[Infectious complications after surgical splenectomy in children with sickle cell anemia disease].

OBJECTIVE: To evaluate the frequency of infectious complications in children with sickle cell disease (SCD) after surgical splenectomy for acute splenic sequestration crisis.
METHODS: Retrospective cohort of children with SCD who were born after 2002 and were regularly monitored until July 2013. Patients were divided into two groups: cases (children with SCD who underwent surgical splenectomy after an episode of splenic sequestration) and controls (children with SCD who did not have splenic sequestration and surgical procedures), in order to compare the frequency of invasive infections (sepsis, meningitis, bacteremia with positive blood cultures, acute chest syndrome and/or pneumonia) by data collected from medical records. Data were analyzed by descriptive statistical analysis.
RESULTS: 44 patients were included in the case group. The mean age at the time of splenectomy was 2.6 years (1-6.9 years) and the mean postoperative length of follow-up was 6.1 years (3.8-9.9 years). The control group consisted of 69 patients with a mean age at the initial follow-up visit of 5.6 months (1-49 months) and a mean length of follow-up of 7.2 years (4-10.3 years). All children received pneumococcal conjugate vaccine. No significant difference was observed between groups in relation to infections during the follow-up.
CONCLUSIONS: Surgical splenectomy in children with sickle cell disease that had splenic sequestration did not affect the frequency of infectious complications during 6 years of clinical follow-up.

Introduction

Sickle-cell disease (SCD) is a type of hemolytic anemia caused by hemoglobinopathy that, due to the substitution of valine for glutamic acid at the sixth position of the beta globin chain, leads to the formation of an abnormal hemoglobin, called "S" hemoglobin (HbS).1 SCD comprises sickle-cell anemia (SCA) and the associations that occur when the hemoglobin S gene is associated with the gene of other hemoglobinopathies, such as SC hemoglobinopathy (HbSC) and HbS-beta thalassemia (HbSb).1

Among the complications of SCD, splenic sequestration (SS) affects 7.5% to 30% of patients, usually between 3 months and 5 years of age, being the second leading cause of death in the first decade of life.1 , 2 The mortality rate for SS crisis can reach 12% and may occur in more than 50% of patients.1 , 3 , 4 Treatment should be immediate, aiming to restore blood volume through transfusion of red blood cells.1 The prevention of SS recurrence can be performed through periodic transfusions, chronically, or via splenectomy.1 , 5 - 8

The effectiveness of chronic transfusion in preventing recurrence is not well established. A study showed that the SS crisis occurs in spite of the reduction of hemoglobin S (Hb) to less than 30%, with the risk of recurrence being similar in patients receiving chronic transfusions compared to the ones who remained under clinical observation.6 However, randomized studies are needed to confirm these data.2 Brousse et al. found that the risk of recurrence was higher when the first SS episode occurred before two years of age and concluded that a more aggressive preventive treatment should be carried out at this age range.9

The performance of a splenectomy early in life is always debatable due to the increased risk of infection by encapsulated bacteria.10 However, it should be considered that children with sickle-cell disease show splenic hypofunction since the first months of life,11 and that advances in the prevention of these infections through prophylaxis with penicillin and conjugate vaccines have decreased the risk.12 , 13

Therefore, the aim of this study was to evaluate the frequency of infectious complications after surgical splenectomy in children with SCD.

Method

This is a retrospective cohort study carried out with data obtained from medical records of patients followed in a Pediatric Hematology service. The study population (PG) consisted of children with SCD born from 2002 to 2007, submitted to surgical splenectomy after the first episode of splenic sequestration between January 2003 and February 2009 and who had regular follow-up until July 2013. After the first episode of splenic sequestration, these patients were submitted to a regimen of chronic red blood cell transfusion every four weeks, until the immunization schedule was complete, with the 7-valent pneumococcal vaccine given between 12 and 15 months of age and elective splenectomy being indicated after this prerequisite. The control group (CG) consisted of children with SCD born between 2002 and 2009 who did not have splenic sequestration, were not submitted to surgical splenectomy, and were undergoing regular follow-up at our service until July 2013.

Both groups received penicillin prophylactically, from diagnosis to at least 5 years of age, until they received the booster of the 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine. All patients had adequate and complete immunization schedules for the age regarding the vaccines: 7-valent pneumococcal conjugate, meningococcal, anti-Hemophilus, and 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine. All patients received the conjugate vaccine during the first year of life.

Clinical and laboratory data were obtained from medical records that included patients' routine consultations at the clinic, taking into account the information given by parents/tutors, hospital discharge summary, and test results. The data obtained were: genotype, age at onset of the first splenic sequestration episode, infectious complications (bacterial meningitis, sepsis, positive blood culture [BC], acute chest syndrome [ACS]/pneumonia). For The PG, in addition to the previous data, the age at the time of splenectomy and time of follow-up after splenectomy were collected.

The analysis of the results took variable type into consideration, in case of unrelated samples. Descriptive analysis of the profile of the studied patients was performed. Fisher's exact test was used for the analysis of categorical variables to demonstrate the significance of differences between the PG and the CG in relation to infectious complications. The descriptive level of p<0.05 was considered statistically significant by rejecting the hypothesis of equality.

The study was approved by the Institutional Review Board of Universidade Federal de São Paulo.

Results

Of the 53 patients submitted to surgical splenectomy during the period of study enrollment, 44 (83%) SCD patients who underwent surgical splenectomy and were submitted to regular follow-up throughout the study period were included. The children's age at the splenic sequestration episode ranged from 2 to 79 months (mean 21.2±16.5 months), and 21 (70.5%) patients were younger than 2 years when the first episode of splenic sequestration occurred, and the age when they underwent splenectomy was 1 to 6.9 years (mean 2.6±1.3 years). As for the genotype, 39 (88.6%) patients were Hb SS carriers, 4 (9.1%) were Hb Sβ0 thalassemia carriers, and 1 (2.3%) was a Hb SC carrier. The time of follow-up after splenectomy was 3.8 to 9.9 years (mean 6.1±1.6 years).

As for the CG, data from 69 patients undergoing regular follow-up were assessed; the age at the start of follow-up was 1 to 49 months (mean 5.6±9.2 months), and the duration of follow-up was 4-10.3 years (mean 7.2±1.9 years). In relation to genotype, 57 (82.6%) patients were Hb SS carriers, 1 (1.4%) was a Hb Sb0 thalassemia carrier, and 11 (16%) were Hb SC carriers.

Table 1 shows the infectious complications in children with sickle-cell disease after surgical splenectomy and in children from the control group. No difference was observed between the PG and CG in relation to the infectious processes during follow-up of these patients.

Table 1.

Infectious complications in children with sickle-cell disease after surgical splenectomy and children from the control group.

	Groups (n=113)		p-value*
	Splenectomized (n=44)	Controls (n=69)
Positive BC for S. pneumoniae	0	1 (1.4%)	NA
Positive BC for other bacteria	2 (4.5%)	3 (4.3%)	1.0
Sepsis	1 (2.3%)	0	NA
Meningitis	0	1 (1.4%)	NA
ACS/pneumonia	33 (75%)	51 (74%)	1.0

BC, blood culture; ACS, acute chest syndrome; NA, data not analyzed.

Fisher's exact Test.

The infectious agents isolated in blood cultures in the PG were Salmonella spp (1 patient) and Klebsiella spp (1 patient), and in the CG were Escherichia coli (1 patient), S. pneumoniae (1 patient), and Klebsiella spp (1 patient).

Discussion

Several studies, as well as the present one, verified that splenic sequestration is more common in children younger than 2 years of age,3 - 5 with this age range being the one during which infections by encapsulated bacteria, especially Streptococcus pneumoniae, are more prevalent.14 The spleen plays an important role in the defense against these microorganisms, and the removal of this organ is associated with increased risk of infection11; thus, the indication for splenectomy in this age group should always be judicious.

Patients with sickle-cell anemia have splenic hypofunction since the first months of life and undergo self-splenectomy at around 5 years of age,1 , 11 therefore the risk of infection is increased. Thus, these patients receive prophylaxis with penicillin since the age of 2 months15 and vaccines against encapsulated organisms, such as pneumococcus and Haemophilus.12 The introduction of prophylaxis and vaccines, especially of conjugate vaccines, led to a significant reduction in mortality due to infectious processes in these patients, and in spite of continued need for surveillance and concern about the emergence of pneumococcal strains resistant to penicillin or invasive strains not covered by the vaccine, these preventive measures have been effective so far.12 , 13 Thus, it can be considered that patients with SCD, surgically splenectomized or not, are at increased risk for infection, but it is of concern whether the complete loss of splenic function early in life after surgical splenectomy could increase the number of infectious complications.

A case series study of sickle-cell patients splenectomized from 1988 to 1992 showed no statistical difference in the incidence of sepsis before and after splenectomy,16 a result similar to that observed by Kalpatthi et al., who performed a retrospective cohort study of 58 patients and also found no difference in the risk of invasive infections before and after surgery.17 The risk of invasive infection, especially pneumococcal, in children with sickle-cell disease is the highest in the first 3 years of life and significantly decreases after the age of 5.18 , 19 Therefore, following the same patient before and after surgical splenectomy leads to a bias, considering that invasive infections will decrease over the years, even in splenectomized patients, as observed by the abovementioned studies.16 , 17

Our study compared the frequency of invasive infection among sickle-cell patients at the same age range, with the same time of follow-up, with and without surgical splenectomy, similarly to the study by Wright et al., who also used a control group in their retrospective cohort.20 There was no difference regarding infection rates between the groups in both studies.

The incidence of ACS in patients with sickle-cell disease is approximately 30%.2 , 21 In the present study, approximately 75% of patients had annotations in their medical files about the previous occurrence of ACS/pneumonia. This is probably due to the different criteria used in emergency departments to characterize such complication. This bias occurred homogeneously in both groups.

The main study limitation was obtaining retrospective data from medical records, which are subject to recall bias and thus prevent the establishment of uniform criteria to define the diagnosis of infectious complications. Prospective studies are necessary to better assess this issue and confirm the results observed to date.

It can be concluded that the indication for surgical splenectomy in children with sickle-cell disease that had splenic sequestration was not associated with an increased frequency of invasive infectious processes during the follow-up period.

Introdução

A doença falciforme (DF) é uma anemia hemolítica decorrente de uma hemoglobinopatia que, devido à substituição do ácido glutâmico pela valina na sexta posição da cadeia beta da globina, leva à formação de uma hemoglobina anômala, chamada S (HbS).1 A DF compreende a anemia falciforme (AF) e as associações que ocorrem quando o gene da HbS se associa ao gene de outras hemoglobinopatias, como hemoglobinopatia SC (HbSC), HbS-beta talassemia (HbSß).1

Entre as complicações da DF, o sequestro esplênico (SE) acomete 7,5% a 30% dos pacientes, geralmente entre três meses e cinco anos de idade. É a segunda causa de morte na primeira década de vida.1 and 2 A taxa de mortalidade por crise de SE pode chegar a 12% e recorrer em mais de 50% dos pacientes.1 , 3 and 4 O tratamento deve ser imediato, com a intenção de restaurar a volemia, por meio de transfusão de glóbulos vermelhos.1 A prevenção da recorrência do SE pode ser feita por meio de transfusões periódicas cronicamente ou de esplenectomia.1 , 5 , 6 , 7 and 8

A eficácia da transfusão crônica na prevenção da recidiva ainda não está bem estabelecida. Estudo demonstrou que a crise de SE ocorre apesar da redução da hemoglobina S (HbS) para menos de 30% e fica o risco de recorrência similar para os pacientes que receberam transfusão crônica e para os que ficaram apenas em observação clínica.6 Porém, estudos randomizados são necessários para confirmar esses dados.2 Brousse et al. verificaram que o risco de recorrência foi maior quando o primeiro episódio de SE ocorreu antes de dois anos de idade e concluíram que um tratamento preventivo mais agressivo deve ser feito nessa faixa etária.9

A feitura de esplenectomia nos primeiros anos de vida é sempre questionada devido ao risco aumentado de infecção por bactérias capsuladas.10 Porém, deve-se considerar que crianças portadoras de doença falciforme já apresentam hipofunção esplênica desde os primeiros meses de vida11 e que o avanço na prevenção dessas infecções, por meio de profilaxia com penicilina e vacinas conjugadas, alterou esse risco.12 and 13

Em razão do exposto, o objetivo deste estudo foi avaliar, em crianças portadoras de DF e que sofreram SE, a frequência de complicações infecciosas após a feitura da esplenectomia cirúrgica.

Método

Trata-se de coorte retrospectiva com dados obtidos dos prontuários médicos dos pacientes acompanhados em um serviço de hematologia pediátrica. A população estudada (GP) foi constituída de crianças com DF que nasceram de 2002 até 2007, fizeram esplenectomia cirúrgica após o primeiro episódio de sequestro esplênico entre janeiro de 2003 e fevereiro de 2009 e estavam em acompanhamento regular até julho de 2013. Esses pacientes, após o primeiro episódio de sequestro esplênico, eram submetidos a esquema de transfusão crônica de hemácias a cada quatro semanas até completar o esquema de imunização com a vacina pneumocócica 7-valente entre os 12 e 15 meses de idade. A esplenectomia eletiva é indicada após esse requisito. O grupo controle (GC) foi formado por crianças portadoras de DF nascidas entre 2002 e 2009 e que não tiveram sequestro esplênico, não foram submetidas à esplenectomia cirúrgica e estavam em acompanhamento regular em nosso serviço até julho de 2013.

Ambos os grupos receberam profilaxia com penicilina desde o diagnóstico até no mínimo cinco anos de idade, até terem recebido o reforço da vacina pneumocócica polissacarídica 23-valente. Todos os pacientes estavam com a imunização adequada e completa para a idade quanto às vacinas pneumocócicas conjugada 7-valente, meningocócica, anti-hemófilo e pneumocócica polissacarídica 23-valente. Todos os pacientes receberam as vacinas conjugadas ao longo do primeiro ano de vida.

Os dados clínicos e laboratoriais foram obtidos dos prontuários com as consultas de rotina desses pacientes no ambulatório e se levaram em consideração as informações dos responsáveis e/ou resumo de alta hospitalar e/ou resultado de exames. Os dados obtidos para o GP foram: genótipo, idade no primeiro episódio de sequestro esplênico e no momento da esplenectomia, tempo de acompanhamento após esplenectomia, complicações infecciosas após esplenectomia (meningite bacteriana, sepse, hemocultura [HMC] positiva para Streptococcus pneumoniae e/ou outros agentes bacterianos, síndrome torácica aguda [STA]/pneumonia). Os mesmo dados clínicos foram obtidos dos prontuários do grupo controle (GC).

Para análise dos resultados foi levada em consideração a natureza das variáveis, já que se tratava de amostras não relacionadas. Foi feita a análise descritiva do perfil dos pacientes estudados. Para análise das variáveis categóricas para se comprovar a significância das diferenças entre o GP e o GC, em relação às complicações infecciosas foi aplicado o teste exato de Fisher. O nível descritivo de p<0,05 foi considerado estatisticamente significativo, ao se rejeitar a hipótese de igualdade.

A pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal de São Paulo.

Resultados

Dos 53 pacientes que fizeram esplenectomia cirúrgica durante o período de inclusão no estudo, participaram 44 (83%) portadores de DF que continuavam em acompanhamento regular durante o período de seguimento. A idade das crianças durante o episódio de sequestro esplênico variou de dois a 79 meses (média de 21,2±16,5 meses) e 21 (70,5%) pacientes tinham idade inferior a dois anos quando da ocorrência do primeiro episódio de sequestro esplênico e a idade quando fizeram a esplenectomia era de um a 6,9 anos (média de 2,6±1,3 anos). Quanto ao genótipo, 39 (88,6%) pacientes eram portadores de Hb SS, 4 (9,1%) de Hb Sß0 talassemia e 1 (2,3%) de Hb SC. O tempo de seguimento após a esplenectomia foi de 3,8 a 9,9 anos (média de 6,1±1,6 anos).

Em relação ao GC foram avaliados os dados de 69 pacientes que estavam em acompanhamento regular, a idade de início de acompanhamento era de um a 49 meses (média de 5,6±9,2 meses) e o tempo de seguimento de quatro a 10,3 anos (média de 7,2±1,9 anos). Em relação ao genótipo, 57 (82,6%) eram portadores de Hb SS, 1 (1,4%) de Hb Sß0 talassemia e 11 (16%) de Hb SC.

Na tabela 1 estão apresentadas as complicações infecciosas das crianças portadoras de doença falciforme após feitura de esplenectomia cirúrgica e do grupo controle. Durante o seguimento desses pacientes não se observou diferença entre o GP e GC em relação aos processos infecciosos.

Tabela 1.

Complicações infecciosas das crianças portadoras de doença falciforme após esplenectomia cirúrgica e das crianças do grupo controle

	Grupos (n=113)		p*
	Esplenectomizados (n=44)	Controles (n=69)
HMC positiva S. pneumoniae	0	1 (1,4%)	NA
HMC positiva outras bactérias	2 (4,5%)	3 (4,3%)	1
Sepse	1 (2,3%)	0	NA
Meningite	0	1 (1,4%)	NA
STA/pneumonia	33 (75,0%)	51 (74,0%)	1

STA, síndrome torácica aguda; NA, dados não analisáveis. *Teste exato de Fisher.

Os agentes infecciosos isolados em hemocultura no GP foram Salmonella spp (um paciente) e Klebsiella spp (um paciente) e no GC Escherichia coli (um paciente), S. pneumoniae (um paciente) e Klebsiella spp (um paciente).

Discussão

Vários estudos, assim como este, verificaram que a crise de sequestro esplênico é mais frequente em menores de dois anos,3 , 4 and 5. Essa é a faixa etária na qual as infecções por bactérias encapsuladas, especialmente o Streptococcus pneumoniae, são mais prevalentes. 14 O baço exerce importante papel na defesa contra esses microrganismos e a retirada desse órgão está associada ao aumento do risco infeccioso. 11 Portanto, a indicação de esplenectomia nessa faixa etária deve ser sempre criteriosa.

Como os pacientes portadores de anemia falciforme apresentam hipofunção esplênica desde os primeiros meses de vida e sofrem a autoesplenectomia por volta dos cinco anos,1 and 11 o risco infeccioso está aumentado. Dessa forma, tais pacientes recebem profilaxia com penicilina desde os dois meses de vida15 e vacinas contra microrganismos encapsulados, como o hemófilo e o pneumococo.12 A introdução da profilaxia e das vacinas, especialmente das vacinas conjugadas, levou à diminuição importante da mortalidade por infecção nesses pacientes e até o momento essas medidas preventivas se mostram eficazes, apesar da contínua preocupação e necessidade de vigilância quanto ao surgimento de cepas de pneumococo resistentes à penicilina ou de cepas invasivas não cobertas pela vacina.12 and 13 Assim, pode-se considerar que os pacientes com DF, esplenectomizados cirurgicamente ou não, apresentam maior risco para infecção, porém fica a preocupação se a perda completa da função esplênica nos primeiros anos de vida após esplenectomia cirúrgica poderia aumentar o número de complicações infecciosas.

Estudo de série de casos de pacientes com anemia falciforme esplenectomizados de 1988 a 1992 não mostrou diferença estatística na incidência de sepse antes e após a esplenectomia,16 resultado semelhante ao observado por Kalpatthi et al., que fizeram estudo de coorte retrospectivo de 58 pacientes e também não encontraram diferença no risco de infecção invasiva antes e após a cirurgia.17 O risco de infecção invasiva, principalmente pneumocócica, em crianças com doença falciforme é maior nos primeiros três anos de vida e diminui consideravelmente após os cinco anos.18 and 19 Assim, seguir o mesmo paciente antes e após esplenectomia cirúrgica leva a um viés, tendo em vista que as infecções invasivas vão diminuindo no decorrer dos anos de vida, mesmo nos pacientes esplenectomizados cirurgicamente, como foi observado pelos estudos citados anteriormente.16 and 17

Nosso estudo comparou a frequência de infecção invasiva entre pacientes falciformes, da mesma faixa etária, com mesmo tempo de seguimento, com e sem esplenectomia cirúrgica, de modo similar ao estudo de Wright et al., que também usaram um grupo controle em sua coorte retrospectiva.20 Em ambos os estudos não se observou diferença na taxa de infecção entre os grupos.

A incidência de STA em pacientes com doença falciforme é de aproximadamente 30%.2 and 21 No presente estudo, cerca de 75% dos pacientes tinham anotações no prontuário quanto à ocorrência pregressa de STA/pneumonia. Isso provavelmente se deve aos critérios diversos usados nos serviços de emergência para caracterizar essa complicação. Tal viés ocorreu de forma homogênea nos dois grupos.

A principal limitação do estudo foi a obtenção de dados retrospectivos dos prontuários, que estão sujeitos a viés de memória e que impossibilitam o estabelecimento de critérios homogêneos para definir o diagnóstico das complicações infecciosas. A feitura de estudos prospectivos é necessária para melhor avaliar essa questão e confirmar os resultados observados até o momento.

Pode-se concluir que a indicação de esplenectomia cirúrgica nas crianças com doença falciforme que sofreram sequestro esplênico não se mostrou associada ao aumento na frequência de processos infecciosos invasivos durante o período de seguimento.