with surgical correction of reflux that resulted in clinical improvement.

Case 6

ISR, 7-year-old female who presented vomiting, abdominal pain and distension from 2 months of age with partial clinical response to PPI and use of an elemental diet. She developed hives and vomiting after ingestion of cow's milk and egg with specific IgE to cow's milk, egg white and egg yolk − 1.26Ku/L, 9.99Ku/L and 5.54Ku/L, respectively. A food allergy was confirmed by oral challenge. She underwent an atopy patch test for main food allergens, which was negative. At 2 years of age, the EGD showed distal mucosal thinning with white granulations. Esophageal eosinophilia was detected (>30 eosinophils/hpf), which persisted after a course of PPI in a dose of <2mg/kg/day and an elemental diet (22 eosinophils/hpf). The result of pH-metry was suggestive of GERD. She was submitted to gastrostomy with surgical correction of reflux at age 5, with total clinical and histological remission at endoscopy 2 months later (0 eosinophil/hpf).

Case 7

JWF, 9-year-old male, presented vomiting, dysphagia and chronic cough, especially after feeding, since infancy. He received treatment for GERD with a diet excluding cow's milk, without clinical response. The result of pH-metry did not show alterations. The first EGD showed a pallor and thickening mucosa, furrows, and white plaques, and the histological examination at age 2 showed esophageal eosinophilia (22 eosinophils/hpf), which remitted after a course of IBP at low doses and the use of inhaled corticosteroids (swallowed) (12 eosinophils/hpf), but without clinical improvement. An IgE test detected egg white of 4.91. As he presented persistent symptoms, endoscopy with biopsies was repeated with the use of PPI at high doses for 8 weeks; an exclusion diet of egg and cow's milk was carried out, with histological remission (0 eosinophil/hpf), but with persistent vomiting and a sporadic cough. He was submitted to gastrostomy and surgical correction of reflux at age 7, showing clinical improvement. Although the new endoscopy with biopsies after the procedure showed a recurrence of esophageal eosinophilia only in distal third (20 eosinophils/hpf), he started viscous budesonide with improvement of eosinophilia.

DISCUSSION

Esophageal eosinophilia is a histological finding that should be interpreted in the clinical setting. More than one disease could be involved in this tissue inflammation. In an isolated esophageal eosinophilia finding, three main conditions must be suspected: GERD, PPI-responsive esophageal eosinophilia, and eosinophilic esophagitis.( The evaluation of patients with cerebral palsy and esophageal eosinophilia should be performed carefully to establish if a diagnosis of EE is appropriate or not. A misdiagnosis or a delayed diagnosis could impede the patient's adequate treatment, and therefore, a better quality of life. On the other hand, an over diagnosis could add another disease to the patient's history, also interfering in his and his family's quality of life.

All patients in this study had symptoms related to esophageal dysfunction and esophageal eosinophilic inflammation with at least 15 eosinophils/hpf, which are initial criteria for the diagnosis of eosinophilic esophagitis. However, not all patients met the other criteria for the diagnosis of this entity.(

Cases 1, 2, 3, 5 and 7 showed clinical development and tests consistent with the diagnosis of EE with persistent esophageal eosinophilia after a course of PPI in a dose of 2 mg/kg/day or more for, at least, 8 weeks. The patient in case 2 met the criteria for diagnosis of EE but improved clinically and histologically after gastrostomy and antireflux surgery, leaving doubt about the diagnosis of EE. On the other hand, case 4 showed histological remission after PPI at high doses, as the diagnoses of PPI-responsive esophageal eosinophilia or GERD were more appropriate for this patient. Indeed, considering the result of pH-metry, the diagnosis of GERD is even more appropriate. Furthermore, in case 6 there was not an adequate PPI dose to establish diagnosis of EE. Besides, correlating the result of pH-metry and clinical and histological remission after gastrostomy and antireflux surgery, it would be reasonable to attribute the findings to a case of GERD. In case 7, the exclusion of foods associated with a food allergy together with use of PPI at high doses were performed, and therefore, we do not know which action was responsible for improvement. This patient also had clinical improvement after gastrostomy and antireflux surgery, but again showed esophageal eosinophilia during his evolution, effectively consistent with EE diagnosis.

Eosinophils were described in the duodenal mucosa biopsy in cases 2 and 3 − rare and frequent eosinophils, respectively. The presence of eosinophils in other parts of the gastrointestinal tract beyond the esophagus may occur, and the cutoff for suspicion of eosinophilic gastroenteritis is 20 eosinophils/hpf. However, in both cases, there was no pathological description of the eosinophils count to confirm whether it is a normal or altered number for the duodenal region.(

The diagnosis of EE seemed appropriate for cases 1, 2, 3, 5 and 7, but not appropriate in cases 4 and 6.

Recent published studies confirmed that gastrointestinal disorders are a major chronic problem in most children with cerebral palsy or neurodevelopmental disabilities.( GERD should be suspected due to its frequency in this population, but other conditions must be suspected also, according to the clinical presentation and evolution. In a previous study before the recognition of EE as a disease, the authors concluded that in neurologically impaired children who are unresponsive to conventional antireflux treatments, a course of a highly restricted diet with an amino acid-based formula may bring an immediate and sustained, endoscopically and histologically proven improvement in long-standing gastrointestinal symptoms and esophagitis. This improvement probably occurred because the diagnosis for these patients could be EE.( Moreover, the frequency of EE in patients with cerebral palsy found in this study was elevated compared to the presence of EE in the general population.(

In a recent consensus published in 2013, because of the difficulty in performing the exclusion diets and the impact of these diets on the patient's quality of life, it was suggested that patients received initial treatment with swallowed corticosteroids to control symptoms and inflammation; and if controlling this is not achieved, research into food allergies should be conducted to exclude suspected foods.( However, this consensus and other studies maintain the possibility of initial treatment with an elimination diet (elemental, Kagalwalla, or directed) according to the experience of each medical unit.( In our view, most patients with cerebral palsy are gastrostomyzed, and this fact makes exclusion diets less traumatic. They receive the feeding through probes, which reduces the impact of poor acceptance. Besides, the high prevalence of swallowing disorders in these patients becomes a problem for the use of swallowed corticosteroids.

Children with cerebral palsy or other neurodevelopmental disabilities with suspected EE should be investigated as normal patients, considering the latest recommendations for EE that have received great attention from physicians, which therefore, has resulted in rapidly growing knowledge about this disease.(

Despite the diagnosis of EE, this population has some particularities that should be considered as a result of the new finding of esophageal eosinophilia. In 2008, the literature described cases of anticonvulsivant hypersensitivity syndrome, which shows a severe and unusual reaction to antiepileptic agents that can have esophageal eosinophilia as a component.( Patients with cerebral palsy usually have chronic use of anticonvulsant drugs, making this diagnosis an important possibility of esophageal eosinophilia.

One of the limitations of this study was its retrospective format, which did not allow data systematization with several procedures and other occurrences in each patient. Another limitation was the selection criteria of patients, which was the result of the diagnostic crossing in an automated system, and did not allow the analysis of the number of patients with cerebral palsy who underwent endoscopy or had other diagnoses confirmed as GERD. Nonetheless, the findings related to EE in this group of patients were relevant in relation to their frequency and novelty.

CONCLUSION

The diagnosis of eosinophilic esophagitis is very important in patients with cerebral palsy and should be done carefully, taking into account the regular criteria, since the frequency of eosinophilic esophagitis in patients with cerebral palsy found in this study was elevated, compared with the presence of eosinophilic esophagitis in the general population. Furthermore, the treatment of these patients should also take into account their particularities, including swallowing disorder and alternative feeding means, with the possibility of performing exclusion diets as a reasonable option. Further studies are needed to establish specific diagnosis and treatment in patients with cerebral palsy and esophageal eosinophilia.

INTRODUÇÃO

A esofagite eosinofílica (EE) é uma doença diagnosticada a partir de parâmetros clínicos e histológicos. É definida por sintomas de distúrbios esofágicos, inflamação predominantemente eosinofílica com uma contagem de eosinófilos na biópsia do esôfago ≥15 por campo de grande aumento (CGA), restrita ao esôfago, e sem alterações após 2 meses de tratamento com inibidores da bomba de prótons (IBP).( Essa doença foi descrita pela primeira vez no final da década de 1970, por Landers et al.( e foi considerada uma entidade clínico-patológica em 1993 por Attwood et al.( Apesar da grande quantidade de publicações nos últimos anos, ainda há várias dúvidas acerca da patologia. A EE é frequentemente associada a outras doenças atópicas, como asma, rinite alérgica, dermatite atópica e alergias alimentares.(

A eosinofilia esofágica representa o achado histológico de eosinófilos em uma biópsia esofágica que requer interpretação no contexto clínico, já que, isoladamente, ela não define o diagnóstico de EE. Outros distúrbios clínicos podem apresentar eosinofilia, como a doença do refluxo gastresofágico (DRGE) e a eosinofilia esofágica responsiva aos IBP.(

Pacientes portadores de paralisia cerebral frequentemente apresentam disfunções do trato gastrintestinal, como transtornos de deglutição, ruminação, DRGE, retardo do esvaziamento gástrico e constipação.( A DRGE ocorre em 20 a 90% dos casos, dependendo do critério utilizado,( e os transtornos de deglutição ocorrem em até 90% dos casos.( Todos esses problemas podem contribuir para dificuldades de alimentação e estado nutricional deficiente.( A EE pode se sobrepor a esses distúrbios gastrintestinais bastante comuns nesses pacientes,e pode não ser a suspeita de causar maior perda nutricional e pior qualidade de vida para o paciente.

OBJETIVO

Descrever quadro clínico, resultados dos exames e evolução clínica de pacientes com paralisia cerebral associada ao diagnóstico de esofagite eosinofílica, monitorados em um centro terciário.

MÉTODOS

Este foi um estudo transversal, retrospectivo e descritivo realizado na clínica de Gastrenterologia Pediátrica do Hospital de Clínicas da Universidade Federal de Uberlândia, por meio da análise dos prontuários de pacientes com diagnósticos de paralisia cerebral e de EE, de agosto de 2005 a agosto de 2013. Os dados relacionaram-se a idade, sexo, idade ao diagnóstico, sintomas e alterações endoscópicas e patológicas. Outros exames realizados, como pHmetria e testes alérgicos, tratamentos realizados, dieta, tipo de alimentação, presença ou ausência de válvula antirrefluxo e evolução foram coletados. Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da instituição (número 759/09). Já que se trata de um estudo retrospectivo, o consentimento informado não foi necessário. Foram utilizadas estatísticas descritivas para apresentar os dados.

RESULTADOS

Após levantamento dos arquivos médicos de 136 pacientes com paralisia cerebral tratados em nossa clínica, foram encontrados 7 com EE associada. Desse total, quatro eram do sexo masculino (57%). A idade dos pacientes, à época da análise, variou de 70 a 156 meses, com uma média de 104,7 meses. Prematuridade associada à asfixia perinatal foi a causa de paralisia cerebral em quatro pacientes (57,1%); encefalopatia bilirrubínica causou paralisia cerebral em dois (28,6%) pacientes e, em um paciente (14,3%), a causa não estava relacionada ao período perinatal, mas à encefalite herpética em idade pré-escolar.

Os pacientes com paralisia cerebral que apresentavam sintomas gastrintestinais foram submetidos a esofagogastroduodenoscopia (EGD) com biópsias. Todos os pacientes apresentaram alterações endoscópicas sugestivas ao exame que detectou eosinofilia esofágica na histologia. A idade dos pacientes à época da detecção da eosinofilia esofágica variou de 23 a 112 meses, com uma média de 52,3 meses. A quantidade de eosinófilos no esôfago, quando do diagnóstico, variou de 20 a 50 eosinófilos/CGA, com uma média de 35 esoinófilos. Os casos clínicos foram resumidos na tabela 1. Os sintomas apresentados pelos pacientes estão na tabela 2; as alterações encontradas nas endoscopias são descritas na tabela 3; e os resultados dos testes imunológicos são descritos na tabela 4.

Tabela 1

Dados clínicos de pacientes pediátricos com paralisia cerebral e suspeita de esofagite eosinofílica

Data/pacientes	Caso 1	Caso 2	Caso 3	Caso 4	Caso 5	Caso 6	Caso 7
Idade (m)	78	122	156	105	70	84	118
Sexo	Masculino	Feminino	Masculino	Feminino	Masculino	Feminino	Masculino
Idade de detecção (m)	42	65	112	50	35	39	23
Sintomas	Vômitos, baixo ganho de peso e disfagia	Vômitos, baixo ganho de peso e dor abdominal	Dor abdominal e generalizada	Vômitos, baixo ganho de peso e disfagia	Disfagia	Vômitos, dor e distensão abdominal	Vômitos, tosse crônica e disfagia
Achados da endoscopia	Palidez e espessamento da mucosa distal com granulações e depressões	Hiperemia de mucosa, erosão distal	Não disponível	Espessamento de mucosa distal e depressões	Palidez e espessamento de mucosa distal	Granulações esbranquiçadas finas distais	Palidez e espessamento de mucosa, depressões e placas esbranquiçadas (chamadas de papel crepom)
Achados na patologia (Eo/CGA)	32	>50	>50	40	33	>30	22
pHmetria (IR/De Meester)	NA	8,1%/22,7	NA	24,3%/96,3	6%/18,3	22,9%/79,1	Normal
Via de alimentação no momento do diagnóstico	GTM	Oral	GTM	GTM	Oral	Oral	Oral
Válvula antirrefluxo	NA	Nissen	NA	NA	Nissen	Nissen	Nissen
Resposta clínica/patológica a IBP	Ausente	Ausente	Ausente	Presente	Ausente	Ausente	Presente
Dieta	Fórmula de aminoácidos extensamente hidrolisada e complementar	Fórmula de soja e complementar	Fórmula de aminoácidos extensamente hidrolisada e complementar	Exclusão de ovo	Dieta livre	Dieta livre	Fórmula de aminoácidos e complementar. Exclusão de ovo
Medicamentos pré-diagnóstico	IBP, ranitidina e domperidona	IBP e cisaprida	IBP	IBP, ranitidina e domperidona	IBP, ranitidina e domperidona	IBP, ranitidina e domperidona	IBP, ranitidina e domperidona
Medicamentos pós-diagnóstico	IBP	Fluticasona	Fluticasona e IBP	IBP	Fluticasona	Fluticasona	Budesonida

m: mês; Eo/CGA: eosinófilos por campo de grande aumento; IR: índice de refluxo; NA: não se aplica; GTM: gastrostomia; IBP: inibidor das bombas de prótons.

Tabela 2

Sintomas clínicos em pacientes com diagnóstico de paralisia cerebral e esofagite eosinofílica em um centro terciário de gastrenterologia pediátrica

Sintomas	n (%)
Vômitos recorrentes	5 (71,4)
Disfagia	4 (57,1)
Falha de crescimento* (failure to thrive)	3 (42,8)
Dor abdominal	3 (42,8)
Dor difusa	1 (14,3)
Tosse crônica	1 (14,3)

Peso e altura abaixo do percentil 10 em comparação com a curva de Brooks et al.; dado antropométrico em percentis, de acordo com as referências de Brooks et al. para indivíduos com paralisia cerebral (Brooks J, Day S, Shavelle R, Strauss D. Low weight, morbidity, and mortality in children with cerebral palsy:new clinical growth charts. Pediatrics. 2011;128(2):e299-307).

Tabela 3

Alterações endoscópicas em pacientes com diagnóstico de paralisia cerebral e esofagite eosinofílica em um centro terciário de gastrenterologia pediátrica

Alterações endoscópicas	n (%)
Espessamento de mucosa	4 (57,1)
Linhas verticais	4 (57,1)
Opacificação de mucosa	3 (42,9)
Placas esbranquiçadas	3 (42,9)
Hiperemia de mucosa	1 (14,3)

Tabela 4

Resultados dos testes imunológicos de pacientes com paralisia cerebral e esofagite eosinofílica

	Caso 1	Caso 2	Caso 3	Caso 4	Caso 5	Caso 6	Caso 7
IgE total	25,7	108	NA	NA	NA	NA	NA
Patch test (leite, ovo, soja, trigo e milho)	Negativo	Negativo	NA	Negativo	Negativo	Negativo	NA
Prick test (leite, ovo, soja, trigo e milho)	NA	NA	NA	NA	Negativo	NA	NA
IgE para leite de vaca	<0,1	<0,35	NA	0,2	NA	0,92	<0,35
IgE para clara de ovo	0,19	<0,35	NA	8,58	NA	9,99	4,91
IgE para gema de ovo	0,14	<0,35	NA	5,24	NA	5,54	0,65
IgE para soja	0,76	<0,35	NA	<0,1	NA	0,24	0,49
IgE para trigo	0,76	<0,35	NA	<0,1	NA	<0,1	0,36

Prick test: teste intradérmico de leitura imediata; patch test: teste de contato. NA: não se aplica.

Caso 1

LSS, 6 anos de idade, sexo masculino, apresentando vômitos, baixo ganho de peso e disfagia desde quando lactente, sem resposta clínica ao tratamento clínico para DRGE. O paciente foi submetido a uma gastrostomia endoscópica aos 12 meses de idade, sem melhora dos sintomas. A endoscopia apresentou mucosa distal pálida, espessa e com granulação e depressões. Uma biópsia revelou eosinofilia restrita ao esôfago (32 eosinófilos/CGA), que persistiu após um tratamento com IBP por mais de 8 semanas (>50 eosinófilos/CGA). O teste intradérmico de leitura imediata (prick test) para os principais alérgenos alimentares foi negativo. Uma dieta elementar foi adotada com melhora clínica, mas não foi observada qualquer resolução histológica. O paciente não foi considerado apto para tratamento com corticoides inalatórios (deglutidos) devido ao grave distúrbio de deglutição.

Caso 2

RCL, 10 anos, sexo feminino, apresentando baixo ganho de peso desde o nascimento, associado a dor abdominal e vômitos frequentes entre os 12 e 24 meses de idade, sem melhora com o tratamento para DRGE. Recebeu alimentação por sonda nasogástrica aos 24 meses, com melhora parcial do ganho de peso. Aos 5 anos, foi submetida a várias EGD e as biópsias detectaram eosinofilia esofágica e raros eosinófilos na mucosa duodenal, com o uso de IBP em baixas doses. Aos 8 anos de idade, a paciente foi submetida a um curso de IBP em altas doses, por período superior a 8 semanas, e manteve a eosinofilia esofágica (25 a 50 eosinófilos/ CGA). A endoscopia revelou uma hiperemia da mucosa e erosão distal. Foram introduzidos corticoides (deglutidos), que depois foram suspensos, devido a um distúrbio de deglutição. O resultado do monitoramento do pH esofágico (pHmetria) foi sugestivo de DRGE. Os testes alérgicos foram negativos. A paciente passou por gastrostomia e cirurgia antirrefluxo aos 9 anos de idade, com regressão total das manifestações clínicas e da eosinofilia histológica.

Caso 3

LALS, 13 anos, sexo masculino, com gastrostomia desde os 6 anos de idade por distúrbio de deglutição, dor abdominal crônica e vômitos. Aos 9 anos de idade, o paciente foi submetido a uma EGD, e o exame histológico detectou eosinofilia esofágica (>50 eosinófilos/CGA) e eosinófilos frequentes na mucosa duodenal. Os resultados da EGD não estavam disponíveis. O paciente recebeu um curso de IBP, com dose aproximada de 2mg/kg/dia, e corticoides inalatórios (deglutidos), com eosinofilia persistente. Apresentou diminuição dos vômitos com os IBP, além de melhora da dor, após excluir o leite de vaca da dieta. O teste intradérmico de leitura imediata (prick test) foi negativo. Algum tempo depois, o paciente retornou com dor abdominal e foi iniciada uma dieta elementar, com boa resposta clínica e histológica (ausência de eosinófilos na endoscopia). O paciente permaneceu em remissão clínica após a reintrodução de leite de vaca na dieta.

Caso 4

VTS, 8 anos, sexo feminino, apresentava baixo ganho de peso, vômitos e disfagia desde lactente, com resposta clínica parcial ao tratamento clínico para DRGE. Apresentou pneumonias de repetição. Foi submetida à gastrostomia aos 2 anos de idade, devido a distúrbio de deglutição. Aos 8 anos fez uma EGD, que revelou espessamento e depressões na mucosa distal. A histologia detectou uma eosinofilia esofágica (40 eosinófilos/ CGA), que regrediu após um curso de IBP, com dose aproximada de 2mg/kg/dia durante 8 semanas (5 eosinófilos/CGA), associado à melhora clínica durante o uso. Teve urticária após ingerir ovo, com dosagens de IgE específica para clara e gema de ovo de 8,58 e 5,24, respectivamente, e um teste de contato negativo para atopia aos principais alérgenos alimentares. Após a suspensão dos IBP e da manutenção de dieta sem ovo, apresentou recidiva da eosinofilia esofágica (70 eosinófilos/CGA). O resultado da pHmetria foi sugestivo de DRGE. Foi iniciado tratamento com corticosteroides (deglutidos).

Caso 5

CHMM, 5 anos, sexo masculino, apresentou um distúrbio de deglutição grave com duas pneumonias aspirativas. O resultado da pHmetria foi sugestivo de DRGE e a EGD revelou palidez e espessamento da mucosa distal. A análise histológica detectou eosinofilia esofágica (33 eosinófilos/CGA) aos 2 anos de idade. Foi prescrito um curso de IBP, com dose de 2mg/kg/dia por mais de 8 semanas, mas manteve a eosinofilia esofágica (>20 eosinófilos/CGA). Os testes alérgicos foram negativos. O paciente foi tratado com corticosteroides inalatórios (deglutidos) e IBP em baixas doses, e mostrou remissão clínica e histológica após uma endoscopia posterior. Aos 4 anos de idade, foi submetido a uma gastrostomia com correção cirúrgica de refluxo, resultando em melhora clínica.

Caso 6

ISR, 7 anos, sexo feminino, apresentou vômitos, dor e distensão abdominal a partir dos 2 meses de idade, com resposta clínica parcial ao uso de IBP e dieta elementar. Desenvolveu urticária e vômitos após a ingestão de leite de vaca e de ovo, com dosagens de IgE específica para leite de vaca, clara e gema de ovo de 1,26Ku/L, 9,99Ku/L e 5,54Ku/L, respectivamente. A alergia alimentar foi confirmada por provocação oral. A paciente foi submetida a um teste de contato para atopia aos principais alérgenos alimentares, com resultado negativo. Aos 2 anos de idade, a EGD revelou um adelgaçamento da mucosa distal, com granulações esbranquiçadas brancas. Foi detectada eosinofilia esofágica (>30 eosinófilos/CGA) que persistiu após curso de IBP, com dose <2mg/kg/dia, e uma dieta elementar (22 eosinófilos/CGA). O resultado da pHmetria foi sugestivo de DRGE. Foi submetida a uma gastrostomia com correção cirúrgica de refluxo aos 5 anos de idade, com remissão clínica e histológica total à endoscopia, 2 meses depois (0 eosinófilo/CGA).

Caso 7

JWF, 9 anos, sexo masculino, apresentava vômitos, disfagia e tosse crônica, especialmente após a alimentação, desde lactente. Foi tratado para DRGE, com uma dieta que eliminou o leite de vaca, sem resposta clínica. O resultado da pHmetria não mostrou alterações. A primeira EGD revelou palidez e espessamento da mucosa, depressões e placas esbranquiçadas, e o exame histológico, aos 2 anos de idade, mostrou eosinofilia esofágica (22 eosinófilos/CGA), que regrediu após um curso de IBP em baixas doses e uso de corticosteroides inalatórios (deglutidos) (12 eosinófilos/CGA), porém sem melhora clínica. O resultado do teste de dosagem de IgE específica para clara de ovo foi 4,91. Como apresentava sintomas persistentes, a endoscopia com biópsia foi repetida com o uso de IBP em altas doses, por 8 semanas; foi feita a exclusão de ovo e de leite de vaca da dieta, com remissão histológica (0 eosinófilo/CGA), porém com vômitos persistentes e tosse esporádica. Foi submetido a gastrostomia e correção cirúrgica de refluxo aos 7 anos de idade, com melhora clínica. Apesar da nova endoscopia com biópsias após o procedimento ter mostrado a recidiva de eosinofilia esofágica somente no terço distal (20 eosinófilos/CGA), iniciou tratamento com budesonida viscosa, com melhora da eosinofilia.

DISCUSSÃO

A eosinofilia esofágica é um achado histológico que deve ser interpretado no contexto clínico. Mais de uma doença pode estar envolvida com essa inflamação de tecidos. Na presença de um achado isolado de eosinofilia esofágica, deve-se suspeitar de três doenças principais: DRGE, eosinofilia esofágica responsiva ao IBP e EE.( A avaliação de pacientes com paralisia cerebral e eosinofilia esofágica deve ser feita cuidadosamente para determinar se o diagnóstico de EE é adequado ou não. Um diagnóstico incorreto, ou realizado com atraso, pode impedir o tratamento adequado do paciente e, portanto, uma melhor qualidade de vida. Por outro lado, um excesso de diagnósticos pode acrescentar mais uma doença à história do paciente, interferindo também em sua qualidade de vida e na de sua família.

Todos os pacientes neste estudo apresentaram sintomas relacionados a distúrbios esofágicos e à inflamação eosinofílica esofágica, com pelo menos 15 eosinófilos/CGA, que são critérios iniciais para o diagnóstico da EE. No entanto, nem todos os pacientes preenchiam os outros critérios para o diagnóstico dessa doença.(

Os casos 1, 2, 3, 5 e 7 apresentaram desenvolvimento clínico e exames consistentes com o diagnóstico de EE, com eosinofilia esofágica persistente após tratamento com IBP, com dose de 2mg/kg/dia ou mais, durante, pelo menos, 8 semanas. O paciente do caso 2 atendeu aos critérios para o diagnóstico de EE, porém teve melhora clínica e histológica após gastrostomia e cirurgia antirrefluxo, não deixando qualquer dúvida quanto ao diagnóstico de EE. Por outro lado, o caso 4 apresentou remissão histológica após altas doses de IBP, pois os diagnósticos de eosinofilia esofágica responsiva a IBP ou de DRGE foram mais adequados para esse paciente. De fato, considerando o resultado da pHmetria, o diagnóstico de DRGE é ainda mais apropriado. Além disso, no caso 6, não havia uma dose adequada de IBP para estabelecer o diagnóstico de EE. Ao se correlacionar o resultado da pHmetria às remissões clínica e histológica, após a gastrostomia e a cirurgia antirrefluxo, seria razoável atribuir os achados a um caso de DRGE. No caso 7, foi feita a exclusão total de alimentos associados a uma alergia alimentar, juntamente do uso de IBP em altas doses. Portanto, não se sabe qual das ações foi responsável pela melhora. O paciente também apresentou melhora clínica após gastrostomia e cirurgia antirrefluxo, porém apresentou novamente eosinofilia esofágica durante sua evolução, o que é efetivamente consistente com o diagnóstico de EE.

Os eosinófilos foram descritos na biópsia da mucosa duodenal nos casos 2 e 3 − eosinófilos raros e frequentes, respectivamente. Eosinófilos podem estar presentes em outras partes do trato gastrintestinal, além do esôfago, e o ponto de corte para a suspeita de gastrenterite eosinofílica é de 20 eosinófilos/CGA. No entanto, em ambos os casos, não houve descrição patológica da contagem de eosinófilos para confirmar se essa é uma quantidade normal ou alterada para a região duodenal.(

O diagnóstico de EE pareceu adequado para os casos 1, 2, 3, 5 e 7, mas inapropriado para os casos 4 e 6.

Estudos publicados recentemente confirmaram que os distúrbios gastrintestinais são um importante problema crônico na maioria das crianças com paralisia cerebral ou com deficiências do desenvolvimento neurológico.( Deve-se suspeitar de DRGE por causa de sua frequência dentre essa população, porém também se deve suspeitar de outras doenças, de acordo com a apresentação e a evolução clínicas. Em um estudo prévio, antes do reconhecimento da EE como doença, os autores concluíram que, em crianças com problemas neurológicos e que não respondiam a tratamentos antirrefluxo convencionais, um tratamento com uma dieta altamente restritiva com fórmula de aminoácidos pode trazer uma melhora imediata e constante, o que foi comprovado por endoscopia e histologia, para sintomas gastrintestinais e esofagite duradouros. Essa melhora provavelmente ocorreu porque o diagnóstico para esses pacientes poderia ser de EE.( Ademais, a frequência de EE em pacientes com paralisia cerebral encontrados neste estudo foi alta, quando comparada com a presença de EE na população em geral.(

Em um consenso recente publicado em 2013, devido à dificuldade em realizar as dietas de exclusão e ao impacto dessas dietas sobre a qualidade de vida do paciente, sugeriu-se que os pacientes recebessem um tratamento inicial com corticosteroides deglutidos, para controlar os sintomas e a inflamação. Caso o controle não seja atingido, deve-se investigar alergias alimentares, para excluir alimentos suspeitos.( Entretanto, esse consenso e outros estudos mantêm a possibilidade de tratamento inicial com uma dieta de eliminação (elementar, Kagalwalla ou dirigida) de acordo com a experiência de cada unidade.( Em nossa opinião, a maioria dos pacientes com paralisia cerebral são gastrostomizados, e esse fato torna as dietas de exclusão menos traumáticas. Esses pacientes recebem a alimentação por sondas, o que reduz o impacto da má aceitação. Além disso, a alta prevalência de distúrbios de deglutição nesses pacientes torna-se um problema para o uso de corticosteroides deglutidos.

Crianças com paralisia cerebral, ou outras alterações no desenvolvimento neurológico, e com suspeita de EE devem ser investigadas como pacientes normais, considerando-se as recomendações mais recentes para EE que foram alvo de grande atenção por parte dos médicos e que resultaram em um rápido crescimento do conhecimento sobre essa doença.(

Apesar do diagnóstico de EE, essa população tem algumas particularidades que devem ser consideradas resultantes de um novo achado de eosinofilia esofágica. Em 2008, foram descritos casos na literatura de síndrome de hipersensibilidade a anticonvulsivante, o que mostra uma reação grave e incomum a agentes antiepilépticos, fato que pode ter a eosinofilia esofágica como um componente.( Pacientes com paralisia cerebral normalmente fazem uso crônico de drogas anticonvulsivantes, o que torna o diagnóstico de eosinofilia esofágica uma possibilidade importante.

Uma das limitações deste estudo foi seu formato retrospectivo, que não permitiu a sistematização dos dados com vários procedimentos e com outras ocorrências em cada paciente. Outra limitação foi o critério de seleção dos pacientes, que resultou do cruzamento de diagnósticos em um sistema automatizado, o qual não permitiu a análise do número de pacientes com paralisia cerebral que foram submetidos a uma endoscopia, ou que tiveram outros diagnóstico confirmado de DRGE. De qualquer forma, os achados relacionados à EE nesse grupo de pacientes foram relevantes com relação a sua frequência e seu caráter inédito.

CONCLUSÃO

O diagnóstico de esofagite eosinofílica é muito importante em pacientes com paralisia cerebral e deve ser feito de forma cuidadosa, devendo levar em conta os critérios regulares, já que a frequência da esofagite eosinofílica em pacientes com paralisia cerebral encontrada neste estudo foi elevada, quando comparada à presença de esofagite eosinofílica na população em geral. Ainda, o tratamento desses pacientes deve considerar suas particularidades, incluindo os distúrbios de deglutição e os meios alternativos de alimentação, com a possibilidade de realização de dietas de exclusão como uma opção razoável. São necessários mais estudos para estabelecer um diagnóstico específico, e um tratamento em pacientes com paralisia cerebral e eosinofilia esofágica.