[Calcium intake, serum vitamin D and obesity in children: is there an association?].

OBJECTIVE: To evaluate the association between calcium intake and serum vitamin D levels and childhood obesity by an integrative review. DATA SOURCE: The research was conducted in the databases PubMed/medLine, Science Direct and SciELO with 2001 to 2014 publications. We used the combined terms in English: "children" and "calcium" or "children" and "vitamin D" associated with the descriptors: "obesity", "adiposity" or "body fat" for all bases. Cross-sectional and cohort studies, as well as clinical trials, were included. Review articles or those that that have not addressed the association of interest were excluded. DATA SYNTHESIS: Eight articles were part of this review, five of which were related to calcium and three to vitamin D. Most studies had a longitudinal design. The analyzed studies found an association between calcium intake and obesity, especially when age and sex were considered. Inverse relationship between serum vitamin D and measures of adiposity in children has been observed and this association was influenced by the sex of the patient and by the seasons of the year.
CONCLUSIONS: The studies reviewed showed an association between calcium and vitamin D with childhood obesity. Considering the possible protective effect of these micronutrients in relation to childhood obesity, preventive public health actions should be designed, with emphasis on nutritional education.

Introduction

Obesity is considered a public health problem that has been increasingly reaching alarming proportions in all regions of the world.1 - 3 According to the World Health Organization (WHO), the worldwide prevalence of obesity has nearly doubled since 1980.3

Childhood obesity prevention is a high priority3 and is associated with dietary habits and practice of physical activity. However, it is known that other factors may determine childhood obesity, regardless of caloric intake, such as nutrigenomics, prenatal nutrition and breastfeeding, the intestinal microbiota health, the consumption of foods with functional properties and the ingestion of omega-3, zinc, vitamins A, C, D, E, folate and calcium4 and these factors may contribute for the prevention and auxiliary treatment of this disease.

The deficiency of micronutrients, such as calcium and vitamin D, is common in many countries, regardless of the nutritional status; however, its magnitude is greater in children with excess weight.2 , 5 - 7 In this context, concerns about the association between calcium intake and serum vitamin D and metabolic diseases in children has gained prominence in the scientific world for at least 30 years,8 and several studies have attempted to clarify the several questions about the subject,6 , 9 , 10 as the combination of low serum 25-hydroxyvitamin D (25 [OH] D) and inadequate calcium intake has been associated with cardiovascular risk factors such as hypertension, obesity, metabolic syndrome (MS) and type 2 diabetes mellitus.2 , 4 , 5 , 8 That is, the combined deficiency of both nutrients deserve special consideration in children.4

However, the recommendations of calcium and vitamin D intake have not been proposed for the prevention of noncommunicable chronic diseases, as the studies are still scarce, inconsistent and sometimes of poor quality.11 Although vitamin D insufficiency and low calcium intake are commonly reported, little is known about the effect of these micronutrients in the prevention and treatment of diseases such as obesity. Given the above, this integrative review aimed to evaluate the association between calcium intake and serum vitamin D levels with body fat (BF) accumulation in children.

Method

The survey was carried out by searching the PUBMED, Science Direct and SciELO (Scientific Electronic Library Online) databases for articles published between 2001 and June 2014, using the combined English terms "children" and "calcium" or "children" and "vitamin D," each associated with the descriptors "obesity", "adiposity" or "body fat" for both bases (Fig. 1). Age parameters of the World Health Organization12 were used for the definition of "child", considering only articles that included individuals aged up to nine years. Studies that reported the key search words with cross-sectional, longitudinal design and clinical trials were included; review articles, articles that did not study the association between these micronutrients and obesity were excluded. Three independent reviewers performed the search simultaneously. The surveys were compared and only the studies selected by at least two researchers were included.

Figure 1.

Detailed flow chart of the search strategy and study selection.

Results

The search resulted in 216 studies on the subject (91 resulting from the search with the descriptor "calcium" and 125 with the descriptor "vitamin D"). Initially, 65 articles were selected for abstract reading, based on title relevance. After reading the abstracts, 10 articles were selected, which were related to the study of the association between body adiposity and the micronutrients of interest. However, two studies were excluded after the full texts were read, as they did not meet the objectives of this review. Thus, eight articles were included in this review, which were published in the period 2001-2014. Among the included articles, five13 - 17 were related to calcium and three18 , 20 , 21 to vitamin D. Figure 1 shows the process flowchart until the selection of the studies included in this review.

Among the studies that evaluated the association between calcium intake and obesity, most had a longitudinal design,13 - 16 with only one cross-sectional study.17 Age range varied from younger children13 , 14 , 16 to the end of childhood.15 , 17

When analyzing the results of the studies (Table 1), four studies showed an inverse association between calcium intake and obesity indicators.13 - 15 , 17 It is noteworthy that, among these, only the study by Skinner et al.14 did not perform statistical adjustments for confounding factor control. Some peculiarities were observed in the study by Moreira et al.,17 with this association being observed only in girls and the study by Dixon et al.,15 found an association only in older non-hypercholesterolemic children (7-10 years). Differences in the obesity parameters of individuals with different calcium intakes were observed in the randomized clinical trial performed by DeJongh, Binkley and Specker16: in children in the lower tertile of dietary calcium intake (<821 mg/day), fat mass gain was lower (0.3±0.5 kg) in the group supplemented with calcium (two tablets of 500 mg elemental calcium as calcium carbonate) than in the placebo group (0.8±1.1 kg).

Table 1.

Studies that evaluated the association between calcium or vitamin D and obesity in children, 2001-2014.

Authors/Year of publication		Country	Study design	Population/Sample	Main results
Calcium	Carruth & Skinner12 (2001)	USA	Longitudinal (retrospective)	Caucasian children, followed from 2-96 months (n=53)	Higher mean intake of calcium, and more daily servings of dairy products were associated with lower BF
	Skinner et al.13 (2005)	USA	Longitudinal	Caucasian children, followed from 2-96 months (n=52)	Intake of calcium and polyunsaturated fat were negatively associated with BF%
	Dixon et al.14 (2005)	USA	Longitudinal	HC non-obese children and non-HCe children aged 4 to 10 years (n=342)	Calcium intake was inversely associated with BMIa sum of skinfolds and trunk SF in non-HC children aged 7 to 10 years. No association found for children aged 4-6 years
	Moreira et al.16 (2005)	Portugal	Cross-sectional	Elementary schoolchildren from Portugal aged 7 to 9 years (n=3044)	Inverse association between calcium intake and BMI only in girls
	DeJongh, Binkley & Specker15 (2006)	USA	Longitudinal (randomized, placebo-controlled trial)	Children aged 3 to 5 years (n=178)	Lowest tertile of dietary calcium intake, lower fat mass gain in the calcium-supplemented group compared to the placebo group
Vitamin D	Lee H. A. et al.17 (2013)	Korea	Cross-sectional	Children aged 7 to 9 years (n=205)	Levels of 25(OH)D were inversely associated with adiposity index
	Lee S.H. et al. 19 (2013)	Korea	Cross-sectional	Children aged 9 years (n=1,660)	Mean levels of 25 (OH) D were lower in children with total or abdominal obesity
	Lourenço et al. 20 (2014)	Brazil	Longitudinal	Children younger than 10 years (n=796)	FTO gene was positively associated com weight gain. Vitamin D seems to modify the genetic effects o FTO

BMI, Body Mass Index; BF, Body fat; BF%, Body Fat percentage; HC, Hypercholesterolemic; Non-HC, Non-hypercholesterolemic; SF, skin folds; GER, Resting energy expenditure.

Considering the studies that assessed the association between vitamin D and obesity in children, two were cross-sectional18 , 20 and one longitudinal21 (Table 1). In a study with children aged seven to nine years in Korea, Lee et al.18 found an inverse association between vitamin D concentrations and BMI, body fat percentage (BF%), waist circumference, mid-arm circumference and triceps skinfold. In this study, the concentration of 25 (OH) D (25 hydroxyvitamin D) was measured and levels were categorized into three groups, according to the Institute of Medicine (IOM)19: sufficient (≥30 ng/mL), insufficient (20.0-29.9 ng/mL) and deficient (<20 ng/mL). Among the children, 84.4% did not achieve sufficient levels of vitamin D and 17.6% were deficient. Girls had higher levels of vitamin D than boys. Another study found lower levels of vitamin D in obese children when compared to normal weight ones. Serum levels of vitamin D were significantly associated with higher BMI, waist circumference and serum triacylglycerols, as well as lower HDL levels.20 The authors of this study used the same categorization of vitamin D levels of the IOM, but cited another reference.22 Finally, a longitudinal study in the Brazilian Amazon region, followed children from 2007 to 2012 with the objective of evaluating the effect of the FTO gene on BMI modifications during childhood, as well as verifying whether the vitamin D status could modify this effect. With multiple regression models, the authors found an effect of the FTO increasing BMI over the years and the vitamin D deficiency (<75 nmol/L in 32% of the sample in 2007) exacerbating this effect, i.e., further increasing BMI.21 In all these studies on vitamin D, the authors made adjustments for potential confounders.

Discussion

Although the role of calcium in obesity is widely studied in adults, there is a scarcity of studies with children. Among the analyzed articles, some peculiarities were found in the results and this can be related to methodological differences in the studies, such as different methods of dietary assessment (20-hour recall, food records, food frequency questionnaire), as well as the assessed time period and the adjustment of dietary calcium for energy or other possible confounders in the statistical models. Additionally, the dietary source of calcium might also have influenced the effects on obesity. According to Zemel & Miller,23 calcium derived from dairy sources seems to have greater effects when compared to that from supplemental or fortified sources and this probably can be attributed to the presence of other bioactive compounds in dairy products that act synergistically with calcium to reduce adiposity.

The mechanisms involved in the association between calcium and obesity are shown in Figure 2. These mechanisms are not yet fully elucidated; however, some studies have provided a few plausible explanations.24 , 25 One explanation is that low calcium intake increases serum calcitriol levels, which can stimulate the flow of calcium from adipocytes by vitamin D membrane receptors, identified as associated with rapid membrane response to steroids. The increase in intracellular calcium levels, in turn, increases the activity of fatty acid synthase and inhibits the expression of hormone-sensitive lipase, promoting lipogenesis and inhibiting lipolysis, resulting in the accumulation of body fat. Moreover, calcitriol inhibits the expression of uncoupling protein-2 (involved in the regulation of metabolism, diet-induced thermogenesis and body weight control) through the classic nuclear vitamin D receptors in adipocytes, thereby increasing energy efficiency.24 , 25 Additionally, the regulation by calcitriol of the uncoupling protein-2 and the levels of intracellular calcium seems to have an effect on energy metabolism by affecting adipocyte apoptosis.24

Figure 2.

Suggested mechanisms to explain the association between calcium intake and obesity. FAS, Fatty Acid Synthase; HSL, Hormone Sensitive Lipase; 11 b-D-OHE 1, 11 b-hydroxysteroid dehydrogenase.

The exact mechanism by which calcium intake induces a reduction in abdominal obesity is still unclear, but the autocrine production of cortisol in adipose tissue could explain this effect.24 It has been demonstrated that calcitriol stimulates the expression of 11b-hydroxysteroid dehydrogenase 1, which catalyzes the conversion of cortisone to cortisol (involved mainly in fat deposition, especially in the abdominal region) in adipocytes. Thus, it is suggested that diets rich in calcium, by suppressing calcitriol levels, lead to lower body fat accumulation by decreasing cortisol production in adipose tissue.26

Other studies have associated the role of calcium in obesity to the effect of this micronutrient on fecal excretion of fat and appetite regulation. Dietary calcium and calcium supplements may increase the fecal excretion of fat by forming insoluble complexes in the intestine.24 However, studies have shown that this effect is relatively small (especially with calcium supplements).27 , 28 Thus, this mechanism contributes to the antiobesity effect of calcium, but cannot explain it fully.24 , 25 , 27 It is suggested that calcium intake may interfere with appetite regulation; however, this effect was assessed in only a few studies and the hypothesis has not been confirmed.6 , 29

The fact that one of the studies found an inverse association between calcium intake and obesity parameters only in girls17 requires investigation. This could be related to inherent gender characteristics, as the increase in body fat percentage occurs earlier and with greater intensity in females during puberty. Also, boys have a higher content of lean body mass per centimeter of height than girls.30 Moreira et al.17 hypothesized a possible interaction between body fat content and dietary calcium, suggesting that the effects of this micronutrient depend on a higher percentage of body fat, which was not observed in males.

The inverse association between calcium intake and adiposity measures observed only in older children15 can be explained by the growth pattern in this age group. BF gradually decreases during the first years of life, reaching a minimum content between 4 and 6 years. After this period, children go through the "adiposity rebound", with an increase in body weight in preparation for the pubertal growth spurt.31 DeJongh, Binkley and Specker,16 who studied children aged 3-5 years, also suggested that the effect of calcium intake should be higher in the age group in which BF is increased.

The differences found in the obesity parameters of individuals with lower calcium intakes, compared to those with higher intakes, indicate that the effect of increased intake of this micronutrient on BF is more often observed in individuals with low usual calcium intakes.16 This can be explained by the role of calcitriol in calcium absorption. Calcitriol influences active transport by increasing membrane permeability, regulating calcium migration through the intestinal cells and increasing the levels of calbindin.32 , 33 The fraction of absorbed calcium increases as its intake decreases, due to a partial adaptation to this micronutrient restriction, resulting in increased active transport mediated by calcitriol. Thus, the active transport becomes the main mechanism of calcium absorption when its ingestion is low.34

It can be observed that many of the mechanisms that explain adiposity and its association with the assessed micronutrients demonstrate the close association between calcium and the vitamin D present in the metabolic events of adipogenesis, and the fact that the presence or absence of one of them can bring damage not only to bone, but health as a whole. The mechanisms involved in the association between obesity and serum levels of vitamin D have not been described specifically for children. Figure 3 shows the possible mechanisms involved in the association between vitamin D and obesity.

Figure 3.

Suggested mechanisms to explain the cyclical association between vitamin D deficiency and increased body fat deposition. PTH, Parathormone.

It is noteworthy that although 25 (OH) D3 (calcidiol) is not the most active metabolite, is the most commonly assessed, as plasma levels of active vitamin D, 1,25 dihydroxyvitamin D (1,25 (OH) 2D3), are regularly maintained at normal concentrations; furthermore, plasma levels of 25 (OH) D3 are approximately 100 times higher than those of 1,25 (OH) 2D3 and the half-life of 1,25 (OH) 2D3 is approximately six hours, whereas that of 25 (OH) D3 is two to three weeks.11

When comparing serum levels of vitamin D in the children assessed in the study carried out by Lourenço21 in Brazil with a study carried out in the USA,35 higher levels were observed in Brazil. This fact is related to a higher incidence of sunlight in tropical areas, increasing the conversion of vitamin D into its active form, which is measured. Webb, Kline & Holick36 have already explained this phenomenon, showing that latitude and seasons affect the quality and quantity of solar radiation that reach earth, especially UVB spectrum, drastically influencing the cutaneous synthesis of vitamin D. It is also believed that vitamin D deficiency may be related to lack of sun exposure in obese individuals, as they become more sedentary and remain more sheltered from the sun. As these factors are interconnected with worsening in the obesity context, the cause-and-effect association between the two pathologies is not yet clear.37

Lee et al.18 emphasized that differences in serum levels of vitamin D in relation to gender can be explained by the fact that girls reported having a healthier diet for all questions asked. On the other hand, this gender difference was not found in another study.20

The mechanism by which vitamin D influences adiposity is not completely understood, but there are lines of research that try to explain this phenomenon. Vitamin D is fat soluble, and thus it is sequestered and stored in adipocytes. That reduces its bioavailability and triggers the hypothalamus to generate a cascade of reactions that leads to increased feelings of hunger and decreased energy expenditure, to compensate for the lack of the vitamin.37 Among these reactions is the increase in parathyroid hormone (PTH) levels, which promotes lipogenesis38 , 39 and can modulate adipogenesis by suppressing the vitamin D receptor, which inhibits compounds involved in adipocyte differentiation and maturation.39 , 40 In general, it can be observed that the increase in BF can aggravate vitamin D deficiency which, in turn, can further increase the accumulation of fat, creating a cycle (Fig. 3).

For this review, it is necessary to consider the possibility of publication biases, as one can observe a tendency that positive results get to be more frequently published. Some studies17 , 18 , 20 that evaluated the association of calcium and vitamin D with obesity showed a cross-sectional design and it is important to consider the existence of some limitations, especially reverse causality, as the exposure and outcome are collected simultaneously.30 Moreover, it is important to take into account that one of the studies14 did not make adjustments for confounding factors in the statistical analyses, in addition to the small sample size used by others,13 , 14 which can lead to erroneous conclusions. Finally, it is also worth emphasizing that one recognizes the importance of assessing the quality of studies in systematic reviews; however, we emphasize that the existing quality lists and scales used for this evaluation process contains questions that focus on clinical trials. This review included only one trial and, therefore, this assessment was not applied.

Final considerations

The association between calcium and vitamin D with obesity is complex and much remains to be elucidated. Regarding calcium, studies evaluating the association of its intake and measures of obesity in childhood have found significant results when considering characteristics such as age and gender of individuals. Regarding vitamin D, studies are recent and promising. All show an inverse association between serum vitamin D and obesity or measures of adiposity in children, with this association being influenced by the seasons of the year and gender.

It is a consensus that dietary and behavioral habits in early life can affect adult life. Thus, the need for more studies of which sample consists exclusively of children is extremely important, especially in a longitudinal design, as they can clarify the causality of these associations. Calcium and vitamin D, both assessed by dietary intake and by biochemical markers, were associated with obesity.

Thus, considering the protective effect of intake of these nutrients in relation to childhood obesity, public health interventions for prevention can be mostly directed at nutritional education, as they are easily accessible and inexpensive, consequently helping the conducts aimed at preventing chronic diseases associated to overweight and obesity throughout life.

Introdução

A obesidade é considerada um problema de saúde pública que alcança proporções alarmantes a cada ano em todas as regiões do mundo.1 , 2 and 3 De acordo com a Organização Mundial da Saúde, mundialmente, a prevalência de obesidade quase dobrou desde 1980.3

A prevenção da obesidade na infância é de alta prioridade3 e está associada aos hábitos dietéticos e à prática de atividade física. Contudo, já se sabe que, independentemente da ingestão calórica, outros fatores podem determinar a obesidade infantil, como a nutrigenômica, a nutrição pré-natal e a amamentação, a saúde da microbiota intestinal, o consumo de alimentos com propriedades funcionais e a ingestão de ácidos graxos ômega-3, zinco, vitaminas A, C, D, E, folato e cálcio.4 Esses fatores podem contribuir para a prevenção e auxiliar o tratamento dessa doença.

A deficiência de micronutrientes, como o cálcio e a vitamina D, é frequente em diversos países, independentemente do estado nutricional, porém sua magnitude é maior em crianças com excesso de peso.2 , 5 , 6 and 7 Nesse contexto, o interesse sobre a associação entre o consumo de cálcio e os níveis séricos de vitamina D e as doenças metabólicas em crianças tem ganhado destaque no mundo científico há pelo menos 30 anos.8 Vários são os estudos que tentam esclarecer as mais diversas questões sobre o assunto,6 , 9 and 10 já que a combinação de baixos níveis séricos de 25-hidroxivitamina D (25(OH)D) e inadequada ingestão de cálcio tem sido associada a fatores de risco cardiovasculares, tais como hipertensão, obesidade, síndrome metabólica (SM) e diabetes mellitus tipo 2. 2 , 4 , 5 and 8 Ou seja, a combinação da deficiência de ambos os nutrientes merece consideração especial em crianças. 4

Entretanto, as recomendações da ingestão de cálcio e vitamina D não foram propostas para prevenção de doenças crônicas não transmissíveis, visto que os estudos ainda são escassos, inconsistentes e às vezes de baixa qualidade.11 Apesar da insuficiência de vitamina D e a baixa ingestão de cálcio serem comumente relatadas, pouco se sabe sobre a ação desses micronutrientes na prevenção e no tratamento de doenças, como a obesidade. Diante do exposto, esta revisão integrativa teve como objetivo avaliar a associação entre o consumo de cálcio e os níveis séricos de vitamina D com o acúmulo de gordura corporal (GC) em crianças.

Método

A pesquisa foi feita por meio de busca nas bases de dados Pubmed/MedLine, Science Direct e SciELO para artigos publicados entre 2001 e junho de 2014. Usaram-se os termos em inglês combinados: "children" e "calcium" ou "children" e "vitamina D" associados, cada um, aos descritores "obesity", "adiposity" ou "body fat", para ambas as bases (fig. 1). Foram usados os parâmetros etários da Organização Mundial de Saúde12 para a definição de "criança" e considerados apenas os artigos que incluíram indivíduos com até nove anos. Foram incluídos estudos que relacionaram as palavras-chave da pesquisa, com delineamento transversal, longitudinal e ensaio clínico; foram excluídos artigos de revisão e artigos que não estudaram a associação entre esses micronutrientes e a obesidade. Três revisores independentes fizeram a pesquisa simultaneamente. As pesquisas foram confrontadas e foram incluídos apenas os estudos selecionados por no mínimo dois pesquisadores.

Figura 1.

Fluxograma detalhado da estratégia de pesquisa e seleção dos estudos.

Resultados

A pesquisa resultou em 216 estudos sobre o tema (91 da busca com o descritor "calcium" e 125 com o descritor "vitamin D"). Inicialmente, foram selecionados 65 artigos para leitura dos resumos com base na relevância dos títulos. Após a leitura dos resumos foram selecionados 10 artigos que se referiam ao estudo da associação entre adiposidade corporal e os micronutrientes de interesse. Entretanto, dois estudos foram excluídos, após a leitura dos textos completos, por não atender aos objetivos dessa revisão. Assim, oito artigos fizeram parte dessa revisão, os quais foram publicados de 2001 a 2014. Dentre os estudos incluídos, cinco13 , 14 , 15 , 16 and 17 eram referentes ao cálcio e três18 , 20 and 21 abordaram a vitamina D. A figura 1 apresenta o fluxograma do processo feito até a seleção dos estudos incluídos nesta revisão.

Entre os trabalhos que avaliaram a relação entre a ingestão de cálcio e obesidade, a maioria foi de delineamento longitudinal.13 , 14 , 15 and 16 Foi encontrado apenas um estudo transversal.17 A faixa etária variou desde crianças mais jovens13 , 14 and 16 até indivíduos no fim da infância.15 and 17

Na análise dos resultados dos estudos (tabela 1), quatro mostraram uma associação inversa entre a ingestão de cálcio e indicadores de obesidade.13 , 14 , 15 and 17 Destaca-se que, desses, apenas o artigo de Skinner et al. 14 não fez ajustes estatísticos para controle dos fatores de confusão. Algumas particularidades foram verificadas no estudo de Moreira et al. 17 onde essa relação foi observada apenas em meninas. No estudo de Dixon et al., 15 verificou-se associação somente nas crianças não hipercolesterolêmicas mais velhas (sete a 10 anos). Diferenças nos parâmetros de obesidade dos indivíduos com diferentes ingestões de cálcio foram verificadas no ensaio clínico randomizado feito por DeJongh, Binkley e Specker: 16 nas crianças no menor tercil de ingestão de cálcio dietético (<821mg/dia), o ganho de massa de gordura foi mais baixo (0,3±0,5kg) no grupo suplementado com cálcio (dois tabletes de 500 mg de cálcio elementar como carbonato de cálcio) do que no grupo placebo (0,8±1,1kg).

Tabela 1.

Estudos que avaliaram a associação entre cálcio ou vitamina D e obesidade em crianças, 2001-2014

Autores/Ano de publicação		País	Delineamento do estudo	População/Amostra	Principais resultados
Cálcio	Carruth & Skinner12 (2001)	Estados Unidos	Longitudinal (retrospectivo)	Crianças brancas acompanhadas dos 2-96 meses (n=53)	Médias mais altas de ingestão de cálcio e mais porções diárias de produtos lácteos foram associados com menor GC
	Skinner et al.13 (2005)	Estados Unidos	Longitudinal	Crianças brancas acompanhadas dos 2-96 meses (n=52)	Ingestões de cálcio e gordura polinsaturada foram negativamente relacionadas ao %GC
	Dixon et al. 14 (2005)	Estados Unidos	Longitudinal	Crianças não obesas HC e não HC de 4 a 10 anos (n=342)	Ingestão de cálcio foi inversamente associada com o IMC, somatório de DC e DC do tronco nas crianças de 7 a 10 anos não HC. Nenhuma associação encontrada para crianças de 4 a 6 anos
	Moreira et al.16 (2005)	Portugal	Transversal	Crianças das escolas primárias de Portugal entre 7 e 9 anos (n=3.044)	Relação inversa entre a ingestão de cálcio e IMC apenas em meninas
	DeJongh, Binkley & Specker15 (2006)	Estados Unidos	Longitudinal (ensaio randomizado placebo e controle)	Crianças de 3 a 5 anos (n=178)	Menor tercil de ingestão de cálcio dietético, menor ganho de massa de gordura no grupo suplementado com cálcio comparado ao grupo placebo
Vitamina D	Lee HA et al. 17 (2013)	Coreia	Transversal	Crianças de 7 a 9 anos (n=205)	As concentrações de 25(OH)D foram inversamente associadas com os índices de adiposidade
	Lee SH et al. 19 (2013)	Coreia	Transversal	Crianças de 9 anos de idade (n=1.660)	Níveis médios de 25 (OH) D foram menores em crianças com obesidade total ou abdominal
	Lourenço et al.20 (2014)	Brasil	Longitudinal	Crianças menores de 10 anos de idade (n=796)	O gene FTO foi positivamente associado com o ganho de peso. A vit D parece modificar os efeitos genéticos do FTO

IMC, Índice de massa corporal; GC, Gordura corporal; %GC, Percentual de gordura corporal; HC, Hipercolesterolêmicas; Não HC, Não hipercolesterolêmicas; DC, dobras cutâneas; GER, Gasto energético de repouso.

Dentre os trabalhos que abordaram a relação entre vitamina D e obesidade em crianças, dois foram transversais18 and 20 e um longitudinal21 (tabela 1). Em um estudo com crianças de sete a nove anos na Coreia, Lee et al. 18 encontraram associação inversa entre concentrações de vitamina D e IMC, percentual de gordura corporal (%GC), perímetro da cintura, perímetro do braço e dobra cutânea triciptal. Neste trabalho a concentração de 25(OH)D (25 hidroxivitamina D) foi dosada e os níveis foram categorizados em três grupos, de acordo com o Instituto de Medicina (IOM): 19 suficiente (≥ 30 ng/mL), insuficiente (20,0-29,9 ng/mL) e deficiente (< 20 ng/mL). Entre as crianças, 84,4% não alcançaram os níveis suficientes de vitamina D e 17,6% estavam deficientes. As meninas tiveram níveis mais elevados de vitamina D do que os meninos. Outro estudo encontrou menores concentrações de vitamina D em crianças obesas em relação às eutróficas. Os valores séricos de Vitamina D estiveram significativamente associados com maiores valores de IMC, perímetro da cintura e triacilgliceróis séricos, além de menores valores de HDL. 20 Os autores deste estudo usaram a mesma categorização dos níveis de vitamina D do IOM, porém citaram outra referência. 22 Finalmente, um estudo longitudinal, na região amazônica brasileira, acompanhou crianças de 2007 a 2012 com o objetivo de avaliar o efeito do gene FTO nas modificações do IMC durante a infância, além de verificar se o status de vitamina D poderia modificar esse efeito. Com modelos de regressão múltipla, os autores encontraram efeito do FTO que aumentou o IMC ao longo dos anos e a deficiência de vitamina D (<75nmol/L em 32% da amostra em 2007) e exacerbou esse efeito, ou seja, aumentou ainda mais o IMC. 21 Em todos esses estudos que abordam a vitamina D os autores fizeram ajustes para possíveis variáveis de confundimento.

Discussão

Embora o papel do cálcio na obesidade seja amplamente estudado em adultos, observa-se uma escassez de trabalhos com crianças. Dentre os artigos analisados, peculiaridades foram encontradas nos resultados e isso pode estar relacionado a diferenças metodológicas nos estudos, como, por exemplo, métodos de avaliação dietética (recordatório de 20 horas, registros alimentares, questionário de frequência alimentar), bem como o período de tempo avaliado e o ajuste do cálcio dietético por energia ou outros possíveis confundidores nos modelos estatísticos. Além disso, a fonte dietética de cálcio também pode ter influenciado nos efeitos sobre a obesidade. Segundo Zemel & Miller,23 o cálcio oriundo de fontes lácteas parece exercer maiores efeitos comparado àquele de fontes suplementares ou fortificadas. Esses efeitos, provavelmente, podem ser atribuídos à presença de outros compostos bioativos dos laticínios que atuam sinergicamente com o cálcio para reduzir a adiposidade.

Os mecanismos envolvidos na relação entre cálcio e obesidade estão apresentados na figura 2. Esses mecanismos ainda não estão completamente elucidados, entretanto alguns estudos fornecem algumas explicações plausíveis.24 and 25 Uma delas é que a baixa ingestão de cálcio aumenta os níveis séricos de calcitriol, o que pode estimular o fluxo de cálcio dos adipócitos por receptores de membrana da vitamina D, identificados como associados à membrana de resposta rápida a esteroides. O aumento dos níveis intracelulares de cálcio, por sua vez, aumenta a atividade da ácido graxo sintase, inibe a expressão da lipase hormônio-sensível, promove a lipogênese, inibe a lipólise e resulta no acúmulo de gordura corporal. Além disso, o calcitriol inibe a expressão da proteína desacopladora-2 (envolvida na regulação do metabolismo, na termogênese induzida pela dieta e controle do peso corporal), por meio dos receptores clássicos de vitamina D nuclear em adipócitos, e aumenta, assim, a eficiência de energia.24 and 25 Adicionalmente, a regulação pelo calcitriol da proteína desacopladora-2 e dos níveis de cálcio intracelular parece desempenhar um efeito sobre o metabolismo da energia ao afetar a apoptose de adipócitos.24

Figura 2.

Mecanismos sugeridos para explicar a relação entre ingestão de cálcio e obesidade. AGS, Ácido Graxo Sintase; LHS, Lipase Hormônio Sensível; 11 ß-OHE D-1, 11 ß-hidroxiesteroide desidrogenase.

O mecanismo exato pelo qual a ingestão de cálcio induz a redução da obesidade abdominal ainda não está claro, mas a produção de cortisol autócrino do tecido adiposo poderia explicar esse efeito.24 Foi demonstrado que o calcitriol estimula a expressão da 11ß-hidroxiesteroide desidrogenase-1, a qual catalisa a conversão de cortisona a cortisol (envolvido na deposição de gordura principalmente na região abdominal) nos adipócitos. Assim, sugere-se que as dietas ricas em cálcio, ao suprimir os níveis de calcitriol, levam a um menor acúmulo de gordura corporal pela redução da produção de cortisol no tecido adiposo.26

Outros estudos têm relacionado o papel do cálcio na obesidade pelo efeito desse micronutriente sobre a excreção fecal de gordura e regulação do apetite. O cálcio da dieta e de suplementos pode aumentar a excreção fecal de gordura, por meio da formação de complexos insolúveis no intestino.24 Entretanto, os estudos têm demonstrado que esse efeito é relativamente pequeno (especialmente com o cálcio suplementar).27 and 28 Dessa forma, esse mecanismo contribui para o efeito antiobesidade de cálcio, mas não pode explicá-lo completamente.24 , 25 and 27 Sugere-se que a ingestão de cálcio possa interferir na regulação do apetite. Entretanto, esse efeito foi avaliado em poucos estudos e a hipótese não é confirmada.6 and 29

O fato de um dos estudos ter encontrado relação inversa da ingestão de cálcio com parâmetros de obesidade apenas em meninas17 necessita de investigação. Isso pode se relacionar a características intrínsecas ao gênero, já que o aumento no percentual de gordura corporal ocorre mais cedo e com maior intensidade no sexo feminino durante a puberdade. Além disso, os meninos apresentam maior conteúdo de massa corporal magra por centímetro de altura do que as meninas.30 Moreira et al. 17 levantaram a hipótese de uma possível interação entre o conteúdo de gordura corporal e o cálcio dietético e sugeriram que os efeitos desse micronutriente dependem de um maior percentual de gordura corporal, o que não foi observado nos indivíduos do sexo masculino.

A associação inversa entre a ingestão de cálcio e medidas de adiposidade verificada apenas em crianças mais velhas15 pode ser explicada pelo padrão de crescimento nessa faixa etária. A GC diminui gradualmente durante os primeiros anos de vida e alcança um conteúdo mínimo entre quatro e seis anos. A partir desse período, as crianças passam pelo "rebote da adiposidade", com um aumento no peso corporal em preparação para o estirão de crescimento puberal.31 DeJongh, Binkley e Specker,16 que estudaram crianças entre três e cinco anos, também sugerem que o efeito da ingestão de cálcio deve ser maior na faixa etária em que a GC está aumentada.

As diferenças encontradas nos parâmetros de obesidade dos indivíduos com menores ingestões de cálcio, comparados com aqueles com maiores ingestões, indicam que o efeito do aumento da ingestão desse micronutriente na GC é mais observado nos indivíduos com baixas ingestões usuais de cálcio.16 Isso pode ser explicado pelo papel do calcitriol na absorção do cálcio. O calcitriol influencia o transporte ativo por aumentar a permeabilidade da membrana, regular a migração de cálcio por meio das células intestinais e aumentar o nível de calbindina.32 and 33 A fração de cálcio absorvida aumenta conforme sua ingestão diminui, devido a uma adaptação parcial à restrição desse micronutriente, o que resulta no aumento do transporte ativo mediado pelo calcitriol. Assim, o transporte ativo torna-se o principal mecanismo de absorção de cálcio quando a sua ingestão é baixa.34

Pode-se perceber que muitos dos mecanismos que explicam a adiposidade e sua associação com os micronutrientes estudados demostram a estreita relação entre o cálcio e a vitamina D presente nos eventos metabólicos da adipogênese. A presença ou ausência de um deles pode trazer prejuízos não apenas ósseos, mas à saúde como um todo. Os mecanismos envolvidos na associação entre obesidade e níveis séricos de vitamina D não são descritos especificamente para crianças. A figura 3 apresenta os possíveis mecanismos envolvidos na relação entre a vitamina D e a obesidade.

Figura 3.

Mecanismos sugeridos para explicar a relação cíclica entre deficiência de vitamina D e o aumento do depósito de gordura corporal. PTH, Paratormônio.

Cabe aqui ressaltar que, apesar de a 25 (OH) D3 (calcidiol) não ser o metabólito mais ativo, é o mais comumente avaliado, já que os níveis plasmáticos da vitamina D ativa, a 1,25 di-hidroxivitamina D (1,25(OH)2D3), são regularmente mantidos em concentração normais; além disso, os níveis plasmáticos de 25(OH)D3 são aproximadamente 100 vezes maiores do que os de 1,25(OH)2D3 e a meia-vida da 1,25(OH)2D3 é de aproximadamente seis horas, enquanto a da 25(OH)D3, de duas a três semanas.11

Quando se comparam os níveis séricos de vitamina D das crianças do estudo de Lourenço21 no Brasil com um estudo feito nos Estados Unidos,35 observam-se maiores níveis no Brasil. Esse fato está relacionado à maior incidência de luz solar em áreas tropicais e aumenta a conversão da vitamina D em sua forma ativa, que é dosada. Webb, Kline & Holick36 já explicavam esse fenômeno e mostravam que a latitude e as estações afetam a quantidade e qualidade da radiação solar que atinge a terra, especialmente no espectro UVB, e influenciam de forma drástica a síntese de vitamina D cutânea. Acredita-se também que a deficiência de vitamina D pode estar relacionada à falta de exposição solar dos indivíduos obesos, uma vez que são mais sedentários e ficam mais abrigados do sol. Por esses fatores estarem interligados com a piora no quadro da obesidade, não é clara ainda a relação de causa e efeito entre as duas patologias.37

Lee et al. 18 destacaram que as diferenças nos níveis séricos de vitamina D em relação ao gênero podem ser explicadas pelo fato de as meninas alegarem ter uma alimentação mais saudável em todos os quesitos questionados. Por outro lado, essa diferença entre gêneros não foi encontrada em outro estudo. 20

O mecanismo pelo qual a vitamina D influencia a adiposidade corporal não está completamente elucidado, porém existem vertentes que tentam explicar esse fenômeno. A vitamina D é lipossolúvel, por isso é sequestrada e fica armazenada nos adipócitos. Isso reduz a biodisponibilidade dela e aciona o hipotálamo para gerar uma cascata de reações que leva ao aumento da sensação de fome e redução do gasto energético, de modo a compensar a falta da vitamina.37 Entre essas reações está o aumento do hormônio da paratireoide (PTH), que promove lipogênese38 and 39 e pode modular a adipogênese por meio da supressão do receptor de vitamina D, que inibe compostos envolvidos na diferenciação e maturação dos adipócitos.39 and 40 De maneira geral, percebe-se que o aumento da GC pode agravar a deficiência de vitamina D que, por sua vez, pode aumentar ainda mais o acúmulo de gordura e gerar um ciclo (fig. 3).

Para essa revisão, é necessário considerar a possibilidade de vieses de publicação, pois nota-se uma tendência de que resultados positivos sejam mais publicados. Alguns estudos17 , 18 and 20 que avaliaram a associação do cálcio e vitamina D com a obesidade apresentaram delineamento transversal. É importante considerar a existência de algumas limitações, com destaque para a causalidade reversa, já que a exposição e o desfecho são coletados simultaneamente.30 Além disso, é importante levar em conta que um dos estudos14 não fez ajustes para fatores de confusão nas análises estatísticas, além do pequeno tamanho amostral usado por outros,13 and 14 o que pode contribuir para conclusões equivocadas. Finalmente, vale ainda enfatizar que se reconhece a importância da avaliação da qualidade dos estudos nas revisões sistemáticas. Entretanto, destacamos que as listas e escalas de qualidade existentes usadas para esse processo de avaliação contêm questões voltadas para ensaios clínicos. Nessa revisão, foi incluído apenas um ensaio clínico e, assim, tal avaliação não foi aplicada.

Considerações finais

A associação entre o cálcio e a vitamina D com a obesidade é complexa e muito ainda há de ser elucidado. No tocante ao cálcio, os estudos que avaliam a associação da ingestão e medidas de obesidade na infância têm encontrado resultados importantes quando são consideradas características como a idade e o sexo dos indivíduos. Em relação à vitamina D, os estudos são recentes e promissores. Todos mostram associação inversa entre concentrações séricas de vitamina D e obesidade ou medidas de adiposidade em crianças. Essa associação é influenciada por estações do ano e pelo sexo dos indivíduos.

Já é consenso que os hábitos alimentares e comportamentais nas idades mais tenras podem afetar a vida adulta. Com isso, a necessidade de mais estudos cuja amostra seja composta exclusivamente por crianças é extremamente relevante, principalmente os de delineamento longitudinal, uma vez que podem esclarecer a relação de causalidade entre essas associações. O cálcio e a vitamina D, avaliados tanto pela ingestão dietética quanto por marcadores bioquímicos, mostraram-se associados à obesidade.

Assim, considerando o efeito protetor da ingestão desses nutrientes em relação à obesidade infantil, as ações de saúde pública para prevenção podem ser pautadas principalmente na educação nutricional, por ser de fácil acesso e baixo custo, e auxiliar consequentemente as condutas de prevenção das doenças crônicas associadas ao sobrepeso e à obesidade ao longo da vida.