Methylphenidate use in children with attention deficit hyperactivity disorder.

A Brazilian Health Technology Assessment Bulletin (BRATS) article regarding scientific evidence of the efficacy and safety of methylphenidate for treating attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) has caused much controversy about its methods. Considering the relevance of BRATS for public health in Brazil, we critically reviewed this article by remaking the BRATS search and discussing its methods and results. Two questions were answered: did BRATS include all references available in the literature? Do the conclusions reflect the reviewed articles? The results indicate that BRATS did not include all the references from the literature on this subject and also that the proposed conclusions are different from the results of the articles chosen by the BRATS authors themselves. The articles selected by the BRATS authors showed that using methylphenidate is safe and effective. However, the BRATS final conclusion does not reflect the aforementioned and should not be used to support decisions on the use of methylphenidate.

INTRODUCTION

The March 2014 issue of the Boletim Brasileiro de Avaliação de Tecn ologias em Saúde (BRATS – Brazilian Health Technology Assessment Bulletin), published by the Brazilian Secretariat of Science, Technology, and Strategic Inputs, aimed at evaluating scientific evidence of the efficacy and safety of the treatment with methylphenidate in children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). The BRATS authors concluded that the studies were generally of low methodological quality, with few follow-up weeks and low generalization. They do not recommend using methylphenidate, despite the literature indicating otherwise.

Health technology assessments are extremely important, especially those applied in the Brazilian Unified Health System (SUS). Rational use of medicines should always be encouraged and any therapeutic strategy should only be used after a thorough clinical evaluation of the child, the family and his/her behavior at school and in the community. As a consequence of their dissemination and prestige, health technology assessments have the potential to be the main parameter for decision-making by public managers in Brazil. Therefore, documents such as this must be based on high-quality scientific information and their conclusions should not lead health professionals to doubts. ,

The following two questions were established in order to critically review BRATS: 1) Did the report include a ll references availa ble in the literatur e on the subject? 2) Di d the conclusions pr oposed by the report clearly and objecti vely describe the re sults of the texts r eviewed by the autho rs? In order to address these questions, we gathered researchers, professors and experts with extensive ADHD research knowledge.

SEARCH METHOD ANALYSIS

BRATS edition

The authors of the cited edition of BRATS performed searches in the following databases: Medline (PubMed), the Cochrane Library, the Centre for Reviews and Dissemination (CRD), the National Institute for Health and Care Excellence (NICE) and the Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). However, some databases that we consider relevant were not included, such as: the American Psychological Association (PsycINFO); Literatura Lat ino-Americana em Ciê ncias da Saúde (LILACS – Latin American Literature in Health Sciences); Elsevier (Embase); and the Science Citation Index from the Institute for Scientific Information (ISI) from the United States, as well as their Web of Science and SciSEARCH search interfaces. The following key words were used for the aforementioned searches: “Methylphenidate”, “children” and “attention-deficit disorder”. However, this search strategy was quite restrictive because it made no use of electronic search mechanisms that are important for including all relevant articles from a large number of related terms, such as the “MeSH terms” mechanism in PubMed. In addition, the term “hyperkinetic disorders”, which was adopted by the International Classification of Diseases (ICD) and accepted and recommended by the Brazilian Ministry of Health for providing any mental health care in Brazil, was not included.

NEW SEARCH METHOD

We conducted another search, in accordance with the recommendations for systematic reviews. In this search, the terms “Methylphenidate”, “children”, “attention-deficit disorder” or “hyperkinetic disorders” were used. We found 563 studies in the Medline database with the same filters used by BRATS (Systematic Reviews; Randomized Controlled Trial; and Publication date from 1/1/2000 to 12/31/2013). We used the exclusion criteria proposed by BRATS and found 54 articles that were not included in the BRATS search.

The BRATS authors did not explain why, despite the significant number of studies with rigorous methodology on psychostimulants, they chose to include only seven studies, four of which were systematic reviews with meta-analysis, one was a randomized clinical trial and two were health technology assessments. It was clear that choosing these criteria dramatically reduced the number of assessed studies. From a methodological point of view, that fact alone makes any systematic review incomplete.

In regard to the results presented, only five of the seven articles were described in a table that presented different data (e.g., standardized mean difference, response rates, and medical difference) in a single column without clarifying the reasons for such decision. The studies considered were published from the year 2000 onwards, about children treated with methylphenidate compared with those given medicinal alternatives or placebos. Selection was directed by the inattention, hyperactivity, impulsiveness, adverse events, productivity and behavioral outcomes.

It is worth emphasizing that all articles had the following statements regarding methylphenidate use in children and adolescents: “presents significant superiority for reducing symptoms of hyperactivity compared with placebos”; , “greater effectiveness than other medications”; , “short- and long-term release have similar effects”. According to Schachter et al (2001), methylphenidate has an effect size of between 0.54 and 0.78, which is regarded as good, and proves the efficacy of methylphenidate for treating ADHD when compared with placebos. Prasad et al (2013) demonstrated the benefit of methylphenidate when compared to placebos, as well as the benefits of high doses when compared with low doses for the execution of tasks, productivity in the classroom and accuracy in school activities. Hanwella et al (2011) found that methylphenidate has efficacy and acceptability similar to atomoxetine, however the long-acting methylphenidate is more effective and should be considered as first-line therapy for children and adolescents with ADHD. Two other studies also concluded that treatment with methylphenidate was more effective than using buspirone or placebos.

COMMENTS

Despite the aforementioned, it is worth noting that the conclusions from BRATS are different from those presented in the original articles. , , - More specifically, there are disagreements regarding the following points:

1.“(...) Evidence regard ing the efficacy and safety of treatment with methylphenidat e in children and te enagers, in general, is of low methodolo gical quality, with a short follow-up pe riod and little gene ralization capacity (...)”.

This statement is contradictory because the authors themselves performed a study with many methodological biases, besides not specifying the criteria for including the five reviewed studies and for qualifying them as the only ones to present good methodological quality.

There are currently many articles of high methodological quality in the literature that were not included in BRATS, such as the Multimodal Treatment of Attention Deficit Hyperactivity Disorder Study (MTA). , The MTA is one of the multicenter studies of high methodological quality on ADHD, funded by the National Institute of Mental Health and designed to evaluate the main treatments for ADHD, including behavior therapy, medication, and a combination of the two. Its results have been published in articles since 1999 and have shown that methylphenidate is effective and safe, , in addition to significantly improving the child’s symptoms and quality of life, as well as that of the child’s family, peers and teachers.

Methylphenidate is one of the most widely studied and used medications for treating ADHD. Its safety and effectiveness were duly confirmed by methodologically rigorous studies in children and adolescents. , , , -

2.“(...) heterog eneity among the stu dies was one of the most frequent proble ms in the selected s ystematic reviews (...)”.

The effectiveness outcomes, which were assessed by varied diagnostic criteria and instruments, presented heterogeneous results that, in general, did not show superior clinical benefit compared with pharmacological alternatives or with different doses and forms of methylphenidate (...)”.

Based on the fact that the criteria used for selection were defined by the authors themselves, it is difficult to understand why articles with similar designs were not filtered. However, regardless of the assessment tools and outcome variables, the five studies chosen by the BRATS revealed moderate effect sizes when methylphenidate was compared to placebos. , The fact that there are studies with different methodologies but similar results, in terms of effectiveness, reassures the effectiveness of methylphenidate.

The fact that different formulations have similar results is positive, as it indicates that using methylphenidate, in all its forms, is beneficial for patients.

3.“(...) With regard to the drug’s safety pr ofile, studies have shown that some of t he most common adver se effects were: app etite suppression, i ncreased alertness a nd euphoria, insomni a, headaches, stomac h pain and dizziness (...)”.

The literature describes such adverse effects at three grade levels: mild, moderate and severe. Despite the above sentence being correct, all five articles reported that the side effects of using methylphenidate were considered mild. , , , The BRATS authors did not mention the frequency or intensity with which each adverse event occurs or anything about the importance of the side effects. Therefore, they did give the impression that these are common.

However, many studies in the literature showed that the possible side effects of methylphenidate are considered mild, are well tolerated and do not outweigh the treatment benefits. , Methylphenidate, in its various forms, showed that not only it helps children with ADHD by reducing extreme and improper hyperactivity, but also it significantly improves attention and concentration as well as function execution in their various dimensions. Proper treatment makes it possible for the child to develop as fully as possible at school and in other environments, as well as in the cognitive, affective and social dimensions.

4.“(...) Currently, th e drug is increasing ly being consumed in Brazil, which is no t yet sold on the do mestic market as sim ilar or generic. The re is evidence in ex istence that states that children who do not have ADHD were being medicated and that cases of the di sease were being nee dlessly treated (...)”.

None of the studies included in the review were done in Brazil, so it was not clear how this evidence was shown. There has been an increasing rate of methylphenidate consumption in Brazil, due to the fact that the measurement starting point was zero. However, consumption of the drug is not greater than the disease’s prevalence, and national estimates indicate that ADHD is still undertreated. This point is of extreme relevance for future studies. In order to investigate the real reasons for the increase in the consumption of psychostimulants in Brazil, it is suggested that answers be given to relevant, among others, questions, such as: 1) Is there any abuse of methylphenidate? If yes, in which popula tion does it occur?; 2) Are there people wit h ADHD who do not ha ve access to medicat ion? 3) Has there been an increase in the n umber of recognized ADHD cases? 4) Is there any misuse of psych ostimulants by profe ssionals who have no t been properly trai ned in child and ado lescent psychopathol ogy?

5.“(...) Diagnosing this disorder is dimensi onal, as it involves typical patterns of behavior of the age group and those pre sented by the indivi duals. Moreover, sym ptoms of the disorde r can be found in th e behavior of indivi duals with normal de velopment (...)”.

Despite this statement being correct, it gives rise to questions regarding the validity of the disorder that is not applicable to a document which supposedly uses the principles of evidence-based medicine. It would be essential to mention the several studies that show the family aggregation of the disorder, its environmental and genetic risk factors, the changes in cerebral structure and function found in diagnosed individuals and the functional losses that occur throughout the disorder’s development. All these studies reinforce the validity of ADHD diagnosis.

6.“(...) consideri ng its high potentia l for abuse and depe ndence, it becomes u rgent to have debate s that address the c urrent problem of im proper methylphenida te consumption, aler ting the population to its misuse, adver se effects and legal consequences (...)”.

None of the cited articles discuss the potential for methylphenidate abuse and dependence. Therefore, it is not clear how the authors arrived at this conclusion. It is important to stress that several studies have shown that methylphenidate does not cause chemical dependence, which are results that invalidate the authors’ conclusions.

CONCLUSIONS

Based on the critical analysis of the BRATS, it was possible to respond to the questions included, namely: the BRATS did not include all references that are already available in the literature on the subject; the conclusions proposed by the authors were not based on the results of the five articles chosen by the authors.

The conclusions arrived at by the BRATS need to be reviewed because they do not restrict themselves to researched facts and therefore do not obey the methodological rigor that is necessary in scientific studies, based on systematic reviews of the literature and evidence-based medicine studies. Therefore, such conclusions should not offer scientific support to strategies and public policies on the subject.

INTRODUÇÃO

A edição de março de 2014 do Boletim Brasileiro de Avaliação de Tecnologias em Saúde (BRATS), publicado pela Secretaria de Ciência, Tecnologias e Insumos Estratégicos, teve como objetivo avaliar evidências científicas sobre a eficácia e segurança do tratamento com metilfenidato para crianças e adolescentes com transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH). Os autores do BRATS concluíram que, em geral, os estudos apresentaram baixa qualidade metodológica, poucas semanas de seguimento e baixa generalização e não recomenda o uso de metilfenidato, apesar de a literatura indicar o contrário.

As avaliações em tecnologias de saúde são de extrema relevância, principalmente para aquelas aplicadas no Sistema Único de Saúde (SUS). O uso racional dos medicamentos deve ser sempre estimulado e qualquer estratégia terapêutica só deve ser indicada após avaliação clínica minuciosa da criança, da família, do seu comportamento na escola e na comunidade. Como consequência da sua veiculação e notoriedade, as avaliações em tecnologias de saúde têm o potencial de ser a principal referência para a tomada de decisões de gestores públicos no Brasil. Portanto, documentos desse tipo devem ser fundamentados em informações de alta qualidade científicas e suas conclusões não devem levantar dúvidas para os profissionais da saúde. ,

Com o objetivo de analisar de forma crítica o BRATS, foram estabelecidas duas perguntas: 1) O relatório incluiu todas as r eferências disponíve is na literatura sob re o tema? 2) As conclu sões propostas pelo relatório descrevera m de forma clara e o bjetiva os resultado s dos textos revisad os pelos autores? Para abordar tais questões, reunimos pesquisadores, professores e especialistas com amplo conhecimento e experiência no estudo de TDAH.

ANÁLISE DOS MÉTODOS DE BUSCA

Edição do BRATS

Os autores da citada edição do BRATS realizaram buscas nas bases de dados Medline (PubMed), T he Cochrane Library, Centre for Reviews a nd Dissemination (CRD), Nat ional Institute for Health and Care Exce llence (NICE) e Canadian Agen cy for Drugs and Tec hnologies in Health (CADTH). No entanto, não incluíram bases de dados que consideramos relevantes, tais como: American Psychological As sociation (PsycINFO); Literatura Latino-Americana em Ciências da Saúde (Lilacs); Elsevier (Embase); e Science Ci tation Index do Inst itute for Scientific Information (ISI) dos Estados Unidos, assim como suas interfaces de busca Web of Science e SciSEARCH. Para as citadas buscas, foram incluídas as palavras chaves: “Methylphenidate”, “children” e “attention-deficit disorder”. Entretanto, essa estratégia de busca foi bastante restritiva, pois não fez uso de mecanismos de busca eletrônica importantes para a inclusão de todos os artigos pertinentes a partir de uma ampla árvore de termos relacionados, como o mecanismo “termos mesh” do PubMed. Além disso, não foi incluído o termo “hyperkinetic disorders”, adotado pela Classificação Internacional de Doenças (CID), aceita e recomendada pelo Ministério da Saúde para realização de qualquer atendimento em saúde mental no Brasil.

NOVO MÉTODO DE BUSCA

Refizemos a busca de acordo com as recomendações para revisões sistemáticas. Foram utilizados os termos “Methylphenidate”, “children”, “attention-deficit disorder” ou “hyperkinetic disorders”. Encontramos 563 estudos na base de dados do Medline com os mesmos filtros utilizados pelo BRATS (Systemat ic Reviews; Randomiz ed Controlled Trial; e Publication date de 1/1/2000 a 31/12/2013). Utilizamos os mesmos critérios de exclusão propostos pelo BRATS e encontramos 54 artigos que não foram incluídos na busca BRATS.

Os autores do BRATS não deixaram claro porque, apesar do número significativo de estudos com metodologia rigorosa sobre os psicoestimulantes, optaram por incluir apenas sete estudos, sendo quatro revisões sistemáticas com metanálise, um ensaio clínico randomizado e duas avaliações de tecnologias em saúde. Ficou evidente que essa escolha reduziu de forma drástica o número de estudos avaliados. Isso por si só torna qualquer revisão sistemática incompleta do ponto de vista metodológico.

Em relação aos resultados apresentados, apenas cinco dos sete artigos foram descritos numa tabela que apresenta dados diferentes (e.g., diferença média padronizada, taxas de resposta, diferença médica) em uma mesma coluna sem esclarecimentos dos motivos para isso. Foram considerados estudos publicados a partir do ano 2000, incluindo crianças tratadas com metilfenidato em comparação com alternativas medicamentosas ou placebo. A seleção foi norteada pelos desfechos de desatenção, hiperatividade, impulsividade, produtividade, comportamento e eventos adversos.

Destacamos que todos os artigos apresentaram as seguintes afirmações sobre o uso de metilfenidato em crianças e adolescentes: “apresenta superioridade significativa para redução de sintomas de hiperatividade em relação ao placebo”; , “maior eficácia que outras medicações”; , “as formas de liberação de curta e longa durações têm efeitos semelhantes”. De acordo com Schachter et al (2001), o metilfenidato tem um tamanho de efeito entre 0,54 e 0,78, considerado como bom, e comprova a eficácia do metilfenidato no tratamento do TDAH quando comparado com placebo. Prasad et al (2013) mostraram benefício a favor do metilfenidato quando comparado a placebo, assim como benefícios de altas doses quando comparado com baixas doses na execução de tarefas, na produtividade em sala de aula e na precisão das atividades escolares. Hanwella et al (2011) encontraram que o metilfenidato tem eficácia comparada e aceitabilidade semelhante à atomoxetina, porém o metilfenidato de longa ação é mais efetivo e deve ser considerado como primeira linha no tratamento de crianças e adolescentes com TDAH. Dois outros estudos também concluíram que o tratamento com metilfenidato era mais eficaz que o uso da buspirona ou placebo.

COMENTÁRIOS

Apesar do exposto acima, chama a atenção que as conclusões do BRATS são diferentes das apresentadas pelos artigos originais. , , - Mais especificamente, existe discordância em relação aos seguintes pontos:

1.“(...) As evidências sobre a ef icácia e segurança d o tratamento com o m etilfenidato em cria nças e adolescentes, em geral, têm baixa qualidade metodológ ica, curto período d e seguimento e pouca capacidade de gener alização (...)”.

Essa afirmação é contraditória, pois os próprios autores realizaram estudo com muitos vieses metodológicos, além de não especificar os critérios de inclusão dos cinco estudos analisados e porque os qualificaram como os únicos a apresentar boa qualidade metodológica.

Existem atualmente diversos artigos na literatura com alta qualidade metodológica que não foram incluídos no BRATS como, e.g., o Multimoda l Treatment of Atten tion Deficit Hyperac tivity Disorder Stud y (MTA). , O MTA é um dos estudos multicêntricos de alta qualidade metodológica em TDAH, financiado pelo National Instit ute of Mental Health, desenhado para avaliar os principais tratamentos para TDAH, incluindo terapia comportamental, medicações, e a combinação dos dois. Seus resultados têm sido publicados em artigos desde 1999 e mostram que o metilfenidato é eficaz e seguro, , além de melhorar significativamente a sintomatologia e a qualidade de vida da criança, de sua família e de seus pares e professores.

O metilfenidato é uma das medicações mais amplamente estudadas e utilizadas para o tratamento do TDAH, e sua segurança e eficácia foi devidamente confirmada por estudos metodologicamente rigorosos em populações de crianças e adolescentes. , , , -

2.“(...) a heterogenei dade entre os estudo s foi um dos problem as mais frequentes n as revisões sistemát icas selecionadas (...) Os desfechos de eficácia, avaliados por instrumentos e critérios diagnósticos variados, apresentaram resultados heterogêneos que, em geral, não mostraram benefício clínico superior em comparação com alternativas farmacológicas ou com apresentações e doses diferentes do metilfenidato (...)”.

Considerando que os critérios utilizados para seleção foram definidos pelos próprios autores, não entendemos por que não foram filtrados artigos com desenhos semelhantes. Entretanto, independentemente dos instrumentos de avaliação e das variáveis de desfecho, os cinco estudos escolhidos pelo BRATS revelaram moderados tamanhos de efeito quando o metilfenidato foi comparado ao placebo. , Ou seja, o fato de estudos com distintas metodologias e resultados semelhantes, em termos de eficácia, reforça a eficácia do metilfenidato.

O fato de formulações diferentes terem resultados semelhantes é positivo, pois indica que o uso de metilfenidato, em todas as suas apresentações, promove benefícios para os pacientes.

3.“(...) Com relação a o perfil de seguranç a do medicamento, os estudos demonstrara m que alguns dos eve ntos adversos mais c omuns foram: supress ão do apetite, aumen to do estado de vigí lia e de euforia, in sônia, cefaleia, dor de estômago e tontu ras (...)”.

Na literatura, a descrição dos eventos adversos é graduada em três níveis: leves, moderados e graves. Apesar do conteúdo da frase acima estar correto, todos os cinco artigos relataram que os efeitos colaterais do uso de metilfenidato foram considerados leves. , , , Os autores do BRATS não informaram sobre frequência ou intensidade com que cada evento adverso ocorre e sobre o devido peso para os efeitos colaterais. Portanto deixaram a impressão de que são comuns.

Entretanto, inúmeros estudos na literatura mostraram que os possíveis efeitos colaterais do metilfenidato foram considerados leves, são bem tolerados e não superam os benefícios do tratamento. , O metilfenidato, em suas diversas apresentações, mostrou não apenas ajudar a criança com TDAH no sentido de reduzir a hiperatividade extrema e inadequada, como melhorar significativamente a atenção e concentração e as funções executivas em suas várias dimensões. O tratamento adequado permite que a criança se desenvolva o mais plenamente possível na escola e outros ambientes, assim como nas dimensões cognitivas, afetivas e sociais.

4.“(...) Atualmente , há um consumo cres cente do medicamento no país, que ainda não é comercializad o, no mercado nacion al, como similar ou genérico. Há evidên cias de que crianças que não possuem TDA H estariam sendo med icadas e casos da do ença sendo tratados sem necessidade (...)”.

Nenhum dos estudos incluídos na revisão foi feito no Brasil, assim não ficou claro como essas evidências foram mostradas. Existe um consumo crescente de metilfenidato no País, uma vez que partimos de uma taxa base de zero. No entanto, o consumo não é maior do que a prevalência da doença, e estimativas nacionais apontam que o TDAH ainda é subtratado. Esse tema é extremamente relevante para estudos futuros. Para investigar as reais razões para o incremento no consumo de psicoestimulantes no Brasil, sugerimos que sejam dadas respostas, entre outras, a questões relevantes, tais como: 1) Existe abuso do met ilfenidato? Se sim, por qual população?; 2) Existem pessoas com TDAH e que estão sem acesso a medicação?; 3) Há aumento no recon hecimento de casos d e TDAH? e 4) Há uso equiv ocado dos psicoestim ulantes por profissi onais não devidament e capacitados em psi copatologia da infân cia e adolescência?

5.“(...) O diagnóstico deste transtorno é dimens ional, pois envolve padrões típicos de c omportamento da faix a etária e os aprese ntados pelos indivíd uos. Ademais, os sin tomas do transtorno podem ser encontrado s no comportamento d os indivíduos com de senvolvimento típico (...)”.

Apesar de esta afirmação estar correta, transmite um questionamento sobre a validade do transtorno que não é pertinente a um documento que supostamente utiliza os preceitos da medicina baseada em evidências. Seria fundamental mencionar os vários estudos que mostram a agregação familiar do transtorno, seus fatores de risco ambientais e genéticos, as alterações de estrutura e funcionamento cerebral encontradas em indivíduos com o diagnóstico e os prejuízos funcionais que ocorrem ao longo do desenvolvimento. Todos esses estudos reforçam a validade do diagnóstico de TDAH.

6.“(...) considerando seu a lto potencial de abu so e dependência, to rna-se premente a ad oção de debates que abordem a atual prob lemática do consumo indevido do metilfen idato, alertando a p opulação para o mau uso, os efeitos adve rsos e as consequênc ias jurídicas (...)”.

Nenhum dos artigos citados discute o potencial de abuso e dependência do metilfenidato. Portanto, não ficou claro como os autores chegaram a essa conclusão. É importante ressaltar que vários estudos já mostraram que o metilfenidato não causa dependência química, resultados esses que invalidam as conclusões dos autores.

CONCLUSÕES

A partir da análise crítica do BRATS, foi possível responder às questões dele constantes, a saber: o BRATS não incluiu todas as referências já disponíveis na literatura sobre o tema; as conclusões propostas pelos autores não foram baseadas nos resultados dos cinco artigos escolhidos pelos autores.

As conclusões do BRATS necessitam ser revistas, pois não se restringem aos fatos pesquisados e, portanto, não obedecem ao rigor metodológico necessário em estudos científicos, com base em revisões sistemáticas da literatura e estudos de medicina baseada em evidências. Portanto, tais conclusões não devem dar suporte científico a estratégias e políticas públicas sobre o tema.