Strategies for appropriate antibiotic use in intensive care unit.

The comsumption of antibiotics is high, mainly in intensive care units. Unfortunately, most are inappropriately used leading to increased multi-resistant bacteria. It is well known that initial empirical therapy with broad-spectrum antibiotics reduce mortality rates. However the prolonged and irrational use of antimicrobials may also increase the risk of toxicity, drug interactions and diarrhea due to Clostridium difficile. Some strategies to rational use of antimicrobial agents include avoiding colonization treatment, de-escalation, monitoring serum levels of the agents, appropriate duration of therapy and use of biological markers. This review discusses the effectiveness of these strategies, the importance of microbiology knowledge, considering there are agents resistant to Staphylococcus aureus and Klebsiella pneumoniae, and reducing antibiotic use and bacterial resistance, with no impact on mortality.

INTRODUCTION

Antimicrobials are one of the major drugs used in intensive care units (ICU), although their undiscriminating and prolonged use is one of the main factors involved in the emergence of multidrug-resistant bacteria, whose incidence has grown in all continents.( )

One example from data collected between 2004 and 2009 on bloodstream infections in the ICU of several countries showed that Staphylococcus aureus isolated were methicillin-resistant in 84.4% of cases; 100% of cases of Pseudomonas aeruginosa were resistant to cefepime and 47.2% to carbapenems; 76.3% of cases of Klebsiella pneumoniae and 66.7% of Escherichia coli were resistant to ceftriaxone; and 55.3% of Acinetobacter baumannii cases were resistant to carbapenems.( )

Meanwhile, there has been a reduction in the availability of new antimicrobials in the market. This is also due to the fast emergence of strains resistant to new drugs, which possibly dampens more investments.( )

Thus, the best way to reduce the emergence of resistant strains, especially in ICUs, is the rational use of antimicrobial strategies, such as practicing de-escalation; avoiding colonization treatment; evaluating serum levels of antimicrobials and adequate antibiotic treatment duration; and using biological markers such as procalcitonin, for example, that enable differentiating cases of infectious from non-infectious etiology.( , )

De-escalation is the adjustment of the antimicrobial regimen according to culture results, that is, changing a regimen with more drugs and/or drugs with a broader spectrum by using another regimen with fewer drugs and/or drugs with a more narrow spectrum, but more sensitive on the antibiogram.( , )

COLONIZATION VERSUS INFECTION

A common problem observed in the abuse of antimicrobials is treating colonized patients. This happens when antibiotic treatment is introduced due to a positive culture, despite no signs or symptoms of infection. This is the case, for example, of tracheal secretion, urine or tip of central venous catheter cultures.

Knowing the microbiota that colonizes the patient may help in cases in which empirical treatment is necessary, as shown by Blot et al.( ) The acknowledgement of colonization previous to infection was associated with higher rates of adequate treatment in patients that developed bacteremia.( )

KLEBSIELLA PNEUMONIAE CARBAPENEMASE-PRODUCING BACTERIA

In the multiresistance scenario, carbapenemase-producing Gram-negative (carbapenem inactivating enzymes) stand out, especially Klebsiella pneumoniae (KPC). Infections caused by these agents are important in terms of morbidity and mortality and their treatment is challenging.( )

Automated systems frequently report antibiogram results with agents susceptible to imipenem and meropenem, in vitro. Therefore, confirmatory tests are recommended in the presence of strains with decreased sensitivity to carbapenems or resistance to most other beta-lactam drugs.( )

ANTIMICROBIAL DE-ESCALATION

Empirical broad-spectrum treatment aims to use drugs with wider antimicrobial coverage, boosting therapeutics, and reducing mortality and bacterial resistance.( - , , ) On the other hand, the high consumption of antimicrobials leads to higher risk of toxicity, drug interaction, and in the long term, higher incidence of diarrhea due to Clostridium difficile.( , )

Unfortunately, there are no protocols guiding which is the best association of antimicrobials according to each infection site. Therefore, the empirical association of antibiotics occurs according to local epidemiology, patient clinical presentation and risk factors.( , )

For empirical treatment protocols in septic patients, broad-spectrum treatment is recommended to reduce mortality,( , , ) with the recommendation of collecting cultures before beginning treatment and de-escalation, as soon as possible, after microbiology results.( , , )

There are countless studies showing safety and efficacy of de-escalation, although there are no randomized studies.( - )

Shime et al.( ) assessed the efficacy and safety of de-escalation in a study on Gram-negative bacteremia. Although de-escalation was indicated to all patients, it was conducted only in 57% of cases. There were no cases of treatment failure or reduction in costs.

Joung et al.( ) assessed the impact of de-escalation in mortality of patients with pneumonia, in ICU. The practice aimed to evaluate the decrease in number and spectrum of antimicrobials. There was a trend toward lower pneumonia-related mortality in 14 days, but without statistical significance. However, 30-day mortality was significantly lower in patients submitted to de-escalation.

Morel et al.( ) also reported that there was no increase in mortality with de-escalation in general infections at the ICU.

ANTIMICROBIAL SERUM LEVELS

Using antimicrobials without the availability of serum dosages may be complicated in several scenarios, because of obesity, renal failure, hemodynamic instability and severe infections. If one cannot assess if a drug is used at a therapeutic level, there may be treatment failure, toxicity and adverse events.( )

Several studies on sepsis and septic shock have already made it clear that the early administration of antimicrobials reduces mortality rates, although there is little information available on adequate dosage regimens and clinical outcomes.( , )

Van Lent-Evers et al. published a randomized controlled study that monitored serum aminoglycosides, with an impact on length of stay.( )

VANCOMYCIN SERUM LEVELS

Throughout the years, vancomycin has been one of the most studied antimicrobials with several pharmacokinetic analyses, and in a variety of populations. Serum concentration aims to minimize adverse events and to reach adequate concentrations, decreasing treatment failure rates.( - )

Vancomycin is a glycopeptide antimicrobial available for clinical use for over 50 years, when there were not many options to treat penicillin-resistant Staphylococcus infections.( )

Initially, vancomycin was associated with countless adverse events, including toxicities related to infusion, nephrotoxicity and ototoxicity.( ) The events were possibly related to initial formulations, considered more impure.( ) The use of vancomycin was significantly reduced with the emergence of semisynthetic penicillins (methicillin and oxacillin, for example), considered less toxic.( )

However, as of the 1980´s, there was an expressive growth in the use of vancomycin.( ) This happened due to the progressive increase in infections due to resistant agents, mainly methicillin-resistant Staphylococcusaureus (MRSA) infections.( )

In a systematic review of 15 studies that evaluated nephrotoxicity while using vancomycin, the incidence ranged between 5 and 43%. Higher serum levels of the drug (≥15mg/dL) were associated with increased renal toxicity, occurring more frequently in patients with other risk factors, such as admission to an intensive care unit.( )

Forstner et al.( ) performed a retrospective analysis of patients with methicillin-resistant Staphylococcus bacteremia, and found the level of vancomycin as a predictor factor of mortality; in that, only 22.6% of patients reached recommended serum levels of the drug.

In 2013, a Chinese group published a revision and meta-analysis of studies that assessed the benefit of monitoring serum vancomycin, with significantly higher rates of clinical efficacy and less nephrotoxicity in patients submitted to the practice. ( )

In 2006, the Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) decreased the minimum inhibitory concentration (MIC) breakpoint of vancomycin susceptibility from 4mg/L to <2mg/L for MRSA. Despite this fact, there is frequent concern, given there is a historical decrease in sensitivity of MRSA to glycopeptides, a phenomenon called “MIC creep”.( , ) This means that there is a change in the MIC pattern of vancomycin among populations of Staphylococcus aureus considered susceptible, generating a subpopulation with reduced sensitivity to the drug. It is essential that individuals with suspected infection by these strains be evaluated judiciously, with advanced microbiology knowledge, for adequate antimicrobial treatment.

Several studies reported worse outcomes in patients who developed MRSA infections with higher MIC.( - ) A systematic review and meta-analysis published in 2012 observed that the higher the level of vancomycin, the higher the mortality rate, regardless of the infection source.( , )

Sakoulas et al.( ) evaluated the relation between MIC and the bactericidal efficacy of vancomycin to treat MRSA bacteremia, and found a positive correlation between in vitro bactericidal activity and clinical success.

Strains of glycopeptide intermediate-resistant S. aureus (GISA) have been described in the past years. Infections by these agents are still not very frequent, but the concern is that the prevalence can grow due to high use and to exposure to vancomycin.( )

The most recent recommendations for vancomycin use in adults by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) were published in 2009 and are displayed in chart 1. The serum concentration is described as the most accurate and practical way to monitor drug efficacy. A higher level is recommended, with aggressive monitoring, depending on the kind of infection, such as 15 to 20mg/dL for bacteremia, endocarditis, osteomyelitis, meningitis and nosocomial Staphylococcus aureus pneumonia.( , )

Chart 1

Recommendations by the Infectious Diseases Society of America (2009) to adjust therapeutic dose of vancomycin

Dosage	Initial dose should be calculated according to weight, as 25-30mg/kg
	Subsequent doses based on serum concentration
Serum level	More effective and practical method
	Should be obtained immediately before the fourth dose, for patients with normal kidney function
	Recommendation: 15-20mg/dL every 8 to 12 hours

LENGTH OF TREATMENT PERIOD AND USE OF PROCALCITONIN

There has been ample discussion in the literature on length of treatment of both community and health care-related infections.

Short-term treatments have several advantages, but may not eradicate the microorganism, increasing the likelihood of relapses, mainly for non-fermenting Gram-negative bacteria.( - ) Longer treatments may be related to higher toxicity, adverse events, higher risk of candidemia diarrhea due to Clostridium difficile. ( )

Many factors influence the medical decision regarding length of antimicrobial treatment, such as characteristics of the microorganism, of the patient, infection and of the drugs available for treatment (Chart 2).( )

Chart 2

Factors that influence length of antimicrobial treatment

Microorganism characteristics	Sensitivity profile
	Biofilm formation capacity
	Metastatic focus potential
	Virulence
Patient characteristics	Immunological status (age, comorbidity and immunosuppressing treatments)
	Presence of foreign body (metal prothesis, valve implant, catheter, etc.)
Infection characteristics	Duration
	Location
	Severity and response to treatment
Antimicrobial characteristics	Profile of microorganism sensitivity
	Bactericidal versus bacteriostatic
	Monotherapy versus combined treatment

Chastre et al.,( ) compared 8 versus 15 days of treatment for mechanical ventilation-associated pneumonia (MVAP) in a prospective and randomized study. They demonstrated that patients submitted to shorter treatment courses did not differ in mortality or infection recurrence, except for pneumonias caused by non-fermenting Gram-negative bacilli, including Pseudomonas.

Corona et al.( ) also evaluated patients with community and hospital bacteremia; 72.5% received antimicrobial treatment for a short period, with a median of 5 days, many of which with septic shock, and without harming patient outcome. Pugh et al.( ) evaluated short-term versus long-term antimicrobial treatment efficacy in patients with hospital pneumonia, including MVAP in a systematic review. A 7-to-8 day antibiotic course reduced recurrence of MVAP by multiresistant agents, without harming treatment, except in cases by non-fermenting Gram-negative bacilli.

A new approach to try to determine the real need for antimicrobial treatment and even help in length of treatment, is to use biomarkers such as procalcitonin.( - )

Procalcitonin is a calcitonin peptide precursor produced as a response to bacterial toxins and, mainly, to pro-inflammatory mediators such as interleukin 1b, tumor necrosis factor and interleukin 6. The levels of procalcitonin rise within 6 to 12 hours from the beginning of bacterial infection, and are expected to drop after control of the infectious presentation.

The authors of the prospective study PRORATA found a 23% reduction in the consumption of antimicrobials for patients submitted to a procalcitonin collection protocol, without statistical difference in mortality.( )

A systematic review by Schuetz et al.( ) described safety and efficacy of using procalcitonin for respiratory infections and sepsis. The authors observed an important reduction in exposure to antimicrobials in several scenarios, with no increase in mortality rate: in clinical presentations with little evidence of infection, such as exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease and bronchitis; and in shorter treatments in patients with pneumonia and sepsis.

There are several other studies that found lower rates of antimicrobial use in patients submitted to procalcitonin collecting protocols, although there is also some criticism: most investigated respiratory infections; many are inconclusive; standardized criteria are lacking for collecting procalcitonin; and there is no defined cut-off value. In severe patients, the levels of procalcitonin were not used for initiating treatment, but for discontinuing the antimicrobial. However, the drop in biomarker levels correlates with clinical resolution of the infectious process, which allows the safe withdrawal of the antimicrobial agent.( - )

A recent study by Huang et al.,( ) prospectively evaluated the use of procalcitonin for withdrawal of antimicrobial regimens in patients with intra-abdominal infection, with an 87% reduction in duration of treatment, with no increase in risk of adverse events.

A meta-analysis by Prkno et al.( ) evaluated studies involving patients with severe sepsis treated in the ICU. The authors described a significant reduction in duration of antimicrobial treatment in patients whose therapy was guided by procalcitonin, with no impact on mortality.

Despite several publications showing a possible benefit in using procalcitonin to decrease duration of antimicrobial treatment, there are few cases, many studies do not differentiate clinical from surgical patients, and there are no standardized criteria.( - )

CONCLUSION

Bacterial resistance is a growing and global concern, as are high mortality rates in septic patients treated inadequately.

Several strategies for adequate use of antibiotic treatment have been proposed and discussed exhaustively in the literature. There are several benefits, such as not treating colonization, antimicrobial de-escalation, serum dosage of drugs, use of biomarkers, and shorter treatment with no difference in mortality.

Some issues, such as procalcitonin cut-off values, still need to be explained but the meticulous use of this and other strategies can optimize success of treatment and minimize risks due to prolonged and inadequate use of antimicrobials.

INTRODUÇÃO

Os antimicrobianos são uma das principais drogas utilizadas em unidade de terapia intensiva (UTI), porém seu uso indiscriminado e por tempo prolongado é um dos principais fatores envolvidos no surgimento de bactérias multirresistentes, com aumento da incidência em todos continentes.( )

Como exemplo, segundo dados coletados entre 2004 e 2009 sobre infecções da corrente sanguínea em UTI de diversos países, os Staphylococcus aureus isolados apresentavam resistência à meticilina em 84,4% das vezes; 100% dos casos de Pseudomonas aeruginosa eram resistentes ao cefepime e 47,2% aos carbapenêmicos; 76,3% dos casos de Klebsiella pneumoniae e 66,7% de Escherichia coli eram resistentes ao ceftriaxone; e 55,3% dos casos de Acinetobacter baumannii foram resistentes aos carbapenêmicos.( )

Paralelamente a isso, há uma redução da disponibilidade de novos antimicrobianos no mercado. Isso se deve, também, ao rápido surgimento de cepas resistentes às novas drogas, o que possivelmente desestimula mais investimentos.( )

Dessa forma, a melhor maneira de reduzir o surgimento de cepas resistentes, sobretudo nas UTIs, é por meio de estratégias de uso racional dos antimicrobianos, como praticando o descalonamento; evitando o tratamento de colonização; avaliando o nível sérico do antimicrobiano e o tempo adequado de antibioticoterapia; e usando marcadores biológicos que possibilitem diferenciar os casos de etiologia infecciosa ou não, como, por exemplo, a procalcitonina.( , )

O descalonamento consiste na adequação do esquema antimicrobiano de acordo com os resultados de cultura, ou seja, substituição de um esquema com mais drogas e/ou maior espectro por outra opção de espectro mais restrito e/ou menos drogas, porém sensíveis pelo antibiograma.( , )

COLONIZAÇÃO VERSUS INFECÇÃO

Problema comumente visto no uso abusivo dos antimicrobianos é o tratamento de pacientes colonizados. Isso ocorre quando é instituída a terapia antibiótica devido à cultura positiva, porém sem sinais e sintomas de infecção. Isso ocorre, por exemplo, quando há culturas de secreção traqueal, urina ou ponta de cateter venoso central.

O conhecimento da microbiota pela qual o paciente é colonizado pode auxiliar em casos de necessidade de tratamento empírico, como demonstrado por Blot et al.( ) O conhecimento de colonização prévia à infecção foi associado a maiores taxas de terapia adequada em pacientes que evoluíram com bacteremia.( )

KLEBSIELLA PNEUMONIAE PRODUTORA DE CARBAPENEMASE

No cenário da multirresistência, os Gram-negativos produtores de carbapenemases têm destaque, especialmente a Klebsiella pneumoniae (KPC), que são enzimas inativadoras dos carbapenêmicos. As infecções causadas por esses agentes são de importante morbimortalidade e seu tratamento é um desafio.( )

Muitas vezes, os sistemas automatizados reportam o resultado do antibiograma com esses agentes suscetíveis, in vitro, ao imipenem e meropenem. Por isso, testes confirmatórios são recomendados na presença de cepas com sensibilidade diminuída aos carbapenêmicos ou resistência a maioria dos outros betalactâmicos.( )

DESCALONAMENTO ANTIMICROBIANO

A terapia empírica de amplo espectro tem como objetivo o uso de drogas com maior cobertura antimicrobiana, potencializando a terapêutica, e reduzindo a mortalidade e a resistência bacteriana.( - , , ) O reverso da moeda é o alto consumo de antimicrobianos, o maior risco de toxicidade, as interações medicamentosas e a longo prazo, e a maior incidência de diarreia por Clostridium difficile.( , )

Infelizmente, não há protocolos que orientem qual a melhor associação de antimicrobianos de acordo com cada sítio infecção. Por isso a associação empírica de antibióticos ocorre de acordo com a epidemiologia local, o quadro clínico e os fatores de risco do paciente.( , )

Nos protocolos para tratamento empírico em pacientes sépticos, o uso de terapia de amplo espectro é preconizado para redução de mortalidade,( , , ) com recomendação de coleta de culturas antes do início do tratamento e descalonamento, assim que possível, após o resultado microbiológico. ( , , )

Inúmeros são os estudos que demonstraram segurança e eficácia do descalonamento, embora não haja estudos randomizados.( - )

Shime et al.,( ) em um estudo com bacteremia por bacilos Gram-negativos, avaliaram a eficácia e a segurança do descalonamento. Embora indicado descalonamento em todos pacientes, o mesmo foi realizado em 57% dos casos. Não houve nenhum caso de falência de tratamento com redução de custo.

Joung et al.( ) avaliaram o impacto do descalonamento na mortalidade de pacientes com pneumonia em UTI. A prática ocorreu para diminuir número de antimicrobianos, de espectro ou de ambos. Houve uma tendência a menor mortalidade relacionada à pneumonia em 14 dias, mas sem significância estatística. Entretanto, a mortalidade em 30 dias foi significativamente menor nos pacientes submetidos ao descalonamento.

Também, Morel et al.( ) relataram que, em infecções gerais de UTI, não houve aumento de mortalidade com o descalonamento.

NÍVEL SÉRICO DE ANTIMICROBIANOS

Em muitos cenários clínicos, o uso de antimicrobianos, sem a disponibilidade de dosagem sérica, pode ser muito complicado, por razões como obesidade, insuficiência renal, instabilidade hemodinâmica e infecções graves. Nessas condições, a impossibilidade de avaliar se a droga utilizada encontra-se em nível terapêutico pode acarretar falência de tratamento, toxicidade e eventos adversos.( )

Já está bem claro, segundo diversos estudos de sepse e choque séptico, que a administração precoce de antimicrobiano reduz taxas de mortalidade, porém há pouca informação disponível sobre os esquemas de doses adequadas e desfecho clínico.( , )

Van Lent-Evers et al. publicaram estudo controlado randomizado com a utilização de monitorização sérica de aminoglicosídeos, com impacto no tempo de internação dos pacientes.( )

USO DA VANCOCINEMIA

Ao longo dos anos, a vancomicina tem sido um dos antimicrobianos mais estudados com diversas análises farmacocinéticas e em populações variadas. O uso da concentração sérica se dá no intuito de minimizar eventos adversos e de atingir concentrações adequadas, diminuindo a taxa de falência terapêutica.( - )

A vancomicina é um antimicrobiano glicopeptídeo disponível para uso clínico há mais de 50 anos, quando não existiam muitas opções para tratamento das infecções por Staphylococcus resistentes às penicilinas.( )

Inicialmente, o uso da vancomicina foi associado a inúmeros eventos adversos, incluindo toxicidades relacionadas à infusão, nefrotoxicidade e ototoxicidade.( ) Possivelmente, estes consistiram em eventos relacionados às primeiras formulações, consideradas mais impuras.( ) Sua utilização foi reduzida significativamente com o surgimento das penicilinas semissintéticas (meticilina e oxacilina, por exemplo), consideradas menos tóxicas.( )

Entretanto, a partir da década de 1980, houve um aumento expressivo na utilização da vancomicina.( ) Isso ocorreu devido ao aumento progressivo das infecções por agentes resistentes, principalmente as infecções estafilocócicas resistentes à meticilina (Staphylococcus aureus − MRSA).( )

Em uma revisão sistemática de 15 estudos, que avaliou nefrotoxicidade durante o uso da vancomicina, a incidência variou de 5 a 43%. Maiores níveis séricos da droga (≥15mg/dL) foram associados a aumento de toxicidade renal, ocorrendo mais frequentemente em pacientes com outros fatores de risco, como internação em terapia intensiva.( )

Forstner et al.,( ) em análise retrospectiva de pacientes com bacteremia por Staphylococcus resistentes à meticilina, encontraram nível de vancomicina como fator preditor de mortalidade, sendo que apenas 22,6% dos pacientes atingiram os níveis séricos recomendados da droga.

Em 2013, um grupo chinês publicou uma revisão e metanálise de estudos que avaliaram o benefício de monitorização sérica da vancomicina, com taxas significantemente maiores de eficácia clínica e menor de nefrotoxicidade nos pacientes submetidos a tal prática.( )

Em 2006, o Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) diminuiu o breakpoint da concentração inibitória mínima (CIM) de suscetibilidade da vancomicina de 4mg/L para <2mg/L para o MRSA. Apesar disso, a preocupação ainda é frequente, pois há uma diminuição histórica da sensibilidade dos MRSA aos glicopeptídeos, fenômeno chamado “MIC creep”.( , ) Ou seja, dentro de populações de Staphylococcus aureus consideradas suscetíveis, há uma mudança no padrão da CIM da vancomicina, gerando uma subpopulação com sensibilidade reduzida à droga. É de extrema importância que indivíduos com suspeita de infecção por essas cepas sejam avaliados criteriosamente, com conhecimentos avançados em microbiologia, para tratamento antimicrobiano adequado.

Vários estudos reportaram piores desfechos dos pacientes que evoluíram com infecções por MRSA com CIM mais elevadas.( - ) Uma revisão sistemática e metanálise publicada em 2012 observou que quanto maior a CIM da vancomicina, maior a mortalidade independente da fonte da infecção.( , )

Sakoulas et al.( ) avaliaram a relação entre a CIM e a eficácia bactericida da vancomicina no tratamento de bacteremia por MRSA, e encontraram uma correlação positiva entre atividade bactericida in vitro e sucesso clínico.

Nos últimos anos, foram descritas cepas de Staphylococcus aureus com suscetibilidade intermediária aos glicopeptídeos (GISA). Infecções por esses agentes ainda não são tão frequentes, mas a preocupação é de que a prevalência aumente pelo alto uso e pela exposição à vancomicina.( )

As últimas recomendações da Infectious DiseasesSociety of America (IDSA) para o uso da vancomicina em adultos foram publicadas em 2009, e estão demonstradas no quadro 1. A concentração sérica é descrita como a forma mais precisa e prática para monitorar a eficácia da droga. Recomenda-se um nível mais alto, com monitorização agressiva, a depender do tipo de infecção, como 15 a 20mg/dL em bacteremia, endocardite, osteomielite, meningite e pneumonia nosocomial por Staphylococcus aureus.( , )

Quadro 1

Recomendações da Infectious Diseases Society of America (2009) para ajuste de dose terapêutica da vancomicina

Dose	Dose inicial deve ser calculada de acordo com peso, sendo 25-30mg/kg
	Doses subsequentes baseadas na concentração sérica
Nível sérico	Método mais eficaz e prático
	Deve ser obtido imediatamente antes da quarta dose, em paciente com função renal normal
	Recomendação: 15-20mg/dL a cada 8 a 12 horas

TEMPO DE TRATAMENTO E USO DA PROCALCITONINA

Há ampla discussão na literatura sobre o tempo de tratamento das infecções, tanto as comunitárias como as relacionadas à assistência a saúde.

Terapias curtas possuem várias vantagens, mas podem não erradicar o microrganismo, aumentando a chance de recaídas, principalmente no caso das bactérias Gram-negativas não fermentadoras.( - ) Terapias mais prolongadas podem estar relacionadas com maior toxicidade, eventos adversos, maior risco de candidemia e diarreia por Clostridium difficile. ( )

Muitos fatores influenciam a decisão médica em relação à duração da terapia antimicrobiana, como características do microrganismo, do paciente, da infecção e das drogas disponíveis para o tratamento (Quadro 2).( )

Quadro 2

Fatores que influenciam a duração da terapia antimicrobiana

Características do microrganismo	Perfil de sensibilidade
	Capacidade formação biofilme
	Potencial foco metastático
	Virulência
Características do paciente	Situação imunológica (idade, comorbidades e tratamentos imunossupressores)
	Presença corpo estranho (prótese metálica, valvar, cateter etc.)
Característica da infecção	Duração
	Localização
	Gravidade e resposta ao tratamento
Característica do antimicrobiano	Perfil de sensibilidade do microrganismo
	Bactericida versus bacteriostático
	Monoterapia versus terapia combinada

Chastre et al.,( ) em um estudo prospectivo e randomizado comparando 8 versus 15 dias de tratamento em pneumonia associada a ventilação mecânica (PAVM), demonstraram que pacientes submetidos a menores cursos de tratamento não tiveram diferença na mortalidade nem em recorrência da infecção, exceto aqueles causados por bacilos Gram-negativos não fermentadores, incluindo a Pseudomonas.

Também, Corona et al.( ) avaliaram pacientes com bacteremia comunitária e hospitalar; 72,5% receberam tratamento antimicrobiano por um tempo curto, com mediana 5 dias, sendo muitos deles com choque séptico, e não houve prejuízo no desfecho do paciente. Pugh et al.( ), em revisão sistemática, avaliaram a eficácia de terapia antimicrobiana curta e longa em pacientes com pneumonia hospitalar, incluindo PAVM. Nos casos de PAVM, um curso de 7 a 8 dias de antibiótico, exceto nos casos por bactérias Gram-negativas não fermentadoras, reduziu a recorrência de PAVM por agentes multirresistentes, sem prejuízo no tratamento.

Uma nova abordagem, na tentativa de determinar a real necessidade de terapia antimicrobiana e até auxiliar no tempo de uso, é a utilização de biomarcadores, como a procalcitonina.( - )

A procalcitonina é um precursor peptídeo da calcitonina produzido em resposta às toxinas bacterianas e, principalmente, aos mediadores pró-inflamatórios como interleucina 1b, fator de necrose tumoral e interleucina 6. Seus níveis se elevam dentro de 6 a 12 horas do início da infecção bacteriana e sua queda é esperada após controle do quadro infeccioso.

No estudo prospectivo PRORATA, os autores encontraram uma redução no consumo de antimicrobianos de 23% para os pacientes submetidos ao protocolo de coleta de procalcitonina, sem diferença estatística na mortalidade.( )

Schuetz et al.,( ) em revisão sistemática, descreveram a segurança e a eficácia do uso da procalcitonina em infecções respiratórias e sepse. Os autores observaram uma importante redução na exposição aos antimicrobianos em vários cenários, tanto em quadros com pouca evidência de infecção, como exacerbação de doença pulmonar obstrutiva crônica e bronquite, como menor tempo de tratamento em pacientes com pneumonia e sepse, sem aumento na taxa de mortalidade.

Diversos são os outros estudos que encontraram menores taxas de uso de antimicrobianos em pacientes submetidos a protocolos de coleta da procalcitonina, porém diversas também são as críticas: a maioria dos estudos é sobre infecções respiratórias, muito são inconclusivos, faltam critérios padronizados para a coleta da procalcitonina e inexiste um valor de corte definido. Nos pacientes graves, os níveis de procalcitonina não foram utilizados para início da terapia, mas para descontinuação do antimicrobiano, porém a diminuição dos níveis do biomarcador se correlaciona com a resolução clínica do processo infeccioso, o que permite a descontinuação segura do antimicrobiano.( - )

Huang et al.,( ) em estudo recente, avaliaram prospectivamente o uso da procalcitonina para descontinuação de esquema antimicrobiano em pacientes com infecção intra-abdominal, com 87% de redução no tempo de tratamento, sem aumento do risco de evento adverso.

Prkno et al.,( ) em uma metanálise, avaliaram estudos que envolviam pacientes com sepse grave tratados em UTI. Os autores descreveram uma significativa redução do tempo de antimicrobiano nos pacientes que tiveram a terapia guiada pela procalcitonina, sem impacto em mortalidade.

Apesar das várias publicações demonstrando um possível benefício do uso da procalcitonina para utilização de menor tempo de tratamento antimicrobiano, o número de casos é pequeno, muitos estudos não diferenciam pacientes clínicos e cirúrgicos, e não há critérios padronizados.( - )

CONCLUSÃO

A resistência bacteriana é uma preocupação crescente e mundial, assim como as altas taxas de mortalidade de pacientes sépticos tratados inadequadamente.

Várias estratégias de uso adequado de antibioticoterapia foram propostas e discutidas exaustivamente em literatura. Há benefício em não tratar colonização, no descalonamento de antimicrobianos, dosagem sérica de drogas, uso de biomarcadores e menor tempo de tratamento, sem diferença em mortalidade.

Questões como o valor de corte da procalcitonina ainda precisam ser esclarecidas, mas a utilização criteriosa desta e das outras estratégias pode otimizar sucesso terapêutico e minimizar os riscos do uso prolongado e inadequado dos antimicrobianos.