The Ochoa urofacial syndrome: recognize the peculiar smile and avoid severe urological and renal complications.

Ochoa syndrome is rare and its major clinical problems frequently unrecognized. We describe facial characteristics of six patients to help health professional recognize the inverted smile that these patients present and refer them to proper treatment. Patients' medical records were reviewed and patients' urological status clinically reassessed. At last evaluation patients' mean age was 15.5 years, and age ranged from 12 to 32 years. Mean follow-up was 35 months (12 to 60). Initial symptoms were urinary tract infections in four patients (67%) associated with enuresis and incontinence in three of them (50%). One patient had only urinary tract infection and two lower urinary tract symptoms without infections. Initial treatment consisted of clean intermittent catheterization with anticholinergics for all patients. Four patients (67%) were submitted to bladder augmentation. Two patients had end-stage renal disease during follow-up, one received kidney transplantation and one patient remained on the waiting list for a renal transplantation. Familial consanguinity was present in only one case. This significant condition is rare, but it must be recognized by pediatricians, nephrologists and urologists in order to institute early aggressive urological treatment.

INTRODUCTION

The Ochoa syndrome( is a rare condition characterized by functional obstructive uropathy and unusual facial abnormalities with a recessive autosomal inheritance pattern. This syndrome ultimately results in upper urinary tract deterioration and eventual renal failure if not diagnosed early.( The Ochoa syndrome is also known as urofacial syndrome that affects both genders and occurs more likely when parents are closely related.( We retrospectively report on our experience with six patients referred to our institution. Physical examination revealed peculiar facial expression in all patients (Figures 1 and 2) and facial grimace when attempting to smile at the time when symptoms started.

Figure 1

Facial pictures of patients 1, 2 and 3, showing the unusual facial expression of grimace when attempting to smile. Note that in the top pictures, patients are in a neutral facial expression while in the bottom line they were asked to smile

Figure 2

Facial pictures of patients 4, 5 and 6, showing the peculiar expression. Top pictures show patients in a neutral facial expression while in the bottom line they were asked to smile

CASE REPORT

Patient 1 was a 15-year-old girl who had recurrent urinary tract infections (UTIs) since she was 12 years old (Figure 1). She had no history of other urinary tract symptoms and no signs of occult spinal dysraphism. Radiography of lumbosacral region was normal; ultrasound scan revealed bilateral hydronephrosis; urodynamics test showed elevated post-void residual (PVR) urine volume and imercaptosuccinic acid (DMSA); renal scan showed severe bilateral renal scars. Initial management consisted of clean intermittent catheterization (CIC) and use of anticholinergics. Although she lacked other UTI after treatment, a worsening in renal function was noted in the follow-up and currently she is being prepared for renal transplantation.

Table 1 summarizes the clinical information of all patients.

Table 1

Characteristics of six patients

Patient	Follow-up (months)	Age at initial management (years)	Present age at the moment of the study (years)	Gender	Parents consanguinity	Initial symptoms	Renal impairment	UTI	Surgery
1	12	14	15	F	Cousins	UTI	Yes	Yes	Waiting for renal transplantation
2	24	4	32	M	No	UTI	No	Yes	Bilateral ureterostomies
									Bladder augmentation
3	60	11	16	M	No	UTI	No	Yes	Bladder augmentation
						Incontinence
						Enuresis
						Urgency
4	60	8	13	F	No	Urgency	No	No
5	32	9	12	M	No	UTI	Left kidney	Yes	Left nephrectomy + bladder augmentation
						Incontinence	Kidney
6	24	7	16	M	No	Incontinence	Yes	No	Mitrofanoff
						Enuresis			Bladder augmentation
									Renal transplant

F: female; UTI: urinary tract infections; M: male.

Patient 2 was a 32-year-old man with history of recurrent UTIs in childhood (Figure 1). Urinary tract investigation, while he was followed at another care center, showed dysfunctional voiding and the initial diagnosis was non-neurogenic bladder. Despite the initial management he underwent bilateral ureterostomies at age 4 years old, which successfully keep him free of infection. At the age 9 years old, the ureterostomies were closed and CIC was started but bladder augmentation using a transverse colon was necessary.

Patient 2 family history was negative for Ochoa syndrome and his parents were not consanguineous. He was 32 years old at the moment we carried out this study and continued on anticholinergics therapy and CIC every 4 hours, remaining without infection. His upper urinary tract was scar free despite the history of UTIs.

Patients 3 and 4 were siblings aged 16 and 13 years old, respectively. Their parents were not consanguineous and did not have history of urofacial syndrome on the family before. Patient 3 was a 16-year-old boy who was referred to our clinic for recurrent UTIs, dysfunctional voiding, daytime urinary incontinence, enuresis and urgency (Figure 1). Results of ultrasound scan revealed left hydronephrosis, trabeculated bladder and diverticula, and urodynamics test showed a poorly compliant bladder, elevated PVR volume and detrusor-sphincter dyssynergia. The patient had a trabeculated bladder of small capacity and left high-grade vesico-ureteral reflux (VUR) in voiding cystourethrography (VCUG). Initial management consisted of CIC and oxybutynin. Because of anticholinergic side effects, the tolterodine was introduced with partial success. Continence interval was only 1 hour and 30 minutes. Subsequently, he had undergone bladder augmentation with ileum and continued on CIC every 5 hours without any leakage.

Patient 4 was a 13-year-old girl (Figure 2) who presented urgency and enuresis but without any episodes of UTI. Results of ultrasound scan demonstrated a normal urinary tract, VCUG showed no reflux, normal bladder with large capacity and PVR of 80mL. In addition, urodynamics test showed a poorly compliant bladder, detrusor overactivity and dysfunctional voiding with sphincter dyssynergia.

To patient 4 an early management was proposed to avoid deterioration of upper urinary tract. She successfully underwent CIC and anticholinergics therapy. Currently, she remained well adapted to CIC, continence interval of 6 hours and with upper urinary tract preserved.

Patient 5 was a 12-year-old boy with daytime incontinence, recurrent UTIs, lumbar pain and an episode of urinary retention (Figure 2). At physical examination no sings of occult spinal dysraphism were found. Ultrasound scan revealed left ureterohydronephrosis and thick-walled bladder. In addition, he had a trabeculated bladder with diverticula and left high-grade VUR found in VCUG. Urodynamics test showed a poorly compliant bladder, detrusor-sphincter dyssynergia and elevated PVR volume. DMSA demonstrated severe scaring on left kidney.

Initial management consisted of CIC and anticholinergics but due to discomfort during urethral CIC, the treatment compliance was compromised. The patient had febrile UTIs and worsening of left renal function. He underwent left nephrectomy and a bladder augmentation with ileum and continued with CIC every 4 hours, no leakage was observed. Patient’s right kidney was preserved.

Patient 6 was a 16 year-old boy (Figure 2) whose 7 siblings were normal. A history of recurrent UTIs and dysfunctional voiding was noted with elevated PVR volumes. Urodinamics test showed a poorly compliant bladder, elevated PVR volume and detrusor-sphincter dyssynergia. He was followed at another center and had undergone an appendicovesicostomy when he was 7 years old. CIC and anticholinergics therapy were administered that decreased episodes of UTIs.

After 6 years, he had hypertension and was referred to the nephrology clinic for evaluation. He also had moderate renal impairment with an inadequate response to antihypertensive drugs. Results of ultrasound scan revealed bilateral ureterohydronephrosis, thick-walled bladder and a small left kidney. VCUG showed bilateral VUR and a small trabeculated bladder. DMSA demonstrated bilateral renal scarring with severe right kidney impairment. The patient underwent a bladder augmentation with ileum and was kept under CIC. After a 3-year follow-up he had a severe renal impairment and received a cadaver donor renal transplantation.

DISCUSSION

Bernardo Ochoa described a group of children with symptoms of neurogenic bladder (enuresis, incontinence, UTI, constipation, trabeculated bladder and vesicoureteral reflux), but with neither apparent neurological condition nor mechanical obstructive abnormalities that could justify the urological findings.(

These cases would be classified as non-neurogenic neurogenic bladder as previously described by Hinman( if a peculiar finding on their facial expression was not present. Ochoa noticed that children who participated in the study showed a pathognomonic inversion of the facial expression such as facial grimace or cry when they attempted to smile. For this reason, he proposed the name “urofacial syndrome”.

Recent studies have localized the defective gene for urofacial syndrome in a region on chromosome 10q23-q24, with evidence of mutations on Heparanase 2 (HPSE2) gene that would be responsible for this syndrome.( Although the exactly biological function has not yet been established, complete loss of HPSE2 function in patients with urofacial syndrome suggests it may be implicated on the genesis of the syndrome.( The gene seems to be transmitted in a recessive autosomal inheritance pattern.

In the upper pons of the midbrain are located the crying and laughing centers, very close to the micturition center, and this proximity could explain how a neurologic lesion may affect both regions simultaneously,( but this theory has not been proved yet. Many of these patients are not diagnosed and the lack of appropriate treatment results in upper urinary tract injury and ultimately renal failure.(

Early diagnosis is then essential to achieve a better prognosis. An aggressive urological management is necessary to improve bladder emptying and avoid infections. The suspicious must be raised when observed the combination of urological problems and inverted facial expression upon attempts to smile.(

This experience justifies the need to communicate and educate health professions about this syndrome, the picture of patients’ smile is self-explanatory. Pediatricians, nephrologists and urologists should be aware of the relationship between voiding symptoms and this peculiar facial sign.

INTRODUÇÃO

A síndrome de Ochoa( é uma condição rara caracterizada pela uropatia obstrutiva funcional e por anormalidades faciais incomuns, com padrão de herança autossômica recessiva. Essa síndrome resulta em deterioração do trato urinário superior e em eventual insuficiência renal, se não diagnosticada precocemente.( A síndrome de Ochoa é também conhecida como síndrome urofacial e afeta ambos os sexos, porém ocorre com maior frequência quando os pais são consanguíneos.( Relata-se retrospectivamente experiência com seis pacientes encaminhados a nossa instituição. O exame físico revelou expressão facial peculiar em todos os pacientes (Figuras 1 e 2) e anormalidade da mímica facial na tentativa de sorrir, no momento em que os sintomas iniciam.

Figura 1

Imagens dos pacientes 1, 2 e 3, mostrando expressão facial incomum de careta quando na tentativa de sorrir. Note que, nas imagens superiores, os pacientes estão com expressão facial neutra, enquanto nas imagens inferiores foram solicitados a sorrir

Figura 2

Imagens de expressão facial dos pacientes 4, 5 e 6, mostrando expressão peculiar. As imagens superiores mostram expressão facial neutra, enquanto as imagens inferiores quando foram solicitados a sorrir

RELATO DE CASO

Paciente 1, de 15 anos, sexo feminino, apresentava frequentes infecções do trato urinário (ITUs) desde os 12 anos de idade (Figura 1). Além disso, não possuía histórico de outros sintomas no trato urinário e nem sinais de disrafismo espinhal oculto. A radiografia da região lombossacral era normal; a ultrassonografia revelou hidronefrose bilateral; o exame urodinâmico mostrou resíduo miccional elevado e ácido mercaptosuccinico (DMSA); o renograma apresentou cicatrizes renais bilaterais graves. O tratamento inicial consistiu em cateterização intermitente limpa (CIL) e no uso de anticolinérgicos. Apesar de a paciente não apresentar outra ITU após o tratamento, uma piora na função renal foi notada durante seguimento e, no momento deste estudo, ela se preparava para transplante renal.

A tabela 1 resume as informações clínicas de todos os pacientes.

Tabela 1

Características de seis pacientes

Paciente	Seguimento (meses)	Idade no tratamento inicial (anos)	Idade no momento do estudo (anos)	Gênero	Pais consanguíneos	Sintomas iniciais	Lesão renal	ITU	Cirurgia
1	12	14	15	F	Primos	ITU	Sim	Sim	Espera por transplante renal
2	24	4	32	M	Não	ITU	Não	Sim	Ureterostomia bilateral
									Aumento da bexiga
3	60	11	16	M	Não	ITU	Não	Sim	Aumento da bexiga
						Incontinência
						Enurese
						Urgência
4	60	8	13	F	Não	Urgência	Não	Não
						Enurese
5	32	9	12	M	Não	ITU	Rim esquerdo	Sim	Nefrectomia esquerda + aumento da bexiga
						Incontinência	Rim
6	24	7	16	M	Não	Incontinência	Sim	Não	Mitrofanoff
						Enurese			Aumento da bexiga
									Transplante renal

F: feminino; ITU: infecção do trato urinário; M: masculino.

O paciente 2, de 32 anos, sexo masculino, tinha histórico de ITUs recorrentes na infância (Figura 1). Foi realizada investigação do trato urinário enquanto o paciente foi assistido em outro centro, que mostrou micção disfuncional e diagnóstico inicial de bexiga não neurogênica. Apesar da conduta inicial, o paciente foi submetido a ureterostomia bilateral aos 4 anos de idade, que o manteve sem infecção com sucesso. Aos 9 anos de idade, as ureterostomias foram fechadas e a CIL foi iniciada, porém foi necessário o aumento da bexiga utilizando o cólon transverso.

O histórico familiar do paciente 2 foi negativo para síndrome de Ochoa, e seus pais não eram consanguíneos. Aos 32 anos, o paciente continuava em terapia com anticolinérgicos e CIL a cada 4 horas, o que o mantém livre de infecção. Além disso, ele não possuía cicatrizes no trato urinário superior, apesar do histórico de ITUs.

Os pacientes 3 e 4 eram irmãos, com 16 e 13 anos, respectivamente. Seus pais não eram consanguíneos e não possuíam histórico anterior de síndrome urofacial na família. Paciente 3 de 16 anos, do sexo masculino, foi encaminhado a nossa clínica devido a ITUs recorrentes, micção disfuncional, incontinência urinária pela manhã, enurese e urgência (Figura 1). Os resultados da ultrassonografia revelaram hidronefrose esquerda, bexiga trabeculada e divertículo. O exame urodinâmico mostrou bexiga com baixa complacência, volume residual pós-miccional (RPM e volume miccional elevados, e dissinergia detrusor-esfincteriana. O paciente apresentava bexiga trabeculada com pequena capacidade e refluxo vesicureteral (RVU) de alto grau em cisturetrografia miccional (CUGM). A conduta inicial foi CIL e oxibutinina. Devido aos efeitos colaterais anticolinérgicos, a tolterodina foi introduzida com sucesso parcial. O intervalo de continência foi de apenas 1 hora e 30 minutos. Subsequentemente, o paciente foi submetido ao aumento da bexiga com alça ileal, e a CIL foi mantida a cada 5 horas sem extravasamento.

Paciente 4, de 13 anos (Figura 2), sexo feminino, apresentava urgência e enurese, mas com ausência de episódios de ITU. Os resultados da ultrassonografia demostraram trato urinário normal; CUGM não mostrou refluxo, bexiga normal com grande capacidade e volume RPM de 80mL. Além disso, o exame urodinâmico mostrou bexiga com baixa complacência, atividade excessiva do detrusor e micção disfuncional com dissinergia do esfíncter.

Para essa paciente, foi proposta conduta prévia para evitar deterioração do trato urinário superior. Ela realizou CIL com sucesso e terapia com anticolinérgicos. A paciente permaneceu bem adaptada à CIL, apresentando intervalo de continência de 6 horas e com trato urinário superior preservado.

Paciente 5, de 12 anos, sexo masculino, apresentava incontinência urinária durante o dia, ITUs recorrentes, dor lombar e episódios de retenção urinária (Figura 2). Em exame físico não foram encontrados sinais de disrafismo espinhal oculto. A ultrassonografia revelou sinais de ureterohidronefrose esquerda e bexiga apresentando parede espessa. Além disso, o paciente possuía bexiga trabeculada com divertículo e RVU à esquerda de alto grau encontrada em CUGM. O exame urodinâmico mostrou bexiga com baixa complacência, dissinergia detrusor-esfincteriana e volume de RPM elevado. DMSA mostrou cicatrização grave no rim esquerdo.

A abordagem inicial consistiu de CIL e anticolinérgicos, porém, devido ao desconforto durante CIL uretral, a adesão ao tratamento foi comprometida. O paciente teve febre devido às ITUs e piora da função do rim esquerdo. Além disso, realizou nefrectomia esquerda e apresentou aumento da bexiga com alça ileal; CIL continuou a cada 4 horas, sem que fosse observado extravasamento. O rim esquerdo desse paciente estava preservado.

O paciente 6, de 16 anos de idade (Figura 2), possuía 7 irmãos sadios. O histórico de ITU recorrente e micção disfuncional foi notado com volume de RPM elevado. O exame urodinâmico mostrou bexiga com baixa complacência, volume de RPM elevado e dissinergia detrusor-esfincteriana. O paciente foi acompanhado em outro centro e realizou apendicovesicostomia aos 7 anos de idade. CIL e terapia com anticolinérgico foram administradas, reduzindo, assim, os episódios de ITUs.

Após 6 anos, o paciente teve hipertensão e foi encaminhado a clínica de nefrologia para avaliação. Ele também teve insuficiência renal moderada com resposta inadequada a drogas anti-hipertensivas. Os resultados da ultrassonografia revelaram ureterohidronefrose bilateral, espessamento da parede da bexiga e rim esquerdo reduzido. CUGM mostrou RVU e bexiga trabeculada e reduzida. O DMSA mostrou cicatrização renal bilateral com lesão no rim direito. O paciente realizou aumento da bexiga com alça ileal e foi mantido em CIL. Após 3 anos de seguimento, apresentou lesão renal grave e foi submetido a transplante renal de doador cadáver. Além disso, realizou aumento da bexiga com alça ileal e foi mantido em CIL.

DISCUSSÃO

Bernaro Ochoa descreveu um grupo de crianças com sintomas de bexiga neurogênica (enurese, incontinência, ITUs, constipação, bexiga trabeculada e RVU), porém sem condição neurológica aparente e nem anormalidades de obstrução mecânica que poderiam justificar o achado urológico.(

Esses casos seriam classificados como bexiga não neurogênica como descrito anteriormente por Hinman,( no caso de ausência de achado peculiar na expressão facial desses pacientes. Ochoa notou que as crianças que participaram no estudo mostraram uma inversão patognomônica da expressão facial, tal como careta ou choro, quando tentavam sorrir. Por esse motivo, o nome “síndrome orofacial” foi proposto.

Estudos recentes têm localizado o gene defeituoso para síndrome urofacial na região no cromossomo 10q23-q24, com evidência de mutações na Heparanase 2 (HPSE2); o gene que seria responsável por essa síndrome.( Apesar de a função biológica exata ainda não estar estabelecida, a perda completa da função do HPSE2 em pacientes com síndrome urofacial sugere que pode implicar na gênesis da síndrome.( O gene parece ser transmitido em padrão de herança autossômica recessiva.

Nas protuberâncias superiores do mesencéfalo estão localizados os centros de choro e riso, muito próximos do centro da micção. Portanto, essa proximidade pode explicar como a lesão neurológica pode afetar ambas as regiões simultaneamente,( mas essa teoria ainda não foi comprovada. Muitos desses pacientes não são diagnosticados, além da falta de resultados e tratamento apropriados na lesão do trato urinário superior e insuficiência renal.(

O diagnóstico precoce é essencial para atingir um melhor prognóstico. Tratamento urológico agressivo é necessário para melhorar o esvaziamento da bexiga e evitar infecções. As suspeitas devem ser levantadas quando observada a combinação entre problemas urológicos e a expressão facial invertida quando da tentativa de sorrir.(

Essa experiência justifica a necessidade de informar e educar profissionais de saúde em relação a essa síndrome. A imagem do sorriso dos pacientes é autoexplicativa. Pediatras, nefrologistas e urologistas devem conhecer o relacionamento entre sintomas miccionais e sinal facial peculiar.