Relation between uric acid and metabolic syndrome in subjects with cardiometabolic risk.

Objective To identify possible relations between serum uric acid levels and metabolic syndrome and its components in a population with cardiometabolic risk. Methods This cross-sectional study included 80 subjects (46 women), with mean age of 48±16 years, seen at the Cardiovascular Health Program. Results The prevalence of hyperuricemia and metabolic syndrome was 6.3% and 47.1%, respectively. Uric acid level was significantly higher in individuals with metabolic syndrome (5.1±1.6mg/dL), as compared to those with no syndrome or with pre-syndrome (3.9±1.2 and 4.1±1.3mg/dL, respectively; p<0.05). The uric acid levels were significantly higher in men presenting abdominal obesity, and among women with abdominal obesity, lower HDL-c levels and higher blood pressure (p<0.05). Conclusion Uric acid concentrations were positively related to the occurrence of metabolic syndrome and its components, and there were differences between genders. Our results indicate serum uric acid as a potential biomarker for patients with cardiometabolic risk.

INTRODUCTION

Cardiovascular diseases (CVD) are among the main causes of morbidity and mortality in the world.( In Brazil, CVD are one of the most prevalent causes of death, accounting for 29.4% of all recorded deaths in a one-year period. The condition affects mainly men.(

Several risk factors are associated with the development of CVD, including obesity, dyslipidemia, hypertension, diabetes mellitus and some lifestyle-related conditions, such as smoking, sedentary lifestyle, and atherogenic eating habits.(

The metabolic syndrome (MS) represents a group of predisposing factors: abdominal obesity or central adiposity, dyslipidemia (hypertriglyceridemia and/or reduced high-density lipoprotein cholesterol − HDL-c), hyperglycemia or diabetes, and arterial hypertension or pre-hypertension. MS correlates directly with the development of CVD and diabetes.( A systematic review based on 10 cross-sectional studies estimated the mean prevalence of MS in Brazil as 29.6%, ranging between 14.9 and 65.3% according to the study population.(

In this context, attempts to establish diagnostic criteria for MS are based on the principle that these components may act in a synergistic or additive manner, augmenting the cardiometabolic risk.( Krishnan and Sokolove( proposed that uric acid (UA) level could be used as a marker for cardiovascular risk. However, a rational physiological base is needed to explain the relation between UA and cardiovascular risk and the development of appropriate therapies to treat changes in UA levels, since these potential associations still remain unproven.(

Including UA as a variable to stratify cardiovascular risk may be interesting, because it is low-cost, easily-performed test, which is useful in clinical practice, especially for MS patients.( However, few studies have investigated the predictive role of UA levels,( and studies that investigate the relation between UA and MS criteria in patients previously detected with cardiovascular risk are still scarce.

OBJECTIVE

To identify the potential relationship between serum concentrations of uric acid and metabolic syndrome and its components in a population at cardiometabolic risk.

METHODS

This is an observational, cross-sectional study using data from subjects followed up at the Cardiovascular Health Program from the Universidade Federal de Viçosa (PROCARDIO-UFV, acronym in Portuguese), from November 2012 to June 2013. Sample calculations were performed using the OpenEpi software,( taking into account the total number of PROCARDIO users in 2012 (n=91), a confidence interval of 95%, an expected prevalence rate of 29.8% for MS,( and a sampling error of 5%, which resulted in a minimum sample of 72 people. The inclusion criteria were the same as defined by PROCARDIO; subjects should be aged 20 years or more, be members of the staff/their dependents or students at the Universidade Federal de Viçosa (UFV), and show one or more of the following criteria: overweight or obesity, hypertriglyceridemia (≥150mg/dL); hypercholesterolemia (≥200mg/dL), low HDL-cholesterol (men <40mg/dL and women <50mg/dL), high LDL (≥130mg/dL), blood pressure (≥130/85mmHg) or diagnosed hypertension, fasting glucose (≥110mg/dL), diabetes mellitus diagnosed and/or medical referral related to some of the previously described metabolic changes.

This study was approved by the Human Research Ethics Committee of UFV (Of. Ref. nº 066/2012/CEPH), in June 27, 2012, in agreement with the principles of the Declaration of Helsinki; therefore, subjects who agreed to participate in the study signed the Informed Consent Form.

Anthropometrics and body composition

Body weight was measured on an electronic digital scale (Toledo 2098PP, São Bernardo do Campo, Brazil) with maximum capacity of 200kg and 50g precision. Height was determined using a stadiometer (Stanley,cmS, England), with maximum extension of 2m and precision of 0.5mm. Body mass index (BMI) was calculated and used to classify overweight and obesity, in agreement with the World Health Organization recommendations.(

Waist circumference (WC) was measured at the umbilical scar. Abdominal obesity was classified based on WC values >102 and 88cm for men and women, respectively.( To determine the percentage of total body fat, a bioelectric impedance equipment was used (Biodynamics 310 model, Washington, US).

Blood pressure and serum metabolic markers

Systolic and diastolic arterial blood pressure were measured with a mechanical mercury sphygmomanometer (BIC, São Paulo, Brazil), with approximations of 2mmHg, according to the technique described at the Sixth Brazilian Guidelines for Hypertension.(

Biochemical analysis of fasting glucose, tryglycerides, total cholesterol and fractions, and UA were performed at the Clinical Analysis Laboratory of the Health Department - UFV, in agreement with their standardized protocols. Hyperuricemia was defined as >6 and 7mg/dL of UA for women and men, respectively.(

Definition of metabolic and pre-metabolic syndrome

MS was diagnosed according to the guidelines of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III − ATP III),( in the presence of three or more of the following criteria: abdominal obesity according to waist circumference (>102cm for men and >88cm for women), hypertriglyceridemia (≥150mg/dL), low HDL-c (<40mg/dL for men and <50mg/dL for women), pre-hypertension or hypertension (≥130mmHg ou ≥85mmHg) and fasting glucose (≥110mg/dL and/or diagnosed diabetes mellitus). Pre-MS was defined as the presence of two of these criteria.(

Other study variables

Sociodemographic variables (sex, age, and relation with UFV) and lifestyle variables (smoking and physical activity) were assessed with a specific questionnaire from PROCARDIO-UFV.

Former smokers were classified in the same group as smokers, separately from those who never smoked. Concerning physical activities, participants were classified as active if they had performed physical activities of moderate intensity for at least three months, and at least three times a week (~150 minutes/week). Others were classified as sedentary.

Statistical analysis

Data were given as mean±standard deviation (SD) or median (interquartile range) according to the normality of variables, which was tested with the Shapiro-Wilk test. The study sample was divided into two groups: low UA and high UA, defined by the median of each sex: 4.8mg/dL for men and 3.4mg/dL for women. Medians have been previously used as cutoff points;( this is based on the validated method of distributing the population into risk groups in epidemiologic studies.( To compare means between two groups, Student’s t test or Mann-Whitney test were used according to the data distribution, and χ2 test to compare frequencies. To compare means between three groups, ANOVA variance test was used, followed by Tukey post hoc test. Variables that did not show normal distribution were previously transformed in log to apply ANOVA. Multivariate linear regression analyses were performed to assess the effect of UA concentrations on the prediction of the number of MS components, adjusting for confounding variables.

Statistical analyses were performed on the Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) for Windows, version 17.0. Significance level was 5% for all hypotheses tested.

RESULTS

The study sample was composed by 80 subjects, predominantly female (n=46; 57.5%). Mean age was 48±16 years, and prevalence of hyperuricemia was 6.3% (n=5). Prevalences of 47.1% (n=33) of MS and 32.9% (n=23) of pre-MS were observed in the sample.

Interestingly, subjects with no MS or with pre-MS showed significantly lower UA levels as compared to those with MS (Figure 1). The frequency of subjects with high UA levels (≥4.8mg/dL for men and ≥3.4mg/dL for women) was higher for those with MS (Figure 2).

Figure 1

Uric acid (UA) levels according to absence of metabolic syndrome (MS) (n=14) or presence of pre-MS (n=23) and MS (n=33). p values from ANOVA, followed by Tukey HSD post hoc test (p<0.001)

Figure 2

Frequency (%) of subjects with low or high UA, according to absence or presence of MS. p value <0.05 for χ2 test. Low UA <4.8mg/dL for men and <3.4mg/dL for women. High UA ≥4.8mg/dL for men and ≥3.4mg/dL for women

Subjects with high UA also showed higher BMI, WC, and total body fat, with no difference in sex, age, physical activity levels, and smoking status (Table 1).

Table 1

Characterization of the sample (n=80), according to uric acid (UA) levels

Variables assessed*	Low UA**	High UA**	p
	(n=43)	(n=37)	values***
BMI (kg/m2)	27.5 (24.6-30.9)	30.5 (28.5-32.7)	0.001
Obesity			0.017
Normal-weight, n (%)	11 (13.8)	2 (2.4)
Overweight/obesity****, n (%)	32 (40.0)	35 (43.8)
Waist circumference (cm)	94.4±11.1	102.4±9.9	0.001
Body fat, %	21.5 (16.2-28.1)	26.9 (21.3-32.4)	0.031
Sex, n (%)			0.901
Male	18 (22.5)	16 (20.0)
Female	25 (31.2)	21 (26.3)
Age (years)	51 (30-57)	53 (38-60)	0.109
Age group, n (%)			0.264
Adult	37 (46.3)	28 (35.0)
Elderly (≥60 years)	6 (7.5)	9 (11.2)
Relation with UFV, n (%)			0.581
Student	11 (13.9)	9 (11.4)
Staff/dependent	32 (40.5)	27 (34.2)
Physical activity, n (%)			0.927
Yes	26 (32.5)	22 (27.5)
No	17 (21.2)	15 (18.8)
Smoking, n (%)			0.615
Never smoked	32 (40.5)	26 (32.9)
Former smoker/smoker	10 (12.7)	11 (13.9)

*Data of mean ± standard deviation or median (interquartile range) or frequency (%); **classification as low and high uric acid according to the median: 4.8mg/dL for men and 3.4mg/dL for women; *** p values according to Mann-Whitney test, Student’s t-test and χ2 , when appropriate. ****Classification of overweight/obesity according to BMI (≥25kg/m2). BMI: body mass index; UFV: Universidade Federal de Viçosa.

Differences in results between sexes were observed when UA levels were assessed according to the presence of MS components. Therefore, UA concentrations were higher among men showing abdominal obesity, and there was an increasing trend with hypertriglyceridemia. Among women, those with abdominal obesity, low HDL-c levels and high blood pressure showed higher serum UA levels (Table 2).

Table 2

Uric acid level according to sex and presence of metabolic syndrome components (MS; n=80)

MS components	Uric acid (mg/dL)
	n	Men	p value*	n	Women	p value*
Abdominal obesity			0.034			0.032
WC<102/88cm	16	4.6 (3.9-5.5)		12	2.8 (2.6-3.6)
WC≥102/88cm	18	5.8 (4.7-6.4)		34	3.6 (3.2-4.5)
HDL			0.587			0.024
<40/50mg/dL	22	5.0 (4.2-6.2)		24	3.7 (3.2-5.2)
≥40/50mg/dL	12	4.8 (4.2-6.2)		22	3.0 (2.6-4.0)
Tryglycerides			0.055			0.125
<150mg/dL	14	4.6 (3.8-5.6)		30	3.2 (2.8-4.1)
≥150mg/dL	20	5.9 (4.6-6.3)		16	3.7 (3.2-5.4)
Blood pressure			0.555			0.046
<130 or 85mmHg	15	4.6 (4.2-6.2)		21	3.2 (2.8-3.7)
≥130 or 85mmHg and/or presence of arterial hypertension	19	5.5 (4.4-6.3)		25	3.7 (2.9-5.0)
Fasting glucose level			0.309			0.282
<110mg/dL	25	5.2 (4.4-6.3)		32	3.2 (2.8-4.1)
≥110mg/dL and/or presence of diabetes	9	4.6 (3.9-5.9)		14	4.6 (3.9-5.9)

Data given as median (interquartile range). *p value according to Mann-Whitney test. WC: waist circumference; HDL: high-density lipoprotein.

Approximately 84% of subjects (n=67) were constant users of medication; 20% (n=16) were on glucose-lowering agents (oral or insulin), 46% (n=37) on antihypertensive drugs, and 58% (n=46) on lipid-lowering drugs (to reduce cholesterol and/or tryglycerides). However, there was no difference in UA levels between subjects using medication or not (oral antidiabetic drugs, p=0.594; insulin, p=0.693; antihypertensive drugs, p=0.910; cholesterol-reducing drugs, p=0.303; and fibrates, p=0.08).

Finally, multiple linear regression analysis showed that UA predicted the number of MS components regardless of age, sex, and other confounding variables (Table 3).

Table 3

Multiple linear regression analysis of uric acid level (mg/dL) as a predictor for number of metabolic syndrome components

	β	CI (95%)	R2	p value
Simple regression	0.600	(0.254; 0.947)	0.149	0.001
Model 1*	0.592	(0.199; 0.984)	0.239	<0.001
Model 2**	0.591	(0.233; 0.949)	0.116	0.011

*Adjusted for sex and age; ** adjusted for physical activity and use of medication. 95% CI: 95% confidence interval.

DISCUSSION

This study contributed to a better understanding of UA in relation to the clinical and metabolic variables in a population at cardiometabolic risk.

UA is an organic compound, endogenously produced by the liver in humans as a metabolite of purine. It is formed by adenosine, inosine, hypoxanthine, adenine and guanine, and it is the main hydrophilic antioxidant in the body.( Therefore, UA inhibits the action of free radicals on organic molecules, such as those present in cell membranes and genetic material.( However, the acute increase in UA level seems to be a protective factor against oxidative stress, and its chronic increase is associated with the risk of chronic, non-communicable diseases.(

In this context, the first relevant result of this study was the detection of higher UA levels in subjects showing MS when compared to those who did not. Our results are similar to those observed in previous cross-sectional studies.(

The prevalence of MS observed in this study surpassed that described in previous studies.( However, studies have shown prevalence rates of MS ranging from 8.0 to 70.7%, depending on the age group.( On the other hand, it is possible that the high rates observed in this study are due to the older age group of subjects, as well as to the fact that it is a population at cardiometabolic risk, directly related to the presence of the syndrome. Previous epidemiologic studies have also shown increased serum UA levels in adults with MS,( as well as an association between increased UA levels and oxidative stress, endothelial dysfunction, inflammation, atherosclerosis, and increased risk of cardiovascular events.( According to Rho et al,( there is a strong association between UA and MS, which suggests that the former could be an independent contributor to the development of the condition. Some studies suggest that because UA is an effective antioxidant, the increase in this biomarker among subjects with MS might reflect a compensatory mechanism to the increased oxidative stress associated to MS.(

Gagliardi et al.( stated that UA levels are higher according to the number of MS components. This corroborates the results observed in this study, since subjects with pre-MS (two components) showed lower UA levels in relation to those with MS (three or more components). This relation can also be observed by the predicting effect of UA on the number of MS components even after adjustments; therefore, it represents a potential risk factor. Other studies have also shown an association between hyperuricemia and MS components – abdominal obesity, hypertension, dyslipidemia - kidney diseases, and CVD.(

The association between UA and cardiometabolic risk factors seems to show differences between sexes, such as observed between other biomarkers and cardiometabolic risk, where women showed more noticeable effects.( The results of this study confirm such hypothesis, since women showed significant differences in UA values when three MS components were observed, while men showed significant differences even in the presence of one single component.

BMI and total body fat, indicators of total adiposity; and WC, indicator of central adiposity, showed an association with UA levels. De Oliveira et al.( observed that subjects with BMI ≥25kg/m2 and lower muscle mass levels showed higher UA levels.(The release of the hormone leptin is directly related to the degree of adiposity, and it seems to induce oxidative stress in endothelial cells, thus increasing UA levels.( Besides, leptin and insulin resistance can reduce the renal excretion of UA.(

The association between tryglycerides and UA observed in men was reported by other authors.( One potential mechanism involved in this relation is the fact that tryglycerides synthesis requires more NADPH. Moreover, the synthesis of fatty acids in the liver is related to increased synthesis of purines, therefore speeding up the pace of UA production.(

A significant relation between arterial hypertension and UA concentrations was identified in this study. These results were described in other studies, such as that by Barbosa et al. (, with a sample of 756 subjects, in which a direct association between blood pressure and UA was observed. The reduced excretion of UA is reported in patients with MS, and it seems to reflect changes in renal excretion of renal UA, secondary to the increased resorption of sodium by proximal tubules, mediated by hyperinsulinemia.( Another plausible mechanism refers to the action of UA by inhibiting the bioavailability of nitric oxide, a powerful vasodilator.(

This study showed an inverse association between HDL-c and UA levels. The same was observed by Barbosa et al.( in a not hospitalized population. The relation between low HDL and high UA seems to be mediated by insulin resistance; that was confirmed by de Oliveira et al., who observed that the correlation between HDL and UA is lost after statistical adjustments by MS components.(

This study had some limitations. First of all, this is a cross-sectional study, which only allows the analysis of variable associations, without time inferences. Although the sample calculations were adequate to guarantee power, studies with a population-based sample are still required. Other pieces of information, such as use of medication, habitual diet, drinking habits, and menopausal status could be assessed in future studies.

CONCLUSION

The uric acid levels were related to the presence of metabolic syndrome and its components, for which differences in sex were observed. Our results highlighted the importance of uric acid as a biomarker in patients at cardiometabolic risk as well as the need to reconsider the nutritional therapy of hyperuricemic patients considering of the treatment of metabolic syndrome.

INTRODUÇÃO

As doenças cardiovasculares (DCV) estão entre as principais causas de morbimortalidade no mundo.( No Brasil, as DCV representam uma das causas de morte mais prevalentes, correspondendo a 29,4% de todas as mortes registradas em 1 ano, acometendo principalmente os homens.(

Diversos fatores de risco estão associados ao desenvolvimento das DCV, dentre eles a obesidade, a dislipidemia, a hipertensão arterial, o diabetes mellitus e algumas condições relacionadas ao estilo de vida, como o tabagismo, o sedentarismo e hábitos alimentares aterogênicos.(

A síndrome metabólica (SM), por sua vez, representa um conjunto de fatores predisponentes: obesidade abdominal ou central, dislipidemia (hipertrigliceridemia e/ou lipoproteína de alta densidade-colesterol − HDL-c reduzida), hiperglicemia ou diabetes, e pré-hipertensão ou hipertensão arterial sistêmica. Ela está diretamente relacionada com o desenvolvimento de DCV e diabetes.( Revisão sistemática, realizada a partir de dez estudos transversais, estimou a prevalência média de SM no Brasil em 29,6%, variando de 14,9 a 65,3%, de acordo com a população estudada.(

Nesse contexto, as tentativas de se estabelecerem critérios diagnósticos para a SM são baseadas no princípio de que esses componentes podem agir de maneira sinérgica ou aditiva, amplificando o risco cardiometabólico.( Krishnan e Sokolove( propuseram que a concentração de ácido úrico (AU) pode ser usada como marcador de risco cardiovascular. No entanto, é necessária a existência de uma base fisiológica racional para explicar a relação do AU com os fatores de risco cardiovascular e o desenvolvimento de terapia apropriada para tratar as alterações nas concentrações de AU, uma vez que essas potenciais associações ainda não estão definitivamente comprovadas.(

De fato, a inserção do AU como variável para estratificação de risco cardiovascular pode ser interessante, por ser um exame de fácil realização e de baixo custo, sendo útil na prática clínica, especialmente em pacientes portadores de SM.( Entretanto, são poucos os estudos que investigaram o papel preditor das concentrações do AU,( sendo ainda escassos aqueles que investigaram a relação do AU com os critérios da SM em pacientes com risco cardiovascular previamente detectado.

OBJETIVO

Identificar as possíveis relações da concentração sérica de ácido úrico com a síndrome metabólica e seus componentes em uma população com risco cardiometabólico.

MÉTODOS

Trata-se de um estudo observacional, transversal, que utilizou os dados de indivíduos atendidos no Programa de Atenção à Saúde Cardiovascular da Universidade Federal de Viçosa (PROCARDIO-UFV), no período de novembro de 2012 a junho de 2013. O cálculo amostral foi realizado no programa OpenEpi, ( utilizando-se o número total de usuários do PROCARDIO no ano de 2012 (n=91), um intervalo de confiança de 95%, uma prevalência esperada para SM de 29,8%,( e um erro amostral de 5%, o que resultou em uma amostra mínima de 72 pessoas. Os critérios de inclusão foram os mesmos definidos pelo PROCARDIO, de modo que os indivíduos deveriam ter idade igual ou superior a 20 anos, ser servidor/dependente ou estudante da Universidade Federal de Viçosa (UFV) e apresentar um ou mais dos seguintes critérios: sobrepeso ou obesidade, hipertrigliceridemia (≥150mg/dL); hipercolesterolemia (≥200mg/dL), HDL colesterol baixo (homens <40mg/dL e mulheres <50mg/dL), LDL elevado (≥130mg/dL), pressão arterial (≥130/85mmHg) ou hipertensão diagnosticada, glicemia de jejum (≥110mg/dL), diabetes mellitus diagnosticada e/ou encaminhamento médico relacionado com algumas das alterações metabólicas previamente descritas.

O presente trabalho foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa com Seres Humanos da UFV (Of. Ref. nº 066/2012/CEPH), em 27 de junho de 2012, de acordo com os princípios da declaração de Helsinki, de modo que todos os indivíduos que concordaram em participar do estudo assinaram ao Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.

Antropometria e composição corporal

O peso corporal foi aferido em balança digital eletrônica (Toledo 2098PP, São Bernardo do Campo, Brasil) com capacidade máxima de 200kg e precisão de 50g. A estatura foi determinada em estadiômetro (Stanley, CMS, Inglaterra), com extensão máxima de 2m, precisão de 0,5mm. O índice de massa corporal (IMC) foi calculado e utilizado para classificação de sobrepeso e obesidade, de acordo com as recomendações da Organização Mundial da Saúde.(

O perímetro da cintura (PC) foi medido em cima da cicatriz umbilical. A obesidade abdominal foi classificada mediante valores de PC >102 e 88cm para homens e mulheres, respectivamente.( Para determinação do percentual de gordura corporal total, foi utilizado dispositivo de impedância bioelétrica (Biodynamics 310 model, Washington, Estados Unidos).

Pressão arterial e marcadores metabólicos em soro

Os níveis de pressão arterial sistólica e diastólica foram aferidos por meio de esfignomamômetro mecânico de coluna de mercúrio (BIC, São Paulo, Brasil), com aproximação de 02mmHg, conforme técnica descrita na VI Diretrizes Brasileiras de Hipertensão.(

Análises bioquímicas de glicemia de jejum, triglicerídeos, colesterol total e frações, e AU foram realizadas no Laboratório de Análises Clínicas da Divisão de Saúde da UFV, de acordo com protocolo padronizado próprio. A hiperuricemia foi definida para valores >6 e 7mg/dL de AU, para mulheres e homens, respectivamente.(

Definição de pré-síndrome metabólica e síndrome metabólica

SM foi diagnosticada segundo as diretrizes do National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III − ATP III),( na presença de três ou mais dos seguintes critérios: obesidade abdominal por meio de circunferência abdominal (>102cm para homens e >88cm para mulheres), hipertrigliceridemia (≥150mg/dL), baixo HDL-c (<40mg/dL para homens e <50mg/dL para mulheres), pré ou hipertensão arterial (≥130mmHg ou ≥85mmHg) e glicemia de jejum (≥110mg/dL e/ou presença de diabetes mellitus diagnosticada). Por sua vez, a pré-SM foi definida pela a presença de dois desses critérios descritos.(

Outras váriaveis estudadas

As variáveis sociodemográficas (sexo, idade e vínculo com a UFV) e estilo de vida (tabagismo e prática de atividade física) foram avaliados por meio de questionário específico do PROCARDIO-UFV.

Os indivíduos ex-fumantes foram classificados juntamente dos que fumam, em contrapartida àqueles que nunca fumaram. Em relação à prática de atividade física, foram classificados em ativos aqueles participantes que faziam atividades físicas de intensidade moderada há, no mínimo, três meses e numa frequência mínima de três vezes por semana (~150 minutos/semana). Os demais foram classificados como sedentários.

Análise estatística

Os dados foram apresentados em média±desvio padrão (DP) ou mediana (intervalo interquartil), de acordo com a normalidade das variáveis, a qual foi testada pela aplicação do teste de Shapiro-Wilk. A amostra foi dividida em dois grupos: baixo AU e alto AU, definidos pela mediana de cada sexo: 4,8mg/dL para homens e 3,4mg/dL para mulheres. A mediana como ponto de corte tem sido previamente utilizada( e baseia-se no validado método de distribuir a população em grupos de risco em estudos epidemiológicos.(Para comparação de médias entre dois grupos, utilizou-se teste t de Student ou Mann-Whitney, de acordo com a distribuição dos dados, e teste de χ2 para comparação de frequências. Para comparação de médias entre três grupos, utilizou-se o teste de Análise de Variância (ANOVA), seguido do teste post hoc de Tukey. Variáveis sem distribuição normal foram previamente transformadas em log para aplicação da ANOVA. Análise de regressão linear multivariada foi realizada para avaliação do efeito da concentração de AU sobre a predição do número de componentes da SM, ajustando-se por variáveis de confusão.

As análises estatísticas foram realizadas no software Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) for Windows, versão 17.0. O nível de significância adotado foi de 5% para todos os testes de hipóteses.

RESULTADOS

A amostra estudada foi composta por 80 indivíduos, sendo predominante o sexo feminino (n=46; 57,5%). A idade média foi de 48±16 anos e a prevalência de hiperuricemia foi de 6,3% (n=5). Verificou-se na amostra prevalência de 47,1% (n=33) de SM e 32,9% (n=23) de pré-SM.

De modo interessante, aqueles indivíduos sem SM ou com pré-SM apresentaram concentrações significantemente menores de AU, comparados àqueles com SM (Figura 1). Observou-se ainda que a frequência de indivíduos com altas concentrações de AU (≥4,8mg/dL para homens e ≥3,4mg/dL para mulheres) foi maior naqueles que apresentavam SM (Figura 2).

Figura 1

Concentrações do ácido úrico, segundo a ausência síndrome metabólica (SM) (n=14) ou ocorrência de pré-SM (n=23) e SM (n=33). Valores de p mediante teste de ANOVA, seguido de post hoc de Tukey HSD (p<0,001)

Figura 2

Frequência de sujeitos com baixo ou alto ácido úrico (AU), segundo a ausência ou presença de síndrome metabólica (SM). Valor de p<0,05 para teste χ2. Baixo AU <4,8mg/dL para homens e <3,4mg/dL para mulheres; Alto AU ≥4,8mg/dL para homens e ≥3,4mg/dL para mulheres

Os indivíduos com alto AU apresentaram também maiores valores de IMC, PC e gordura corporal total, sem diferença entre sexo, idade, prática de atividade física e tabagismo (Tabela 1).

Tabela 1

Caracterização da amostra (n=80), segundo as concentrações de ácido úrico (AU)

Variáveis analisadas*	Baixo AU**	Alto AU**	Valor de
	(n=43)	(n=37)	p***
IMC (kg/m2)	27,5 (24,6-30,9)	30,5 (28,5-32,7)	0,001
Obesidade			0,017
Eutrofia, n (%)	11 (13,8)	2 (2,4)
Sobrepeso/obesidade****, n (%)	32 (40,0)	35 (43,8)
Perímetro da cintura (cm)	94,4±11,1	102,4±9,9	0,001
Gordura corporal, %	21,5 (16,2-28,1)	26,9 (21,3-32,4)	0,031
Sexo, n (%)			0,901
Masculino	18 (22,5)	16 (20,0)
Feminino	25 (31,2)	21 (26,3)
Idade (anos)	51 (30-57)	53 (38-60)	0,109
Faixa etária, n (%)			0,264
Adulto	37 (46,3)	28 (35,0)
Idoso (≥60 anos)	6 (7,5)	9 (11,2)
Vínculo com UFV, n (%)			0,581
Estudante	11 (13,9)	9 (11,4)
Servidor/dependente	32 (40,5)	27 (34,2)
Atividade física, n (%)			0,927
Sim	26 (32,5)	22 (27,5)
Não	17 (21,2)	15 (18,8)
Tabagismo, n (%)			0,615
Nunca fumou	32 (40,5)	26 (32,9)
Fuma/já fumou	10 (12,7)	11 (13,9)

*Dados de média±desvio padrão ou mediana (intervalo interquartil) ou frequência (%); **classificação em baixo e alto ácido úrico segundo a mediana: 4,8 mg/dL para homens e 3,4 mg/dL para mulheres; *** valores de p de acordo com o teste Mann-Whitney, teste t de Student e χ2, quando apropriado. ****Classificação em sobrepeso/obesidade segundo o IMC (≥25 kg/m2). IMC: índice de massa corporal; UFV: Universidade Federal de Viçosa.

Quando as concentrações de AU foram avaliadas de acordo com a ocorrência dos componentes da SM, observaram-se diferenças nos resultados entre sexo. Desse modo, as concentrações de AU foram maiores entre os homens que apresentavam obesidade abdominal e houve tendência ao aumento com a hipertrigliceridemia. Entre as mulheres, aquelas com a ocorrência de obesidade abdominal, baixa concentração de HDL-c e pressão arterial elevada apresentaram maiores valores de AU sérico (Tabela 2).

Tabela 2

Concentração de ácido úrico, de acordo com sexo e ocorrência de componentes da síndrome metabólica (SM; n=80)

Componentes SM	Ácido úrico (mg/dL)
	n	Homem	Valor	n	Mulher	Valor
			de p*			de p*
Obesidade abdominal			0,034			0,032
PC<102/88cm	16	4,6 (3,9-5,5)		12	2,8 (2,6-3,6)
PC≥102/88cm	18	5,8 (4,7-6,4)		34	3,6 (3,2-4,5)
HDL			0,587			0,024
<40/50mg/dL	22	5,0 (4,2-6,2)		24	3,7 (3,2-5,2)
≥40/50mg/dL	12	4,8 (4,2-6,2)		22	3,0 (2,6-4,0)
Triglicerídeos			0,055			0,125
<150mg/dL	14	4,6 (3,8-5,6)		30	3,2 (2,8-4,1)
≥150mg/dL	20	5,9 (4,6-6,3)		16	3,7 (3,2-5,4)
Pressão arterial			0,555			0,046
<130 ou 85mmHg	15	4,6 (4,2-6,2)		21	3,2 (2,8-3,7)
≥130 ou 85mmHg e/ou presença de hipertensão arterial	19	5,5 (4,4-6,3)		25	3,7 (2,9-5,0)
Glicemia de jejum			0,309			0,282
<110mg/dL	25	5,2 (4,4-6,3)		32	3,2 (2,8-4,1)
≥110mg/dL e/ou presença de diabetes	9	4,6 (3,9-5,9)		14	4,6 (3,9-5,9)

Dados apresentados como mediana (intervalo interquartílico). *Valor de p de acordo com o teste Mann-Whitney. PC: perímetro da cintura; HDL: lipoproteína de alta densidade.

Aproximadamente 84% dos indivíduos (n=67) utilizavam medicamentos de forma constante, sendo que 20% (n=16) faziam uso de hipoglicemiantes (orais ou insulina), 46% (n=37) de anti-hipertensivos e 58% (n=46) de hipolipemiantes (redutores de colesterol e/ou de triglicerídeos). No entanto, não houve diferença nas concentrações de AU entre indivíduos que utilizavam ou não medicamentos (antidiabéticos orais, com p=0,594; insulina, com p=0,693; anti-hipertensivos, com p=0,910; redutores de colesterol, com p=0,303; e fibratos, p=0,08).

Por fim, a análise de regressão linear múltipla demonstrou que AU predisse o número de componentes da SM, independente de idade, sexo e outras variáveis de confusão (Tabela 3).

Tabela 3

Análise de regressão linear múltipla da concentração de ácido úrico (mg/dL) como fator preditor do número de componentes da síndrome metabólica

	β	IC (95%)	R2	Valor de p
Regressão simples	0,600	(0,254; 0,947)	0,149	0,001
Modelo 1*	0,592	(0,199; 0,984)	0,239	<0,001
Modelo 2**	0,591	(0,233; 0,949)	0,116	0,011

*Ajustado por sexo e idade; ** ajustado por prática de atividade física e utilização de medicamentos. IC95%: intervalo de confiança de 95%.

DISCUSSÃO

Este estudo trouxe contribuições para melhor compreensão do comportamento do AU em relação às variáveis clínicas e metabólicas em uma população com risco cardiometabólico.

O AU é um composto orgânico, produzido endogenamente no fígado de humanos, como um metabólito da purina, formado por adenosina, inosina, hipoxantina, adenina e guanina, sendo o principal antioxidante hidrofílico do organismo.( O AU, dessa forma, inibe a ação de radicais livres sobre moléculas orgânicas, como as que compõem a membrana celular e o material genético.( No entanto, o aumento agudo da concentração de AU parece ser um fator protetor ao estresse oxidativo, e seu aumento crônico está associado ao risco de doenças crônicas não transmissíveis.(

Nesse contexto, o primeiro resultado relevante do presente estudo foi a detecção de maiores concentrações de AU em indivíduos que apresentavam SM, comparadas aos indivíduos sem SM. Nossos resultados são similares àqueles obtidos em estudos transversais anteriores.(

A prevalência de SM encontrada no presente trabalho ultrapassou aquelas descritas em estudos anteriores.( Entretanto, estudos têm apontado prevalências de SM que variam de 8,0 a 70,7%, dependendo da faixa etária.( Por outra parte, é possível que as altas taxas observadas no presente estudo se devam não só à faixa etária mais elevada desses indivíduos, como também ao fato de se tratar de uma população com risco cardiometabólico, diretamente relacionada com a presença dessa síndrome. Estudos epidemiológicos anteriores também revelaram concentrações séricas aumentadas de AU em indivíduos adultos com SM,( bem como uma associação do aumento das concentrações de AU com o estresse oxidativo, a disfunção endotelial, a inflamação, a aterosclerose e o aumento do risco de eventos cardiovasculares.( Segundo Rho et al.,( existe uma forte associação do AU com a SM, sugerindo que o primeiro poderia ser um fator contribuinte independente para o desenvolvimento da doença. Alguns estudos têm sugerido que, devido ao fato de o AU ser um antioxidante eficaz, o aumento desse biomarcador entre indivíduos com SM pode refletir um mecanismo compensatório ao aumento do estresse oxidativo associado à SM.(

Gagliardi et al.( afirmaram que quanto maior o número de componentes da SM, maiores as concentrações de AU, corroborando resultados obtidos no presente estudo, uma vez que os indivíduos com pré-SM (dois componentes) apresentaram menores concentrações de AU em relação aos com SM (três ou mais componentes). Tal relação também pode ser observada pelo efeito preditor do AU sobre o número de componentes da SM, mesmo após ajustes, representando, assim, um possível fator de risco. Outros estudos têm mostrado ainda uma associação da hiperuricemia com componentes da SM – obesidade abdominal, hipertensão, dislipidemia- doenças renais e DCV.(

Por sua vez, a associação entre o AU e os fatores de risco cardiometabólico parece apresentar diferenças entre gêneros, como o que ocorre com outros biomarcadores com risco cardiometabólico, com os quais as mulheres mostraram efeitos mais pronunciados.( Os resultados do presente estudo respaldam tal hipótese, uma vez que as mulheres apresentaram diferenças significativas nos valores de AU na ocorrência de três componentes da SM, enquanto homens apresentaram somente em um componente.

Em relação ao IMC e à gordura corporal total, indicadores de adiposidade total, e em relação ao PC, indicador de adiposidade central, todos apresentaram associação com as concentrações de AU. De Oliveira et al.( observaram que indivíduos com IMC ≥25 kg/m2 e menor índice de massa muscular apresentavam maiores concentrações de AU.( De fato, a leptina, hormônio que tem sua secreção diretamente relacionada ao grau de adiposidade, parece induzir ao estresse oxidativo em células endoteliais e, assim, aumentar as concentrações de AU, por conseguinte.( Além, desse fato, a leptina e a resistência à ação da insulina podem reduzir a excreção renal de AU.(

A associação encontrada entre triglicerídeos e AU nos homens tem sido relatada por outros autores.( Um possível mecanismo envolvido nessa relação reside no fato de que, para a síntese de triglicerídeos, existe uma grande necessidade de NADPH, e que a síntese de ácidos graxos no fígado está associada ao aumento da síntese de novo de purinas, acelerando-se, assim, a produção de AU.(

Quanto à relação entre hipertensão arterial e as concentrações de AU, foi identificada uma relação significativa entre tais variáveis no presente estudo. Tal resultado tem sido descrito em outras publicações como, por exemplo, no estudo de Barbosa et al.,( com uma amostra de 756 indivíduos, na qual foi encontrada uma associação direta da pressão arterial (PA) com AU. A excreção de AU reduzida é relatada em pacientes com SM e parece refletir alterações na excreção renal de AU renal, secundária à reabsorção aumentada de sódio no túbulo proximal, mediada pela hiperinsulinemia.( Outro mecanismo plausível se refere à ação do AU em inibir a biodisponibilidade de óxido nítrico, um potente vasodilatador.(

Com relação ao HDL-c, este estudo demonstrou associação inversa com as concentrações de AU. O mesmo foi verificado no estudo de Barbosa et al.( em uma população não hospitalar. A relação entre baixo HDL e alto AU parece ser mediada pela resistência à insulina. Isso foi confirmado por de Oliveira et al., que observaram que a correlação entre HDL e AU é perdida após ajuste estatístico pelos componentes da SM.(

O presente estudo apresentou algumas limitações. Em primeiro lugar, trata-se de um estudo transversal, permitindo apenas a análise de associação de variáveis, sem inferências temporais. Apesar de o cálculo amostral estar adequado para garantir o poder do estudo, trabalhos com uma amostra de base populacional são ainda necessários. Dados como o uso de medicamentos, dieta habitual, etilismo e presença de menopausa poderiam ser avaliados em estudos futuros.

CONCLUSÃO

Concentrações de ácido úrico foram relacionadas com a ocorrência de síndrome metabólica e de seus componentes, para os quais foram observadas diferenças entre o sexo. Nossos resultados indicaram a importância do ácido úrico como biomarcador em pacientes com risco cardiometabólico, bem como a necessidade de se repensar a terapêutica nutricional de indivíduos hiperuricêmicos levando-se em consideração o tratamento da síndrome metabólica.