Outpatient treatment of sleep disorders in Alzheimer patients.

Sleep disorders are common in patients with Alzheimer dementia and affect the quality of life of patients and of their caregivers. Despite the rising number of studies in the area, almost all of them are about non-pharmacological treatment. Our objective was to review the literature concerning pharmacological and non-pharmacological approaches to treat sleep disorders of elderly patients with Alzheimer dementia in the ambulatory setting. The treatments revised consisted of sleep hygiene and/or use of intense light coupled or not with use of melatonin, cholinesterase inhibitors, antipsychotics, hypnotics or antidepressants. In addition to the non-pharmacological measures, there is evidence that the use of trazodone may aid the treatment of sleep disorders of older individuals with Alzheimer dementia. More studies are necessary to examine the non-pharmacological and pharmacological treatments revised herein.

INTRODUCTION

Sleep disorders (SD) in patients with Alzheimer’s disease (AD) are among the behavioral disorders that most interfere in the quality of life of the patient and of the caregiver. Besides the increased risk of institutionalization, SD have negative repercussions on cognition, functionality, and behavior of these patients.( , ) Up to 40% of the patients with AD present some SD along the clinical course of the disease.( )

The factors that contribute towards SD in the elderly with dementia come from the neuropathological alterations observed in AD, such as neuronal loss and atrophy of the suprachiasmatic nucleus of the hypothalamus, which interfere in the organization of the sleep-wake cycle and in reduction of cholinergic activity, since acetylcholine participates in REM sleep.( , ) Additionally, less exposure to light, lower light capture and difficulty in comprehending temporal references throughout the day also influence the sleep of elderly with AD.( )

In AD, the most common symptoms related to SD are perambulation, confusion, and nocturnal awakening, besides sleepiness during the day and inversion of the sleep-wake cycle, with reports of night waking being the most stressful aspect for caregivers, and daytime somnolence the most frequent observation.( , , )

Scientific literature on SD has been growing over the last decades. However, most studies are related to non-pharmacological interventions and a few focuses on pharmacological treatment. In the elderly, besides the small number of studies, most are carried out in homes for the aged. The circumscribed routine and standardized care given in these environments are limitations that interfere in the conduction of a study and can impede extrapolation of findings to the community.( )

OBJECTIVE

To evaluate the effectiveness of drug and non-drug treatment of sleep disorders in community-dwelling elderly individuals with Alzheimer’s disease.

METHODS

The search for articles was carried out using PubMed, LILACS, SciELO, and the Cochrane databases up until January 2014. Observational studies and clinical trials in Portuguese and English were included. The terms used were “sleep disorder”, “insomnia”, “Alzheimer disease”, “outpatient”, “dwelling patient”, “community patient”, and “treatment”. Excluded were studies performed exclusively in homes for the aged, those that covered SD of AD patient caregivers, those that analyzed treatment of secondary causes of SD, those that included only patients with mild cognitive impairment, and those that did not address SD treatment.

RESULTS

Of the 73 studies identified (having already excluded repeated studies in different databases), 18 articles were selected. In all, 930 patients with AD and SD who lived in the community were evaluated. Five studies assessed non-drug treatment (sleep hygiene and phototherapy with intense light);( - ) as to pharmacological treatment, three studies evaluated the effectiveness of melatonin,( - ) two of antipsychotics,( , ) five of acetyl cholinesterase inhibitors (IAch),( - ) and three of antidepressant agents.( - )

Non-pharmacological therapy

In 2003, the first results of the Nighttime Insomnia Treatment and Education for Alzheimer’s Disease (NITEAD) project were published. ( ) This was a randomized controlled study that evaluated compliance with non-drug treatment when the caregiver was trained to apply sleep hygiene and daily physical exercise for 30 minutes. The control group received general orientation on sleep. The trained caregivers were more effective in changing the habits of AD patients (p<0.01). One year later, NITEAD measurements were made in three patients along with an actigraph evaluation. After 2 months, an improvement was seen both in effectiveness of sleep (with a mean gain of 8%) and in reduction of nocturnal awakening and daytime somnolence.( )

In 2005, McCurry et al. published the results of a randomized controlled study to investigate the impact of non-drug interventions of NITEAD added to intense light exposure.( ) Patients from the intervention group were submitted to light therapy at 2,500lux potency (equivalent to eight 55-watt lamps) for a period of 1 hour, applied 2 hours before start of sleep, besides having received six home visits from a gerontologist (psychologist) with experience in behavioral therapy for SD treatment. According to the actigraph assessment, those who received the intervention awoke fewer times at night and stayed awake for a smaller period (p<0.05). Six years later, McCurry et al. compared the interventions in an isolated form in a randomized clinical trial: in one group, daily physical exercise for 30 minutes, in the other light therapy (2,500lux) for 1 hour (2 hours before sleep), and in the third group, a combination of the two measures. All three groups remained awake less time at night (mean of 37 minutes) and obtained a 5% mean improvement in effectiveness of sleep after six months of intervention.( )

Colenda et al. did not obtain the same results as McCurry et al. when applying intense light phototherapy (at 2,000lux) in five patients with AD and SD for 2 hours in the morning for 10 consecutive days. No change was noted in any sleep parameter.( )

Pharmacological therapy

Melatonin

Three studies covered the use of melatonin for SD treatment in elderly patients with AD. ( - ) The first, a retrospective study, evaluated the use of 9mg of melatonin for 22 to 35 months in 14 patients and showed improved quality of sleep by means of a sleep diary and a structured interview.( ) The second, a randomized clinical trial, compared the effect of using 6mg of melatonin for 7 weeks to the use of placebo, and evaluated sleep parameters by means of actigraphy. In this study, four patients with vascular dementia and ten institutionalized patients were included. No benefit from the use of melatonin was confirmed, having compared the mean time awake at night (p=0.18), the number of nocturnal awakenings (p=0.75), and the efficacy of sleep (p=0.24).( ) The same result was found by the randomized placebo-controlled study done by Singer et al. that used melatonin at doses of 2.5mg, 5mg, and 10mg for 8 weeks and did not show significant differences (p>0.05) in any of the sleep parameters evaluated by means of actigraphy.( ) In this third study, institutionalized elderly individuals were also included.

Antipsychotics

As to antipsychotics, one study evaluated the use of ziprasidone( ) and the other of risperidone, olanzapine, and quetiapine( ) in elderly patients with AD and behavioral disturbances. The first, carried out in Brazil, consisted of an open-label trial with ziprasidone (at 40 to 160mg), having observed improvement of sleep by means of the Neuropsychiatric Inventory (NPI), with p=0.01. Half of the sample was made up of institutionalized elderly individuals.( ) The other was a retrospective study of risperidone, olanzapine, and quetiapine in which sleep assessment consisted of a secondary outcome. The three groups, that used risperidone, olanzapine, and quetiapine, obtained improvement in the NPI score, with no differences among them (p=0.002).( )

Acetyl cholinesterase inhibitors

Five studies with IAch were conducted in non-institutionalized elderly patients with SD and AD.( - ) Galantamine was evaluated in two randomized clinical trials.( , ) The first consisted of a randomized placebo-controlled clinical study and did not show benefit from its use in SD, according to the NPI evaluation (p=0.51).( ) In the second, galantamine was compared to donepezil by actigraphy and no association was found with improved sleep measurements.( ) A third study, which was cross-sectional, compared the use of galantamine, rivastigmine, and donepezil by means of polysomnography, showing that all increased REM sleep, reduced stage I of NREM sleep (p=0.01), and increased stage 2 of NREM sleep (p=0.03). However, the group of patients treated with donepezil presented reduced stage 1 of NREM sleep when compared to the group treated with galantamine (p=0.01), while stage 2 of NREM sleep was increased (p=0.04) when compared to the group that did not use the IAch, suggesting a benefit from using donepezil.( ) Moraes et al., in a randomized placebo-controlled study on the use of donepezil in patients with AD and SD, showed an increase in duration of REM sleep in the group treated with donepezil, by means of polysomnography (p<0.05), confirming the result of the previous study.( ) Mizuno et al., in an open-label study with 5mg of donepezil, also found benefits in using donepezil in these patients. The administration of donepezil increased the percentage of REM sleep (p<0.01), improved efficacy of sleep (p<0.01), and reduced latency of sleep (p<0.01).( )

Antidepressants

Camargos et al., in a retrospective study, evinced good effectiveness and tolerability in using trazodone at 50 to 100mg in two-thirds of the patients with AD and SD seen at a geriatric ambulatory. The use of 15 to 30mg of mirtazapine also demonstrated effectiveness in 85% of the patients who used this drug.( ) To confirm the findings of observational studies, the same group conducted a randomized placebo-controlled, double-blind study using trazodone 50mg in treating SD in AD patients. By means of actimetric analyses, it was noted that the patients who used trazodone showed improvement in sleep parameters compared to the group treated with placebo, with a mean gain of 40 minutes of nocturnal sleep (p=0.045) and with an 8.5% higher percentage of night sleep on average (p=0.013). The use of trazodone or placebo did not cause increased daytime sleep (p=0.623).( ) The use of mirtazapine was described in a report of three cases of ambulatory patients with SD and AD, in which an improvement was seen in SD symptoms with the dose of 15 to 30mg by means of subjective evaluation.( )

Hypnotics

No evidence was found for the use of benzodiazepines or other hypnotics in elderly individuals with AD and SD.

DISCUSSION

Studies on SD treatment in non-institutionalized AD patients are still scarce, despite the various consequences generated by these disorders and their high prevalence in this population.

Sleep hygiene is a behavioral therapy and evidence suggests that success depends on the individual experience of the one who is implementing it, as well as good compliance with the treatment.( ) In the elderly with dementia, the application of these measures depends on the caregiver, and in clinical practice, we note low compliance of caregivers regarding sleep hygiene measures. Also frequent is the poor perception of sleep by caregivers.( ) McCurry et al. observed good compliance with sleep hygiene when the caregiver received active assistance for implementing the program and not only written instructions as is habitually done.( ) Sleep hygiene, associated with intense light, proved to improve symptoms in only one clinical trial performed in patients at home.( ) Considering that non-drug measures are usually low risk and low cost measures, it is advisable that they be applied in patients with AD and SD. Therapy with intense light, when it was performed, was to be applied for 1 hour at 2,500lux per hour, 2 hours before sleep. In homes for the aged, various clinical studies assessed therapy with intense light, but showed contradictory results and insufficient evidence for its recommendation.( )

Considering that the effect of melatonin seems to control the sleep-wake cycle and also regulate the circadian rhythm in humans, its use has received much attention over the last 10 years as a therapeutic possibility for SD in elderly persons with AD.( ) However, systematic reviews and meta-analyses on the topic have shown heterogeneous results, even when only young adults without dementia were considered.( ) The same happened in the studies analyzed in this review, especially the study by Singer et al., which showed good methodological quality and negative results.( ) The absence of response with the use of melatonin may be explained, in part, by a deficiency in melatonin MT1 receptors in the central nervous system of patients with a neurodegenerative disease.( ) Another explanation would be the inclusion of both individuals with a normal profile for melatonin secretion and individuals with altered melatonin secretion, since only individuals with reduced levels of the hormone seem to benefit from replacement therapy.( ) The non-characterization of the baseline metabolic profile of the patients and the non-differentiation among community-dwelling elderly individuals and residents in institutions may have interfered in the analysis of the results of the three studies available.( - ) In this way, there is insufficient evidence to indicate the use of melatonin in SD of patients with AD who live in the community.

Antipsychotics are indicated to treat behavioral disturbances of AD, and in consequence of the blockage of the H1 histamine receptor, they induce somnolence and sedation, an effect often used to induce sleep in patients with AD.( ) Neither of the two studies included in this review is robust enough from the methodological point of view.( , ) One of them consisted of an open-label study that also included elderly from homes for the aged in their analyses, with no objective method to evaluate sleep.( ) The other had a retrospective design, which accentuates the possibility of biases and non-controlled aspects.( ) The chronic use of antipsychotics in the elderly is associated with adverse reactions (five times more than in younger people) and the risk of a cerebrovascular event and death.( ) Due to the adverse effects, this class of medications should be reserved only for patients with serious and limiting behavioral symptoms. There is no sufficient evidence for the use of antipsychotics in treating SD in the non-institutionalized elderly with AD.

IAch, along with memantine, are the only pharmacological options for the treatment of AD. Despite the modest effect that IAch exert on cognition and functionality of patients, this class may aid in the control of behavioral disturbances. Nevertheless, among the three IACh in use (donepezil, rivastigmine, and galantamine), only donepezil seems to modify the architecture of sleep and act favorably on the symptoms of SD.( - )

Despite the prescription of antidepressants with a hypnotic effect being frequent in clinical practice, there is only one placebo-controlled clinical study, on the use of trazodone, in SD. The use of trazodone, with the dose of 25 to 100mg, constitutes a therapeutic option for community-dwelling AD patients with SD. The action of trazodone as an antagonist of 5HT2 and histaminergic receptors promotes an increase in slow-wave sleep in depressed elderly patients with insomnia.( ) Mirtazapine may be another option of an antidepressant drug used in this population since it also has the effect of antagonist of 5HT2 and histaminergic receptors, albeit with no sufficient evidence for use in SD patients with AD.( )

Benzodiazepines are frequently used in clinical practice, but they may increase the risk of falls, cause daytime sedation, contribute towards cognitive worsening and the altered architecture of sleep in elderly individuals.( , ) These effects are associated primarily with those drugs with greater half-lives and with the presence of active metabolites. The new generation of non-benzodiazepine hypnotics, the so-called Z compounds, such as zolpidem and zopiclone, are also agonists of GABA receptors, but they act more selectively in the central nervous system. Various studies have shown the safety and effectiveness of the chronic use (up to 12 months) of these drugs in the elderly, but no study has been done in the aged with dementia.( )

CONCLUSION

Sleep disorders are common in patients with AD. Despite the high prevalence, there is little evidence as to the effectiveness of SD treatment in this population, particularly in community-dwelling elderly individuals. The application of sleep hygiene by training the caregivers and application of brilliant light therapy in patients are suggested, both approaches recommended due to the low risk when compared to pharmacological treatment. Among the drugs that can be used, trazodone stands out as the one that shows the best evidence of efficacy in treating SD in community-dwelling patients with AD. More studies on the pharmacological and non-pharmacological strategies revised here or others are needed, as long as they are based on a good design, relevant variables, and satisfactory analytical power.

INTRODUÇÃO

Os transtornos do sono (TS) nos pacientes com doença de Alzheimer (DA) estão entre os distúrbios comportamentais que mais interferem na qualidade de vida do paciente e de seu cuidador. Além do maior risco de institucionalização, os TS podem causar repercussão negativa na cognição, funcionalidade e comportamento desses pacientes.( , ) Até 40% dos pacientes com DA apresentam algum TS ao longo do curso clínico da doença.( )

Os fatores que contribuem para os TS no idoso com demência advêm das próprias alterações neuropatológicas observadas na DA, como a perda neuronal e a atrofia do núcleo supraquiasmático do hipotálamo, que interferem na organização do ciclo sono-vigília e na redução da atividade colinérgica, uma vez que a acetilcolina tem participação no sono REM.( , ) Ademais, a menor exposição à luz, a menor captação da luz e a dificuldade de compreensão das referências temporais no decorrer do dia também influenciam o sono dos idosos com DA.( )

Na DA, os sintomas mais comuns relacionados aos TS consistem em perambulação, confusão e despertares noturnos, além de sonolência diurna e inversão do ciclo sono-vigília, havendo relatos de que o despertar noturno consiste no aspecto mais estressante para os cuidadores, e de que a sonolência diurna consiste na observação mais frequente.( , , )

A literatura científica acerca dos TS vem crescendo nas últimas décadas. Entretanto, a maioria dos estudos é relacionada a intervenções não farmacológicas e poucos têm enfoque no tratamento medicamentoso. Em idosos, além do pequeno número de estudos, a maioria é realizada em instituição de longa permanência para idosos (ILPI). A rotina circunscrita e os cuidados padronizados realizados nesses ambientes são limitações que interferem na condução do estudo e podem impedir a extrapolação dos achados para toda a comunidade.( )

OBJETIVO

Avaliar a efetividade do tratamento farmacológico e não farmacológico dos transtornos do sono em idosos com doença de Alzheimer que vivem na comunidade.

MÉTODOS

A busca dos artigos foi realizada no PubMed, LILACS, SciELO e na base de dados Cochrane até janeiro de 2014. Foram incluídos estudos observacionais e ensaios clínicos na língua portuguesa e inglesa. Os termos utilizados foram: “sleep disorder”, “insomnia”, “Alzheimer disease”, “outpatient”, “dwelling patient”, “community patient” e “treatment”. Foram excluídos os estudos realizados exclusivamente em ILPI, aqueles que abordavam o TS dos cuidadores de pacientes com DA, os que analisaram o tratamento de causas secundárias de TS, os que incluíram apenas pacientes com comprometimento cognitivo leve e os que não abordaram o tratamento dos TS.

RESULTADOS

Dos 73 estudos identificados (já excluídos os estudos repetidos em diferentes base de dados), foram selecionados 18 artigos. Ao todo, foram avaliados 930 pacientes com DA e TS que viviam na comunidade. Cinco estudos avaliaram a terapia não farmacológica (higiene do sono e fitoterapia com luz intensa);( - ) quanto ao tratamento farmacológico, três avaliaram a efetividade da melatonina,( - ) dois dos antipsicóticos,( , ) cinco dos inibidores de acetilcolinesterásicos (IAch)( - ) e três dos antidepressivos.( - )

Terapia não farmacológica

Em 2003, foram publicados os primeiros resultados do projeto Nighttime Insomnia Treatment and Education for Alzheimer’s Disease (NITEAD). ( ) Trata-se de um estudo randomizado e controlado, que avaliou a adesão ao tratamento não farmacológico quando o cuidador era treinado para aplicar a higiene do sono e o exercício físico diário por 30 minutos. O grupo controle recebeu orientações gerais sobre o sono. Os cuidadores treinados foram mais efetivos em mudar os hábitos dos pacientes com DA (p<0,01). Um ano após, as medidas do NITEAD foram aplicadas em três pacientes e foi realizada avaliação com actigrafia. Após 2 meses, foi observada melhora tanto na eficiência do sono (com ganho médio de 8%), quanto na redução dos despertares noturnos e na sonolência diurna.( )

Em 2005, McCurry et al. publicaram os resultados do ensaio clínico randomizado e controlado para investigar o impacto de intervenções não farmacológicas do NITEAD somadas à exposição à luz intensa.( ) Os pacientes do grupo intervenção foram submetidos à terapia com luz na potência de 2.500lux (equivalente a oito lâmpadas de 55 watts) pelo período de 1 hora, aplicadas 2 horas antes do início do sono, além terem recebido seis visitas domiciliares de uma gerontóloga (psicóloga) com experiência em terapia comportamental para tratamento de TS. Pela avaliação actigráfica, aqueles que receberam a intervenção acordaram menos vezes à noite e permaneceram acordados por menor período (p<0,05). Seis anos após, McCurry et al. compararam as intervenções de forma isolada em um ensaio clínico randomizado: em um grupo o exercício físico diário por 30 minutos, no outro a terapia com luz (2.500lux) por 1 hora (2 horas antes do sono), e no terceiro grupo a combinação das duas medidas. Os três grupos permaneceram acordados por menos tempo à noite (média de 37 minutos) e obtiveram melhora média de 5% na eficiência do sono após 6 meses de intervenção.( )

Colenda et al. não obtiveram os mesmos resultados de McCurry et al. ao aplicarem fototerapia com luz intensa (na potência de 2.000lux) em cinco pacientes com DA e TS por 2 horas pela manhã por 10 dias consecutivos. Não foi observado alteração em qualquer parâmetro do sono.( )

Terapia farmacológica

Melatonina

Três estudos abordaram o uso da melatonina para o tratamento de TS em idosos com DA.( - ) O primeiro, um estudo retrospectivo, avaliou o uso de 9mg de melatonina por 22 a 35 meses em 14 pacientes e evidenciou melhora da qualidade do sono por meio do diário do sono e de entrevista estruturada.( ) O segundo, um ensaio clínico randomizado, comparou o efeito do uso de 6mg de melatonina por 7 semanas ao do placebo e avaliou parâmetros do sono por meio da actigrafia. Nesse estudo, foram incluídos quatro pacientes com demência vascular e dez institucionalizados. Nenhum benefício do uso da melatonina foi comprovado, tendo sido comparados a média de tempo acordado à noite (p=0,18), o número de despertares noturnos (p=0,75) e a eficiência do sono (p=0,24).( ) O mesmo resultado foi encontrado pelo estudo randomizado controlado por placebo de Singer et al. usaram melatonina nas doses de 2,5mg, 5mg e 10mg por 8 semanas e não evidenciaram diferenças significativas (p>0,05) em quaisquer dos parâmetros do sono, avaliados por meio da actigrafia.( ) Nesse terceiro estudo, foram incluídos também idosos institucionalizados.

Antipsicóticos

Em relação aos antipsicóticos, um estudo avaliou a ziprasidona( ) e o outro a risperidona, a olanzapina e a quetiapina( ) em idosos com DA e distúrbio comportamental. O primeiro, realizado no Brasil, consistiu em um ensaio aberto com a ziprasidona (na dose de 40 a 160mg), tendo sido observada melhora do sono por meio do Inventário Neuropsiquiátrico (NPI), com p=0,01. Metade da amostra era de idosos institucionalizados.( ) O outro foi um estudo retrospectivo da risperidona, olanzapina e quetiapina, em que a avaliação do sono consistiu em desfecho secundário. Os três grupos, que usaram risperidona, olanzapina e quetiapina, obtiveram melhora do escore na NPI, sem diferenças entre eles (p=0,002).( )

Inibidores de acetilcolinesterásicos

Cinco estudos com IAch foram realizados em pacientes idosos não institucionalizados com TS e DA.( - ) A galantamina foi avaliada em dois ensaios clinicos randomizados.( , ) O primeiro consistiu em um ensaio clínico randomizado, controlado com placebo, que não evidenciou benefício de sua utilização nos TS, conforme avaliação pelo NPI (p=0,51).( ) No segundo, a galantamina foi comparada ao donepezil por actigrafia e não foi encontrada associação com a melhora das medidas de sono.( ) Um terceiro estudo, que era transversal, comparou o uso de galantamina, rivastigmina e donepezil por meio de polissonografia, mostrando que todos aumentaram o sono REM, reduziram o estágio I do sono NREM (p=0,01) e aumentaram o estágio 2 do sono NREM (p=0,03). Porém, o grupo dos pacientes tratados com donepezil apresentou estágio 1 do sono NREM reduzido quando comparado ao grupo tratado com galantamina (p= 0,01), enquanto o estágio 2 do sono NREM foi aumentado (p=0,04) quando comparado ao conjunto que não utilizava IAch, sugerindo um benefício do uso do donepezil.( ) Moraes et al., em um ensaio clínico randomizado e controlado com placebo sobre o uso do donepezil em pacientes com DA e TS, evidenciaram aumento da duração do sono REM no grupo tratado com donepezil, por meio de polissonografia (p<0,05), confirmando o resultado do estudo anterior.( ) Mizuno et al., em um estudo aberto com 5mg de donepezil, também encontraram benefício do uso do donepezil nesses pacientes. A administração de donepezil aumentou a porcentagem do sono REM (p<0,01), melhorou a eficiência do sono (p<0,01) e reduziu a latência do sono (p<0,01).( )

Antidepressivos

Camargos et al., em um estudo retrospectivo, evidenciaram boa efetividade e tolerabilidade do uso da trazodona na dose de 50 a 100mg em dois terços dos pacientes com DA e TS atendidos em ambulatório de geriatria. O uso de 15 a 30mg de mirtazapina também demonstrou efetividade em 85% dos pacientes que utlizaram esse fármaco.( ) Para confirmar os achados de estudos observacionais, o mesmo grupo realizou estudo randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, utilizando a trazodona 50mg no tratamento de TS em pacientes com DA. Por meio de análises actimétricas, observou-se que os pacientes que usaram trazodona apresentaram melhora nos parâmetros de sono em comparação ao grupo tratado com placebo, com um ganho médio de 40 minutos de sono noturno (p=0,045) e com uma porcentagem de sono noturno 8,5% superior, em média (p=0,013). O uso de trazodona ou placebo não ocasionou aumento do sono diurno (p=0,623).( ) O uso da mirtazapina foi descrito em relato de três casos de pacientes ambulatorias com TS e DA, sendo observada a melhora dos sintomas dos TS na dose de 15 a 30mg, por meio de avaliação subjetiva.( )

Hipnóticos

Não foi encontrada evidência para utilização de benzodiazepínicos e nem outros hipnóticos em idosos com DA e TS.

DISCUSSÃO

Os estudos sobre o tratamento dos TS em pacientes com DA e não institucionalizados ainda são escassos, apesar das várias consequências geradas por esses transtornos e de sua elevada prevalência nesta população.

A higiene do sono é uma terapia comportamental e as evidências sugerem que seu sucesso depende da experiência individual de quem a está implementando, bem como da boa aderência ao tratamento.( ) Em idosos com demência, a instituição dessas medidas depende de um cuidador e, na prática clínica, observamos baixa aderência dos cuidadores às medidas de higiene do sono. É frequente também a má percepção do sono pelos cuidadores.( ) McCurry et al. observaram boa aderência à higiene do sono quando o cuidador recebeu assistência ativa para implementar o programa, e não apenas instruções escritas, como habitualmente é feito.( ) A higiene do sono, associada a terapia com luz intensa, mostrou melhora dos sintomas em único ensaio clinico realizado em pacientes domiciliares.( ) Considerando que medidas não farmacológicas apresentam-se normalmente como estratégias de baixo risco e de baixo custo, recomenda-se que sejam aplicadas em pacientes com DA e TS. A terapia com luz intensa, quando realizava, deve ser aplicada por 1 hora a 2.500lux por hora, 2 horas antes de dormir. Em ILPI, vários ensaios clínicos avaliaram a terapia com luz intensa, porém com resultados contraditórios e evidência insuficiente para recomendá-la.( )

Tendo em vista que o efeito da melatonina parece controlar o ciclo sono-vigília e também regular o ritmo circadiano em humanos, seu uso tem recebido atenção nos últimos 10 anos como possibilidade terapêutica para os TS em idosos e pessoas com DA.( ) No entanto, as revisões sistemáticas e meta-análises sobre o assunto apresentam resultados heterogêneos, mesmo quando considerados apenas adultos jovens e não demenciados.( ) O mesmo ocorreu nos estudos analisados nesta revisão, especialmente no ensaio de Singer et al., que apresentou boa qualidade metodológica e resultados negativos.( ) A ausência de resposta pelo uso da melatonina pode ser explicada, em parte, pela deficiência de receptores de melatonina MT1 no sistema nervoso central dos pacientes com doença neurodegenerativa.( ) Outra explicação seria a inclusão tanto de indivíduos com o perfil normal de secreção de melatonina, quanto de indivíduos com alteração na secreção de melatonina, uma vez que apenas indivíduos com níveis reduzidos do hormônio parecem se beneficiar da terapia de reposição.( ) A não caracterização do perfil metabólico basal dos pacientes e a não diferenciação entre idosos da comunidade e os residentes em ILPI podem ter interferido na análise dos resultados dos três estudos disponíveis.( - ) Desse modo, não há evidência suficiente para indicar o uso da melatonina em TS de pacientes com DA que vivem na comunidade.

Os antipsicóticos são indicados para tratar os distúrbios comportamentais da DA e, em decorrência do bloqueio do receptor H1 histamínico, induzem à sonolência e à sedação, efeito muitas vezes utilizado para induzir ao sono pacientes com DA.( ) Os dois estudos incluídos nesta revisão são pouco robustos do ponto de vista metodológico.( , ) Um deles consiste em um estudo aberto que também incluiu idosos de ILPI em suas análises, não sendo utilizado método objetivo para avaliação do sono.( ) O outro teve delineamento retrospectivo, o que acentua a possibilidade de viéses e aspectos não controlados.( ) O uso crônico de antipsicóticos em idosos está associado a reações adversas (cinco vezes maior que em jovens) e a risco de evento cerebrovascular e morte.( ) Devido aos efeitos adversos, essa classe de medicamentos deve ser reservada apenas aos pacientes com sintomas comportamentais graves e limitantes. Não há evidência suficiente para o uso dos antipsicóticos no tratamento dos TS em idosos com DA não institucionalizados.

IAch, conjuntamente da memantina, consistem nas únicas opções farmacológicas para o tratamento da DA. Apesar do efeito modesto que os IAch exercem na cognição e na funcionalidade dos pacientes, essa classe pode ajudar no controle dos distúrbios comportamentais. No entanto, dentre os três IACh existentes (donepezil, rivastigmina e galantamina), apenas o donepezil parece modificar a arquitetura do sono e atuar favoravelmente sobre os sintomas dos TS.( - )

Apesar da prescrição dos antidepressivos com efeito hipnótico ser frequente na prática clínica, existe um único ensaio clínico controlado com placebo, sobre a trazodona, nos TS. O uso da trazodona, na dose de 25 a 100mg, constitui uma opção terapêutica para portadores de DA com TS que vivem na comunidade. A ação da trazodona como antagonista dos receptores 5HT2 e histaminérgicos promove um aumento no sono de ondas lentas em idosos deprimidos com insônia.( ) A mirtazapina pode ser outra opção de fármaco antidepressivo utilizado nessa população, por também possuir efeito antagonista dos receptores 5HT2 e histaminérgicos, porém ainda sem evidência suficiente para uso em TS de pacientes com DA.( )

Os benzodiazepínicos são muito utilizados na prática clínica, porém podem aumentar o risco de quedas, causar sedação diurna, contribuir para a piora cognitiva e alterar a arquitetura do sono em idosos.( , ) Esses efeitos estão associados principalmente àqueles fármacos com maior meia-vida e com a presença de metabólitos ativos. A nova geração de hipnóticos não benzodiazepínicos, os denominados compostos Z, como o zolpidem e zopiclone, também são agonistas dos receptores GABA, mas agem de forma mais seletiva no sistema nervoso central. Vários estudos têm mostrado a segurança e a efetividade do uso crônico (até 12 meses) desses fármacos no idoso, mas nenhum estudo no idoso com demência.( )

CONCLUSÃO

Transtornos do sono são comuns em pacientes com DA. Apesar da alta prevalência, existe pouca evidência quanto à efetividade do tratamento dos TS nessa população, particularmente em idosos em comunidade. São sugeridas a aplicação da higiene do sono pelo treinamento dos cuidadores e aplicação de terapia com luz brilhante nos pacientes, ambas abordagens recomendadas devido ao baixo risco, quando comparadas à terapêutica farmacológica. Dentre os fármacos de possível utilização, trazodona figura como o que apresenta melhor evidência de eficácia no tratamento dos TS em pacientes com DA em comunidade. Mais estudos sobre as estratégias farmacológicas e não farmacológicas aqui revisadas ou outras são desejáveis, desde que embasadas em bom delineamento, variáveis relevantes e poder analítico satisfatório.