[Vitamin D deficiency in pregnancy and its impact on the fetus, the newborn and in childhood].

OBJECTIVE: Vitamin D deficiency (VDD) in pregnant women and their children is an important health problem with severe consequences for the health of both. Thus, the objectives of this review were to reassess the magnitude and consequences of VDD during pregnancy, lactation and infancy, associated risk factors, prevention methods, and to explore epigenetic mechanisms in early fetal life capable of explaining many of the non-skeletal benefits of vitamin D (ViD). DATA SOURCE: Original and review articles, and consensus documents with elevated level of evidence for VDD-related clinical decisions on the health of pregnant women and their children, as well as articles on the influence of ViD on epigenetic mechanisms of fetal programming of chronic diseases in adulthood were selected among articles published on PubMed over the last 20 years, using the search term VitD status, in combination with Pregnancy, Offspring health, Child outcomes, and Programming. DATA SYNTHESIS: The following items were analyzed: ViD physiology and metabolism, risk factors for VDD and implications in pregnancy, lactation and infancy, concentration cutoff to define VDD, the variability of methods for VDD detection, recommendations on ViD replacement in pregnant women, the newborn and the child, and the epigenetic influence of ViD.
CONCLUSIONS: VDD is a common condition among high-risk pregnant women and their children. The routine monitoring of serum 25(OH)D3 levels in antenatal period is mandatory. Early preventive measures should be taken at the slightest suspicion of VDD in pregnant women, to reduce morbidity during pregnancy and lactation, as well as its subsequent impact on the fetus, the newborn and the child.

Introduction

Vitamin D deficiency (VDD) is identified as a public health problem in many countries, and pregnant women have been identified as a high-risk group, among whom the prevalence of VDD ranges between 20 and 40%.1

While it is acknowledged that vitamin D (ViD) supplementation is effective in preventing the VDD, many children are born with this deficiency, raising questions as to how and why VDD affects the pregnancy, the fetus and the newborn's health.2

The increase in the number of studies on this subject shows conflicting results on the association between 25(OH)D levels in pregnancy and adverse effects on maternal and fetal health, both skeletal and non-skeletal (autoimmune diseases, cardiovascular diseases, diabetes and certain types of cancer through "fetal imprinting").3 Thus, it is advisable to review VDD in mothers and their children so that strategies can be implemented to prevent VDD in pregnancy and lactation, in order to prevent its impact on the fetus, the newborn and in childhood, aiming at a possible reduction in the future development of chronic diseases in adulthood.

Method

PubMed database was used for the selection of the articles used in this review, and the evaluated search period comprised the last 20 years. The following search terms were used: VitD status alone and in combination with the words: Pregnancy, Offspring health, Child outcomes, Programming. Among the identified studies, case reports and intervention studies without randomization were excluded. Original articles, review articles and consensuses with high level of evidence for clinical decisions related to VDD regarding the health of pregnant women and their children were selected. Moreover, we selected articles that evaluated the influence of ViD in the epigenetic mechanisms of fetal programming of chronic diseases in adulthood, focusing on the latest works. The most relevant articles according to the objectives of this review were therefore chosen.

Physiology and vitamin D metabolism

There are two sources of ViD for humans. An exogenous one is provided by the diet in the form of vitamins D2 and D3. In the endogenous production, cholecalciferol (D3), the main source of ViD, is synthesized in the skin by the action of ultraviolet B (UVB) radiation through the photolysis of 7-dehydrocholesterol and transformed into vitamin D3. Sufficient exposure to sunlight or UVB radiation is up to 18IU/cm2 in 3 hours. This process takes place in two phases: the first one occurs in the deep layers of the dermis and consists in the photo conversion of 7-dehydrocholesterol into pre-vitamin D or pre-calciferol (Fig. 1).4

Figure 1

Synthesis and metabolism of vitamin D as well as its action on the regulation of levels of calcium, phosphorus and bone metabolism (Adapted from Holick MF.8). UVB, ultraviolet light B; 25 (OH) D, 25-hydroxyvitamin D; 1,25 (OH) 2D, 1,25-dihydroxyvitamin D; 23-FGF, fibroblast growth factor 23; Ca2 +, calcium ions; HPO42-, phosphorus ions

In the second phase, there is a chemical isomerization depending on body temperature, and pre-vitamin D slowly and progressively turns into vitamin D3, which has high affinity for the ViD carrier protein (DBP), and the pre-vitamin D, with lower binding affinity, remains in the skin.4 Upon reaching the skin capillary network, ViD is transported to the liver and binds with DBP, where it starts its metabolic transformation.4

The two types of ViD undergo complex processing to be metabolically active.5 Initially, the pre-hormone is hydroxylated in the liver at the carbon 25 position through the action of vitamin D-25-hydroxylase 1a (1-OHase), which constitutes an enzyme system dependent on cytochrome P-450 (CYP27B) present in liver microsomes and mitochondria, and originates 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D), the most abundant circulating form of ViD.4 Its mean blood concentration is 20-50ng/mL (50-125nmol/L) and it has an average life of approximately 3-4 weeks.4 It is estimated that its circulating pool is in dynamic equilibrium with reserves of 25(OH)D (muscle and adipose tissue), which makes blood levels a reliable indicator of the state of the ViD reserves in the body.4 Under normal circumstances, the percentage of conversion into 25(OH)D is low, with a distribution of almost 50% in the fat and muscle compartments. When there is excess intake of ViD, most of it is stored in the fatty deposits.4

As 25(OH)D has low biological activity, it is transported to the kidney where it undergoes the second hydroxylation, and then the active forms are obtained: calcitriol (1a-dihydroxyvitamin D) (1.25(OH)2D) and 24.25-dihydroxyvitamin D (24.25(OH)2D), through the respective action of enzymes 1-OHase and vitamin D-24-hydroxylase (24-OHase) present in mitochondria of cells of the proximal convoluted tubule.5

DBP and 25(OH)D are filtered by the glomerulus and absorbed in the proximal tubule by low-density lipoprotein receptors, which regulate the uptake of the 25(OH)D-DBP complex within the tubule cells and the subsequent hydroxylation to 1.25(OH)2D.4

1-OHase is also found in other tissues that express ViD receptors, such as the placenta, colon, activated mononuclear cells and osteoblasts, which could produce 1.25(OH)2D with local autocrine or paracrine function.6

Several factors regulate the levels of 1.25(OH)2D: 1-OHase, whose hydroxylation is activated by the parathormone (PTH), and calcitonin, which is inhibited by serum levels of calcium, phosphorus and 1.25(OH)2D itself, and whose average life is 15 days.6

Blood levels of phosphorus have a direct action, without the intervention of PTH, and hypophosphatemia increases the production of 1.25(OH)2D.

Thus, in addition to the main action of ViD in maintaining physiological levels of calcium and phosphorus capable of allowing metabolism, neuromuscular transmission and bone mineralization, the presence of ViD receptors in bone, bone marrow, cartilage, hair follicle, adipose tissue, adrenal gland, brain, stomach, small intestine, distal kidney tubule, colon, pancreas (B cells), liver, lung, muscle, activated B and T lymphocytes, heart cells, vascular smooth muscle cells, gonads, prostate, retina, thymus and thyroid glands has been described, which reinforce such diverse and important ViD functions (Fig. 2).5 Figure 3 summarizes the mechanisms involved in the control of serum calcium and phosphorus levels.7

Figure 2

Non-skeletal functions of 1.25-dihydroxyvitamin D (Adapted from Holick MF.8). VDR, vitamin D receptor; RXR, target region; 1-OHase, 25-hydroxyvitamin D-1a-hydroxylase; 25 (OH) D: 25-hydroxyvitamin D; 1,25 (OH) 2D, 1,25-dihydroxyvitamin D; 24-OHase, 25-hydroxyvitamin D-24-hydroxylase; p21 and p27, genes involved in the control of proliferation, angiogenesis inhibition and cell apoptosis

Figure 3

Regulatory mechanisms of serum levels of calcium and phosphorus. Adapted from Ross AC et al.7 PTH, parathyroid hormone; Ca2+, calcium ion; PO4 3-, phosphate ions; ↑, increase; ↓, decrease

Risk factors for ViD deficiency

The main source of ViD for children and adults is exposure to sunlight, so the main cause of VDD is the decrease of its endogenous production. Any factor that affects the transmission of UVB radiation or interferes with its skin penetration will determine the reduction of 25(OH)D.4

Among these risk factors are:

Use of sunscreen with a protection factor of 30 reduces the synthesis of ViD in the skin, above 95%

Individuals with darker skin have natural sun protection, as melanin absorbs UVB radiation, and thus they need 3-5 times longer sun exposure to synthesize the same amount of ViD than individuals with light skin

Skin aging as well as age decrease the capacity of the skin to produce ViD due to lower availability of 7-dehydrocholesterol

Skin damage such as burns decrease ViD production

Atmospheric contamination and overcast may act as sunscreen

The season of the year and the time of the day influence dramatically on the skin production of ViD

The second cause is the reduced intake of ViD, as few foods contain high quantities of it (blue fish, egg yolks). The intake of the vitamin can be increased with fortified products such as dairy products, although the amount of ViD they provide may be insufficient for an adequate state of ViD.8

Obesity can also be associated to VDD, because being a fat-soluble vitamin, ViD is sequestered by body fat. Another factor is the malabsorption of fats, as it occurs with the use of bile acid chelating agents (cholestyramine), in cystic fibrosis, celiac disease and Crohn's disease, among others.8 Also, anticonvulsants, glucocorticoids and drugs used in HIV treatment can lead to VDD by increasing the hepatic expression of cytochrome P-450 and the catabolism of 25(OH)D. In severe liver failure, chronic granulomatous disease, certain lymphomas and primary hypoparathyroidism, patients have increased metabolism of 25(OH)D into 1.25 (OH)2D, and thus a high risk of VDD.8

Vitamin D deficiency in pregnancy and fetal programming

During fetal life, the body tissues and organs go through critical development periods that coincide with periods of rapid cell division.9 Fetal programming is a process through which a stimulus or insult, during a certain development period, would have effects throughout life.10 This term is used to describe the mechanisms that determine fetal adaptation to changes that accompany the gene-environment interaction during specific periods of fetal development.9

It has been demonstrated that nutritional and environmental exposures during these sensitive periods of life may influence fetal growth and the development of physiological functions of organs and systems. Permanent changes in many physiological processes of this programming can modify the expression patterns of genes, with consequent influence on phenotypes and functions (epigenetic mechanisms).11

Thus, the closer to fertilization these changes take place, the greater the potential for epigenetic changes and their correspondence in newborns to occur in response to environmental changes. These changes in placenta/embryo/fetus provide a plausible explanation for the concept of fetal origin of adult diseases.12

It is currently recognized that nutrition in early life and other environmental factors play a key role in the pathogenesis and predisposition to diseases, which seem to propagate to subsequent generations. Epigenetic modifications establish a link with the nutritional status during critical periods of development and cause changes in gene expression that can lead to the development of disease phenotypes.13

Recent evidence indicates that nutrients can modify the immune and metabolic programming during sensitive periods of fetal and postnatal development. Thus, modern diet patterns could increase the risk of immune and metabolic dysregulation associated with the increase of a wide range of noncommunicable diseases.11 Among these nutrients, ViD is emphasized, and its effects on fetal programming and gene regulation might explain why it has been associated with many health benefits throughout life.8 , 14 , 15

There seems to be a window of early development in life that can shape the nature of the immune response in adulthood, and thus early life factors that predispose individuals to chronic lung disease would not be limited to the post-natal period, as evidence indicates that there are intrauterine effects such as maternal smoking, diet and ViD that influence the development of the lung and the subsequent development of asthma and chronic obstructive pulmonary disease.16 , 17

As much of the reprogramming that occurs during childhood may go unnoticed until adulthood, the better understanding of the interaction between genetics and epigenetics in critical time windows of development would improve our capacity to determine individual susceptibility to a wide range of diseases.13 Although these epigenetic changes appear to be potentially reversible, little is known about the rate and extent of improvements in response to positive environmental changes, including nutrition, and to what extent they depend on the duration of exposure to a deficient maternal environment also remains unknown.18

Thus, it can be observed that, in spite of all this new range of information, maternal nutrition has received little attention in the context of implementation of effective prevention goals (MDG, Millennium Development Goals). This could be attributed to the lack of a solid and strong foundation to justify the enormous effort required to improve the nutritional status of all women of reproductive age.19 To elucidate the true role of nutritional epigenetics13 , 14 in fetal programming of pregnant women, especially those with VDD, would allow the use of effective prevention measures to improve maternal and fetal health and prevent the development of future chronic diseases.

Vitamin D and calcium metabolism in pregnancy

During pregnancy and lactation, significant changes in calcium and ViD metabolism occur to provide for the needs required for fetal bone mineralization. In the first trimester, the fetus accumulates 2-3mg/day of calcium in the skeleton, which doubles in the last trimester.1

The pregnant woman's body adapts to the fetal needs and increases calcium absorption in early pregnancy, reaching a peak in the last trimester.1 The transfer is counterbalanced by increased intestinal absorption and decreased urinary excretion of calcium.

Plasma levels of 1.25(OH)2D increase in early pregnancy, reaching a peak in the third trimester and returning to normal during lactation. The stimulus for increased synthesis of 1.25(OH)2D is unclear, considering that PTH levels do not change during pregnancy.1

A potent stimulus to placental transfer of calcium and placental synthesis of ViD is the PTH-related peptide (PTHrP), produced in the fetal parathyroid and placental tissues, which increases the synthesis of ViD.1 The PTHrP can reach the maternal circulation and it acts through the PTH/PTHrP receptor in the kidney and bones, being a mediator in the increase of 1.25(OH)2D and helping in the regulation of calcium and PTH levels in pregnancy.1

Other signals involved in the regulation process include prolactin and the placental lactogen hormone, which increase intestinal calcium absorption, reduce urinary calcium excretion and stimulate the production of PTHrP and 1.25(OH)2D. Moreover, the increase in the maternal blood levels of calcitonin and osteoprotegerin protects the mother's skeleton from excessive calcium resorption.1

Additionally, during lactation, there is a relative estrogen deficiency, caused by elevated levels of prolactin, which determines bone resorption and suppression of PTH levels. PTHrP levels are elevated and act as a substitute for PTH, while maintaining urinary calcium absorption and bone resorption.1

Implications of vitamin D deficiency in pregnancy

Recent studies emphasize the importance of non-classical roles of ViD during pregnancy and in the placenta and correlate VDD in pregnancy with preeclampsia, insulin resistance, gestational diabetes, bacterial vaginosis and increased frequency of cesarean delivery.20

ViD supplementation reduces the risk of preeclampsia. Studies in women with preeclampsia have shown low urinary excretion of calcium, low ionized calcium levels, high levels of PTH and low levels of 1.25(OH)2D.21 An association between maternal VDD (<50nmol/L) and increased risk of gestational diabetes (OR:2.66, 95% CI: 1.01 to 7.02),22 as well as the fact that VDD is an independent risk factor for bacterial vaginosis in pregnancy23 have also been documented. A recent randomized and controlled study showed that supplementation with 4,000IU/d during pregnancy was associated with reduced risk of combined morbidities, such as maternal infections, cesarean section and preterm delivery.21 - 24

A prospective study showed that cesarean delivery is four times more common in women with VDD (<37.5nmol/L) when compared to women with normal levels of ViD (OR: 3.84, 95% CI: 1.71 to 8.62).25

Implications of vitamin D deficiency in lactation and childhood

Adequate levels of ViD are also important for the health of the fetus and the newborn, and poor skeletal mineralization in utero due to VDD can be manifested in the newborn as congenital rickets, osteopenia or craniotabes.1

Maternal VDD is one of the main risk factors for VDD in childhood, as in the first 6-8 weeks of life newborns depend on the ViD transferred across the placenta while in the womb. This association is linear,26 and the 25(OH)D levels of the newborn correspond to 60-89% of maternal values.2

These levels decrease on the 8th week and, therefore, exclusively breastfed infants have an increased risk of VDD, as human milk has a low concentration of ViD (approximately 20-60IU/L; 1.5-3% of the maternal level). This concentration is not sufficient to maintain optimal levels of ViD, especially when exposure to sunlight is limited,27 and may induce seizures caused by hypocalcemia and dilated cardiomyopathy.1

Observational studies have shown that low levels of ViD during pregnancy and VDD in childhood are related to the increase in other non-skeletal manifestations,2 such as a higher incidence of acute lower respiratory tract infections and recurrent wheezing in the first five years of life.28

Contradictory results are observed in relation to the increased risk of allergic diseases such as asthma, eczema and rhinitis in the presence of VDD.29 However, a cohort study showed increased asthma and eczema among children whose mothers had high serum levels of 25(OH)D during pregnancy.30

Japanese schoolchildren that received ViD supplementation (1,200IU/d) had a 42% reduction in the incidence of type A Influenza.1 A cohort study showed that supplementation with 2,000IU/d of ViD during the first year of life was associated with a reduction in the incidence of type I diabetes during a 30-year follow up.31

These results show the importance of maintaining adequate levels of ViD in fetal life and in early life and childhood.

Vitamin D deficiency, insufficiency and sufficiency

The cutoff point to define the ViD status based on the values of 25(OH)D is debatable. There are currently two criteria:

The Committee of the Institute of Medicine (IOM, USA)32 considers values lower than 20ng/mL (50nmol/L) as indicators of VDD, with 10ng/mL (25nmol/L) being considered severe VDD, and 10-19ng/mL (25-49nmol/L) being considered ViD insufficiency. ViD levels <10ng/mL are associated with rickets and osteomalacia in adults and children. Between 10-19ng/mL, there is increased rate of bone resorption and increased risk of secondary hypoparathyroidism. Thus, the IOM recommends a threshold level of 20ng/mL as adequate to maintain bone health at all ages

The Endocrine Society (USA) proposes VDD in the presence of ViD levels inferior to 20ng/mL and ViD insufficiency between 20-30ng/mL (50-75nmol/L).33 In clinical practice, a patient would have sufficient levels when the concentration of 25(OH)D were greater than 30ng/mL. Several authors support this concentration cutoff for musculoskeletal health and mineral metabolism (prevention of rickets and osteomalacia, elevated PTH levels, osteoporotic fractures and falls among the elderly)34

The main differences between the IOM32 and the Endocrine Society33 are the overall health endpoints. The IOM makes recommendations to ensure skeletal health and suggests there is lack of evidence to support recommendations of potential non-skeletal benefits of ViD, considering that individuals with levels inferior to 20ng/mL are not deficient, as 97% of individuals with these levels have adequate bone health.32

The Endocrine Society33 considers that serum levels superior to 30ng/mL bring greater benefits to health in general, when compared to a level of 20ng/mL, and that skeletal health is not guaranteed with levels inferior to 30ng/mL; these data are supported by three supposed observations:

The increase in PTH reaches a plateau when serum 25(OH)D is ≥30ng/mL;

There is a decrease in the risk of fractures in individuals with levels ≥30ng/ml;

Calcium absorption is maximal for serum levels of 30ng/mL.

Detection method

Serum levels of 25(OH)D are the best indicators of ViD status; however, methodological issues limit comparisons between studies, as well as the adoption of cutoffs to define hypovitaminosis D.4

Considering the method employed, it is important to ask: 1) Does the method quantify the actual level of ViD? and 2) Are these results reproducible and comparable between laboratories?4

Liquid Chromatography Coupled with Mass Spectrometry (LC-MS/MS) was recommended as the preferred method by the National Diet and Nutrition Survey.34 In general, all available methods are valid to detect severe VDD. As for moderate deficiency, there is a risk of error, which can be reduced by considering the reference values of each laboratory; however, for research studies, the methods employed should be standardized.6

Recommendations

If the main source of ViD comes from sunlight exposure, it is difficult to establish generalized requirements for the intake, especially due to the many variables associated with its deficiency.6

Table 1 shows the different recommended daily doses of ViD. Although the IOM recommends a daily intake of 200IU of ViD, this was insufficient to keep concentrations of 25(OH)D above 50nmol/L.35 On the other hand, while recognizing that the exclusion of habitual sunlight exposure is a risk for VDD, it is unknown what level of exposure is safe and sufficient to maintain adequate levels of ViD.35 Table 2 shows the different contents of ViD-fortified and non-ViD-fortified foods available for consumption in the United States. In Brazil, such data are scarce and most often do not reflect the content of all available processed foods.

Table 1

Dietary reference intakes and maximum tolerable intakes of vitamin D in different stages of life - IOM, 2010.32

Age	Vitamin D mcg/day
	AI	EMR	RDI	MTI
Infants (0 to 6 months)	10 (400 UI)	—	—	25 (1,000 UI)
6 to 12 months	10 (400 UI)		15 (600 UI)	38 (1,520 UI)
13 months to 3 years	—	10 (400 UI)	15 (600 UI)	63 (2,520 UI)
4 to 8 years	—	10 (400 UI)	15 (600 UI)	75 (3,000 UI)
Men: 9 to 70 year	—	10 (400 UI)	20 (800 UI)	100 (4,000 UI)
Women: 9 to 70 years	—	10 (400 UI)	15 (600 UI)	100 (4,000 UI)
Age >70 years	—	10 (400UI)	20 (800 UI)	100 (4,000 UI)
Pregnancy (14 to 50 years)	—	10 (400 UI)	15 (600 UI)	100 (4,000 UI)
Lactation (14 to 50 years)	—	10 (400 UI)	15 (600 UI)	100 (4,000 UI)

AI, intake adequate; EMR, estimated mean requirement; RDI, Recommended daily intake; MIT, maximum tolerable intake level; between brackets, the corresponding value in international units (IU).

Table 2

Dietary sources of vitamins D2 and D3. 7

Source	Vitamin D content
Salmon
Wild – 100g	600-1000UI de Vit D3
Bred in captivity – 100g	100-250UI Vit D3 ou D2
Canned – 100g	300-600UI Vit D3
Canned sardines – 100g	~300 UI Vit D3
Canned Horsetail – 100g	~250 UI Vit D3
Canned tuna – 100g	~230 UI Vit D3
Cod-liver oil (1 tbsp)	~400-1000 UI Vit D3
Fresh Shiitake mushroom – 100g	~100 UI Vit D3
Dried Shiitake mushroom – 100g	~1600 UI Vit D3
Egg yolk	~20 UI Vit D3 ou D2
Fortified foods
Fortified milk – 240mL	~100 UI Vit D3
Orange juice – 240mL	~100 UI Vit D3
Infant formulas – 240mL	~100 UI Vit D3
Fortified yogurts – 240mL	~100 UI Vit D3
Fortified butter – 100g	~50 UI Vit D3
Fortified margarine – 100g	~430 UI Vit D3
Fortified cheese – 85g	~100 UI Vit D3
Fortified morning cereals – meal	~100 UI Vit D3

In most countries, the monitoring of serum levels of 25(OH)D during pregnancy is not performed; however, it is recommended that women with one or more risk factors for VDD be monitored in early and mid-pregnancy.36 Consequently, the risk of VDD during pregnancy would be reduced, as well as the negative effects on the mother and the fetus; however, the appropriate dose of ViD supplementation for pregnant women to prevent VDD remains unknown.

Few studies have evaluated ViD supplementation in pregnancy, as well as the optimal levels to be offered. Several factors hinder the observation of an adequate dose-response between low 25(OH)D levels and clinical outcomes: lack of data with extreme serum 25(OH)D levels and the wide variety of studied subjects (diversity of location, latitude, season, ethnicity, body mass index, type of diet, lifestyle, skin pigmentation, family history of metabolic complications in pregnancy, physical activity and method used to quantify 25(OH)D).1

A meta-analysis of studies carried out in adults on ViD supplementation (2,000IU/d) and bone health showed that for each 1IU of vitamin D3 ingested, there is a corresponding increase of 0.016nmol/L in serum levels of 25(OH)D.37 Despite the limited evidence on the effects of ViD supplementation in pregnancy and the outcomes in the mother's health and perinatal and early childhood effects, ViD supplementation (800-1,000IU/d) was accompanied by a protective effect in newborns with low birth weight.9 , 38

The Canadian Academy of Pediatrics (CAP)37 recommends supplementation with 2.000IU/d during pregnancy and lactation.38 According to the American College of Obstetricians and Gynecologists,38 in the presence of VDD diagnosed during pregnancy, there should be supplementation with 1.000-2.000IU/day of ViD.

Studies have shown that maternal exposure during pregnancy to serum levels of 25(OH)D superior to 75nmol/L had no effect on the intelligence and psychological health of the children or on their cardiovascular system, but it could increase the risk of atopic diseases.30

In summary, ViD serum levels in pregnancy are a major concern, and the prevention of VDD in pregnant women and their newborns is vital and urgent.

Vitamin D recommendations for the newborn and children

The Canadian Academy of Pediatrics defines ViD needs during the first year of life as 200IU/d for preterm newborns and 400IU/d for other children. However, would the weight gain observed in the first year of life be accompanied by increased needs of ViD in a weight-dependent mode?38 Moreover, the CAP also recommends that infants and children be exposed to sunlight for short periods - probably less than 15 minutes.38

The American Academy of Pediatrics recommends that children who are exclusively breastfed should receive supplementation with 400IU/day of ViD soon after birth and continue to receive during their development up to adolescence.5 Concerned about the bone health of premature infants, they recommend biochemical monitoring of their 25(OH)D levels during hospitalization, and recommend 200-400IU/d of ViD, both during hospitalization and after discharge.39 , 40 Recently, the IOM recommended 400IU/d for children younger than one year and 600IU/d for children aged between 1-8 years.32

Conclusion

VDD in pregnant women and their children is a major health problem, with potential adverse consequences for overall health. Prevention strategies should ensure the ViD sufficiency in women during pregnancy and lactation. Evidence-based interventions to improve maternal and fetal nutrition, such as for ViD, are accompanied by a decrease of the impact on the health of their children.41

The ambiguities between the definitions of ViD status, combined with a lack of consistency in recommendations related to incorporation of routine testing of 25(OH)D levels in the prenatal period, especially in women with risk factors for VDD, dose and gestational age for the start of ViD supplementation, universal cutoffs for normal ViD values, lack of education about the benefits of ViD and the need for adequate sunlight exposure represent important barriers to the advance of the implementation of ViD supplemental guides, in order to improve this important health problem in pregnant women and their children in the short term. Large-scale studies in different geographical locations are necessary to identify the true role of ViD on the health of pregnant women and the "fetal imprinting" of their children.

Introdução

A deficiência de vitamina D (DVD) é apontada como um problema de saúde pública em muitos países, e as gestantes têm sido identificadas como um grupo de alto risco, em quem a prevalência de DVD oscila entre 20-40%.1

Apesar de reconhecer-se que a suplementação com vitamina D (ViD) é efetiva na prevenção da DVD, muitas crianças nascem com deficiência o que gera questionamentos: como e porque a DVD afeta a gestação, o feto e a saúde o recém-nascido?2

O aumento no número de estudos sobre este tema revela resultados conflitantes sobre a associação entre os níveis de 25(OH)D na gravidez e os efeitos adversos para a saúde materna e fetal, esqueléticos e não esqueléticos (doenças autoimunes, doenças cardiovasculares, diabete e certos tipos de câncer via "fetal imprinting").3 Assim, é oportuno rever a DVD nas mães e seus filhos para que sejam implantadas estratégias na sua prevenção na gestação, na lactação, com o intuito de evitar seu impacto sobre o feto, o recém-nascido e na infância, visando uma possível redução no desenvolvimento futuro de doenças crônicas na idade adulta.

Método

Para a seleção dos artigos empregados na presente revisão, foi utilizada a base de dados do PubMed, avaliando-se como período de busca os últimos 20 anos. Foram empregados os seguintes termos de busca: VitD status isolado e em combinação com os termos: Pregnancy, Offspring health, Child outcomes, Programming. Entre os trabalhos encontrados foram excluídos os de relato de caso, os de intervenção sem randomização, sendo selecionados artigos originais, artigos de revisão e consensos com nível elevado de evidência para decisões clínicas relacionadas à DVD na saúde das gestantes e seus filhos. Selecionaram-se também os artigos que avaliaram a influência da ViD nos mecanismos epigenéticos da programação fetal de doenças crônicas na vida adulta, focalizando-se nos mais recentes. Os artigos mais relevantes segundo os objetivos da presente revisão foram os escolhidos.

Fisiologia e metabolismo da vitamina D

Para o ser humano, existem duas fontes de ViD. Uma exógena fornecida pela dieta sob a forma de vitamina D2 e D3. Na produção endógena, o colecalciferol (D3), principal fonte de ViD, é sintetizado na pele por ação da radiação ultravioleta B (UVB) pela fotolise do 7-dehidrocolesterol e transformação em vitamina D3. A exposição suficiente à luz solar ou radiação UVB é a de até 18UI/cm2 em 3 horas. Este processo transcorre em duas etapas: a primeira acontece nos estratos profundos da derme e consiste na foto conversão do 7-dehidrocolesterol em pré-vitamina D ou pré-calciferol (fig. 1).4

Figura 1

Síntese e metabolismo da vitamina D assim como sua ação na regulação dos níveis de cálcio, fósforo e metabolismo ósseo.8 UVB, raios ultravioleta B; 25(OH)D, 25-hidroxivitamina D; 1,25(OH)2D, 1,25-di-hidroxivitamina D; FGF-23, fator de crescimento de fibroblastos 23; Ca2+, ions cálcio; HPO42-, íons fósforo.

Na segunda etapa, há uma isomerização química dependendo da temperatura corporal, e a pré-vitamina D se transforma lenta e progressivamente em vitamina D3 que tem alta afinidade pela proteína transportadora de ViD (DBP) e a pré-vitamina D, com menor afinidade de ligação, permanece na pele.4 Ao chegar à rede capilar cutânea, a ViD é transportada ao fígado, unida à DBP, onde inicia sua transformação metabólica.4

Os dois tipos de ViD sofrem processamentos complexos para serem metabolicamente ativos.5 Inicialmente o pré-hormônio sofre hidroxilação no fígado, no carbono 25 por ação da 25-vitamina D 1a-hidroxilase (1-OHase), que compõe um sistema enzimático dependente do citocromo P-450 (CYP27B) presente nas mitocôndrias e microssomas hepáticos e origina a 25-hidroxi-vitamina D (25(OH)D), a forma circulante mais abundante de ViD.4 Sua concentração sanguínea média é 20-50 ng/ml (50-125 nmol/L) e tem vida média de aproximadamente 3-4 semanas.4 Estima-se que seu pool circulante esteja em equilíbrio dinâmico com as reservas de 25(OH)D (músculo e tecido adiposo), o que torna a concentração sanguínea fidedigna do estado das reservas de ViD no organismo. 4 Em situações de normalidade, a percentagem de conversão a 25(OH)D é baixa, com distribuição de quase 50% nos compartimentos gorduroso e muscular. Havendo ingestão em excesso de ViD, a maior parte é fixada nos depósitos graxos. 4

Como a 25(OH)D possui baixa atividade biológica, é transportada ao rim onde sofre a segunda hidroxilação, obtendo-se as formas ativas: o calcitriol (1a-dihidroxivitamina D) (1,25(OH)2D) e a 24,25 dihidroxivitamina D (24,25(OH)2D) pela ação respectiva das enzimas 1-OHase e da 24-vitamina D-hidroxilase (24-OHase), presentes nas mitocôndrias das células do túbulo contornado proximal.5

A DBP e a 25(OH)D são filtradas pelo glomérulo e absorvidas no túbulo proximal por receptores de lipoproteína de baixa densidade, que regulam a captação do complexo 25(OH)D-DBP dentro das células do tubo e a posterior hidroxilação a 1,25(OH)2D.4

A 1-OHase é encontrada também em outros tecidos que expressam receptores de ViD, como placenta, cólon, células mononucleares ativadas e osteoblastos que poderiam produzir 1,25(OH)2D com função local autócrina ou parácrina.6

Numerosos fatores regulam os níveis de 1,25(OH)2D: a 1-OHase cuja hidroxilação é ativada pelo paratohormônio (PTH) e a calcitonina, e é inibida pelos níveis plasmáticos de cálcio, fósforo e da própria 1,25(OH)2D cuja vida média é de 15 dias.6

A concentração sanguínea de fósforo atua de forma direta, sem intervenção do PTH, a hipofosfatemia aumenta a produção de 1,25(OH)2 D.

Assim, além da principal ação da ViD em manter os níveis fisiológicos de cálcio e fósforo capazes de permitir o metabolismo, a transmissão neuromuscular e a mineralização óssea, tem sido descrita a presença de receptores de ViD no osso, medula óssea, cartilagem, folículo piloso, tecido adiposo, suprarrenal, cérebro, estômago, intestino delgado, túbulo renal distal, colon, pâncreas (células B), fígado, pulmão, músculo, linfócitos B e T ativados, coração, células do músculo liso vascular, gônadas, próstata, retina timo e tireoides, o que reforçam funções tão diversas e importantes para a ViD (fig. 2).5 A figura 3 resume os mecanismos envolvidos no controle dos níveis séricos de cálcio e fósforo.7

Figura 2

Funções não esqueléticas da 1,25-dihidroxivitamina D. Adaptado de Holick MF et al.8 VDR, receptor da vitamina D; RXR, região alvo; 1-OHase, 25-hidroxivitamina D-1a-hidroxilase; 25(OH)D, 25-hidroxivitamina D; 1,25(OH)2D, 1,25-di-hidroxivitamina D; 24-OHase, 25-hidroxivitamina D-24-hidroxilase; p21 e p27, genes envolvidos no controle da proliferação, inibição da angiogênese e apoptose celulares.

Figura 3

Mecanismos regulatórios dos níveis séricos de cálcio e fósforo. Adaptado de Ross AC et al.7 PTH, hormônio da paratireoide; Ca2+, íon cálcio; PO43-, íons fosfato; ↑, aumento; ↓, redução.

Fatores de risco para deficiência de vitamina D

A principal fonte de ViD para crianças e adultos é a exposição à luz natural, portanto a principal causa da DVD é a diminuição da sua produção endógena. Qualquer fator que afete a transmissão da radiação UVB ou interfira com a sua penetração na pele determinará a diminuição de 25(OH)D.4

Uso de protetor solar com fator de proteção 30 reduz a síntese de ViD na pele, acima de 95%.

Pessoas com pele mais escura têm uma proteção natural ao sol, pois a melanina absorve a radiação UVB e necessitam de um tempo de exposição solar 3 a 5 vezes maior para sintetizar a mesma quantidade de ViD que as de pele clara.

O envelhecimento da pele e a idade diminuem a capacidade cutânea da produção da ViD, por menor disponibilidade de 7-dehidrocolesterol.

Os danos na pele como queimadura diminuem a produção de ViD.

A contaminação atmosférica e a nebulosidade podem atuar como filtro solar.

A estação do ano e, a hora do dia influi dramaticamente na produção cutânea de ViD.

A segunda causa é a ingestão reduzida de ViD, pois poucos alimentos contém quantidades elevadas de ViD (peixes azuis, gema de ovo). O aumento da ingestão de ViD pode ser com produtos fortificados como os derivados lácteos, embora a quantidade de ViD neles presente pode ser insuficiente para um estado adequado de ViD.8

A obesidade também pode associar-se à DVD, pois a ViD, lipossolúvel, é sequestrada pela gordura corporal. Outro fator é a má absorção de gorduras, como ocorre como o uso de quelantes dos ácidos biliares (colestiramina), na fibrose cística, na doença celíaca, na doença de Crohn, entre outras etc...8 Além disso, medicamentos anticonvulsivantes, glicocorticoides, e para tratamento para HIV por aumentarem a expressão hepática do citocromo P-450 e o catabolismo de 25(OH)D. Na insuficiência hepática grave, doença crônica granulomatosa, alguns linfomas e no hipoparatireoidismo primário, os pacientes têm o metabolismo de 25(OH)D a 1,25(OH)2D aumentado e assim alto risco de DVD.8

Deficiência de vitamina D na gravidez e programação fetal

Durante a vida fetal os tecidos e órgãos do corpo passam por períodos críticos de desenvolvimento que coincidem com fases de rápida divisão celular.9 A programação fetal é um processo pelo qual um estímulo ou insulto, durante um determinado período de desenvolvimento teria efeitos ao longo da vida,10 esse termo é usado para descrever os mecanismos que determinam a adaptação fetal a essas mudanças que acompanham a interação gene-ambiente durante períodos específicos do desenvolvimento fetal.9

Demonstra-se que exposições ambientais e nutricionais durante esses períodos sensíveis da vida podem influenciar o crescimento fetal e o desenvolvimento das funções fisiológicas de órgãos e sistemas. Alterações permanentes em muitos processos fisiológicos dessa programação podem modificar os padrões de expressão de genes com influências sobre fenótipos e funções (mecanismos epigenéticos).11

Assim, quanto mais próximas da fertilização essas modificações acontecerem, maior o potencial para que alterações epigenéticas e sua correspondência no recém-nascido ocorram em resposta a alterações ambientais. Essas mudanças na placenta/embrião/feto fornecem uma explicação plausível para o conceito da origem fetal das doenças no adulto.12

Reconhece-se hoje que a nutrição no início da vida e outros fatores ambientais desempenham um papel-chave na patogênese e na predisposição de doenças, que parecem se propagar a gerações subsequentes. As modificações epigenéticas estabelecem uma ligação com o estado nutricional durante períodos críticos do desenvolvimento e provocam mudanças na expressão gênica que podem levar ao desenvolvimento de fenótipos de doenças.13

Evidências recentes apontam que os nutrientes podem modificar a programação imunológica e metabólica durante períodos sensíveis do desenvolvimento fetal e pós-natal. Assim, padrões modernos de dieta poderiam aumentar o risco de desregulação imunológica e metabólica associado ao incremento de uma ampla gama de doenças não comunicáveis.11 Entre esses nutrientes destaca-se a ViD, cujos efeitos sobre a programação fetal e a regulação dos genes poderiam explicar porque ela tem sido relacionada a tantos benefícios para a saúde ao longo da vida.8 , 14 and 15

Parece haver uma janela de desenvolvimento precoce na vida que pode moldar a natureza da resposta imunológica na vida adulta, assim eventos precoces na vida que predispõem os indivíduos a doenças pulmonares crônicas, não estariam limitados somente ao período pós-natal, evidências indicam que existem efeitos intrauterinos como o tabagismo materno, a dieta, a ViD, que influenciam no desenvolvimento do pulmão e o posterior desenvolvimento de asma e doença pulmonar obstrutiva crônica.16 and 17

Como grande parte da reprogramação que ocorre durante a infância pode passar despercebida até a idade adulta, o melhor entendimento da interação entre a genética e a epigenética em janelas de tempo crítico do desenvolvimento, melhorariam nossa capacidade de determinar a suscetibilidade individual para uma ampla gama de doenças.13 Embora essas mudanças epigenéticas pareçam ser potencialmente reversíveis, pouco se sabe ainda sobre a velocidade e a extensão das melhorias em resposta às modificações positivas do ambiente, incluindo a nutrição, assim como ainda se desconhece o quanto elas são dependentes da duração da exposição a um meio ambiente materno deficiente.18

Assim, pode-se observar que, apesar de todo esse novo leque de informações, a nutrição materna tem recebido pouca atenção no contexto de implantação de metas efetivas de prevenção (MDG, Millennium Development Goals). Isto poderia ser atribuído à falta de uma base sólida e forte para justificar o enorme esforço necessário para aprimorar o estado nutricional de todas as mulheres em idade reprodutiva. 19 Elucidar o verdadeiro papel da epigenética nutricional 13 and 14 na programação fetal das mulheres grávidas, especialmente aquelas com DVD, permitiria a utilização de medidas de prevenção eficazes destinadas a melhorar a saúde materna e fetal e evitar o desenvolvimento de futuras doenças crônicas.

Metabolismo da vitamina D e cálcio na gravidez

Durante a gravidez e a lactação, ocorrem mudanças significativas no metabolismo do cálcio e ViD para prover as necessidades daquele na mineralização óssea fetal. No primeiro trimestre, o feto acumula 2-3 mg/dia de cálcio no esqueleto, que dobra no último trimestre.1

A gestante se adapta às necessidades fetais e aumenta a absorção de cálcio no início da gravidez, atingindo um nível máximo no último trimestre.1 A transferência é contrabalançada pelo aumento da absorção intestinal e redução da excreção urinária de cálcio.

Os níveis plasmáticos de 1,25(OH)2D aumentam no início da gravidez, chegando ao máximo no terceiro trimestre, e voltando ao normal durante a lactação. O estímulo para o aumento da síntese de 1,25(OH)2D não é claro, porque os níveis de PHT não mudam durante a gestação.1

Um estímulo potente à transferência placentária de cálcio e síntese placentária de ViD é o peptídeo relacionado ao PTH (PHTrP), produzido na paratireoide fetal e nos tecidos placentários e que aumenta a síntese de ViD.1 O PTHrP pode atingir a circulação materna e atua através do receptor de PTH/PTHrP no rim e no osso, sendo mediador do aumento da 1,25(OH)2D e auxiliando na regulação dos níveis de cálcio e do PTH na gestante.1

Outros sinais envolvidos nessa regulação incluem a prolactina e o hormônio lactogeno placentário, que aumentam a absorção intestinal de cálcio, diminuem a excreção urinária de cálcio e estimulam a produção de PHTrP e 1,25(OH)2D. Também o aumento dos níveis sanguíneos maternos de calcitonina e osteoprotegina protegem o esqueleto materno da reabsorção excessiva de cálcio.1

Além disso, durante a lactação, há deficiência relativa de estrógeno decorrente da elevação dos níveis de prolactina, o que determina a reabsorção óssea e a supressão dos níveis de PHT. Os níveis de PHTrP estão elevados e atuam como um substituto do PHT, continuando a absorção de cálcio urinário e a reabsorção óssea.1

Implicações da deficiência de vitamina D na gestação

Estudos recentes enfatizam a importância de papeis não clássicos da ViD na gestação e na placenta e relacionam a DVD na gravidez à: pré-eclampsia, resistência à insulina, diabete gestacional, vaginose bacteriana e aumento da frequência de parto cesáreo.20

A suplementação com ViD reduz o risco de pré-eclampsia. Estudos em mulheres com pré-eclâmpsia têm demonstrado baixa excreção urinária de cálcio, níveis baixos cálcio ionizado, níveis altos de PTH e níveis baixos de 1,25(OH)2D.21 Documentou-se, também, relação entre DVD materna (<50 nmol/L) e aumento do risco de diabete gestacional (OR:2,66; IC95%:1,01-7,02),22 como também ser a DVD fator de risco independente de vaginose bacteriana na gravidez.23 Estudo randomizado e controlado recente demonstrou que a suplementação com 4.000 UI/d durante a gravidez, associou-se à redução do risco de morbidades combinadas como: infecções maternas, parto cesáreo e parto prematuro.21 , 22 , 23 and 24

Estudo prospectivo demonstrou ser o parto cesáreo quatro vezes mais comum em mulheres com DVD (<37,5 nmol/L) em comparação a mulheres com valores normais (OR:3,84; IC95%:1,71-8,62).25

Implicações da deficiência de vitamina D na lactação e infância

Níveis adequados de ViD são também importantes para a saúde do feto e do RN e a mineralização deficiente do esqueleto in utero decorrente da DVD pode manifestar-se no RN por: raquitismo congênito, crânio tabes ou osteopenia. 1

A DVD materna é um dos principais fatores de risco de DVD na infância, pois, nas primeiras 6-8 semanas de vida os RN dependem da ViD transferida pela placenta no útero materno. Essa relação é linear26 e os níveis de 25(OH)D do RN correspondem a 60-89% dos valores maternos.2

Esses níveis diminuem na oitava semana, e, portanto, os lactentes amamentados exclusivamente têm risco elevado de DVD, pois o leite humano tem baixa concentração de ViD (aproximadamente 20-60 IU/L; 1,5-3% do nível materno). Essa concentração não é suficiente para manter níveis ótimos de ViD, sobretudo quando a exposição solar é limitada,27 podendo induzir convulsões por hipocalcemia e miocardiopatia dilatada.1

Estudos observacionais demonstraram que os níveis baixos de ViD na gestação e a DVD na infância estão relacionados ao aumento de outras manifestações não esqueléticas,2 como a maior incidência de infecções agudas do trato respiratório inferior e sibilâncias recorrentes nos primeiros cinco anos de vida.28

Resultados contraditórios são observados com relação ao aumento do risco de das enfermidades alérgicas asma, eczema e rinite na DVD.29 Entretanto, estudo de coorte documentou aumento de asma e eczema entre as crianças cujas mães tinham níveis séricos altos de 25(OH)D durante a gravidez.30

Escolares japoneses suplementados com ViD (1200 UI/d) tiveram redução de 42% na incidência de Influenza tipo A.1 Estudo de coorte demonstrou que a suplementação com 2000 UI/d de ViD, durante o primeiro ano de vida, associou-se a redução da incidência de diabete tipo I durante o seguimento de 30 anos.31

Esses resultados demostram a importância da manutenção de níveis adequados de ViD na vida fetal e nos primeiros anos de vida e na infância.

Deficiência, insuficiência e suficiência de vitamina D

Questiona-se o ponto de corte para definir o estado de ViD em base aos valores de 25(OH)D. Atualmente existem dois critérios:

O Comitê do Instituto de Medicina (IOM, Estados Unidos)32 considera valores inferiores a 20ng/ml (50nmol/L) como indicadores de DVD sendo 10ng/ml (25nmol/L) DVD grave e de 10-19ng/ml (25-49nmol/L) insuficiência. Concentrações inferiores a 10 ng/ml associam-se a raquitismo e osteomalácia, em crianças e adultos. Já entre 10-19ng/ml há aumento da reabsorção óssea e risco elevado de hipoparatireoidismo secundário. Por isso a IOM recomenda uma concentração limite de 20 ng/ml como adequada para manter a saúde óssea em todas as idades.

A Endocrine Society (Estados Unidos) propõe a DVD com concentrações inferiores a 20ng/ml e a insuficiência às entre 20-30ng/ml (50-75nnol/L). 33 Na prática clínica um paciente teria nível suficiente, quando a concentração de 25(OH)D fosse superior a 30ng/ml. Numerosos autores apoiam esta concentração de corte para a saúde musculoesquelética e do metabolismo mineral (prevenção do raquitismo e da osteomalácia, níveis elevados de PTH, fraturas por osteoporose e quedas em pessoas mais velhas). 34

As principais diferenças entre a IOM32 e a Endocrine Society 33 estão nos pontos finais da saúde em geral. A IOM faz recomendações para garantir a saúde do esqueleto e sugere haver falta de evidências para que recomendações dos possíveis benefícios não esqueléticos da ViD sejam feitas, considerando que os indivíduos com valores inferiores a 20ng/ml não são deficientes, já que 97% dos sujeitos com esses níveis têm uma saúde óssea adequada. 32

A Endrocrine Society 33 considera que os níveis séricos superiores a 30ng/ml proporcionam maiores benefícios para a saúde em geral, comparado aos de 20ng/ml e que a saúde do esqueleto não está garantida com os valores inferiores a 30ng/ml, dados apoiados por três supostas observações:

A elevação de PTH tem uma meseta quando o 25(OH)D sérico é igual ou maior que 30ng/ml.

Há redução do risco de fraturas nas pessoas maiores com níveis iguais ou superiores a 30ng/ml.

A absorção do cálcio é máxima para os níveis séricos de 30ng/ml.

Método de detecção

As concentrações séricas de 25(OH)D são o melhor indicador do estado de ViD. Entretanto, questões metodológicas limitam a comparação entre os estudos assim como a adoção de pontos de corte para definir a hipovitaminose D.4

Diante do método empregado é importante considerar-se: 1) O método quantifica o nível real de ViD? e se 2) Estes resultados são reprodutíveis e comparáveis entre os laboratórios?4

A Cromatografia Líquida Acoplada à Espectometria de Massas (LC-MS/MS) foi recomendada como o método preferido pelo National Diet and Nutricion Survey. 34 Em linhas gerais, todos os métodos disponíveis são válidos para detectar DVD graves. Já para as moderadas, há risco de erro que pode ser diminuído considerando-se os valores de referência de cada laboratório, entretanto, para estudos de investigação, os métodos empregados devem ser padronizados. 6

Recomendações

Se a principal fonte de ViD advém da exposição solar, é difícil estabelecer-se requerimentos generalizados da sua ingestão, especialmente pelas muitas variáveis associadas à sua deficiência.6

Na tabela 1 são apresentadas as diferentes doses diárias recomendadas de ViD. Embora o IOM recomende a ingestão diária de 200UI de ViD, esta mostrou-se insuficiente para manter concentrações de 25(OH)D acima de 50nmol/L.35 Por outro lado, mesmo reconhecendo que a exclusão de exposição solar habitual é um risco para a DVD, desconhece-se qual o nível de exposição segura e suficiente para manter níveis adequados de ViD.35 Na tabela 2 são apresentados os diferentes conteúdos de alimentos fortificados ou não com ViD disponíveis para consumo nos Estados Unidos da América do Norte. No Brasil, tais dados são escassos e na maioria das vezes não refletem o conteúdo de todos os alimentos industrializados disponíveis.

Tabela 1

Ingestas dietéticas de referência e ingestas máximas toleráveis de Vitamina D em diferentes etapas da vida - IOM, 201032

Idade	Vitamina D mcg/dia
	IA	REM	IDR	NMIT
Lactentes (0 a 6 meses)	10 (400 UI)	-	-	25 (1000 UI)
6 a 12 meses	10 (400 UI)		15 (600 UI)	38 (1520 UI)
13 meses a 3 anos	-	10 (400 UI)	15 (600 UI)	63 (2520 UI)
4 a 8 anos	-	10 (400 UI)	15 (600 UI)	75 (3000 UI)
Homens: 9 a 70 anos	-	10 (400 UI)	20 (800 UI)	100 (4000 UI)
Mulheres: 9 a 70 anos	-	10 (400 UI)	15 (600 UI)	100 (4000 UI)
Maiores de 70 anos	-	10 (400 UI)	20 (800 UI)	100 (4000 UI)
Gravidez (14 a 50 anos)	-	10 (400 UI)	15 (600 UI)	100 (4000 UI)
Lactação (14 a 50 anos)	-	10 (400 UI)	15 (600 UI)	100 (4000 UI)

IA, ingesta adequada; REM, requerimento estimado médio; IDR, Ingesta diária recomendada; NMIT, Nível máximo de ingesta tolerável; entre parênteses o valor correspondente em unidades internacionais (UI).

Tabela 2

Fontes alimentares de Vitamina D2 e Vitamina D37

Fonte	Conteúdo de Vitamina D
Salmão
Selvagem – 100 g	600-1000UI de Vit D3
Criado em cativeiro – 100 g	100-250 UI Vit D3 ou D2
Enlatado – 100g	300-600 UI Vit D3
Sardinha enlatada – 100g	~ 300 UI Vit D3
Cavalinha enlatada – 100g	~ 250 UI Vit D3
Atum enlatado – 100g	~ 230 UI Vit D3
Óleo de fígado de bacalhau (1 colher sopa)	~ 400-1000 UI Vit D3
Cogumelo Shiitake fresco – 100g	~ 100 UI Vit D3
Cogumelo Shiitake seco – 100g	~ 1600 UI Vit D3
Gema de ovo	~ 20 UI Vit D3 ou D2
Alimentos fortificados
Leite fortificado - 240 mL	~ 100 UI Vit D3
Suco de laranja - 240 mL	~ 100 UI Vit D3
Fórmulas infantis - 240 mL	~ 100 UI Vit D3
Iogurtes fortificados - 240 mL	~ 100 UI Vit D3
Manteiga fortificada – 100g	~ 50 UI Vit D3
Margarina fortificada – 100g	~ 430 UI Vit D3
Queijos fortificados – 85g	~ 100 UI Vit D3
Cereais fortificados - porção refeição	~ 100 UI Vit D3

Na maioria dos países, o monitoramento dos níveis séricos de 25(OH)D durante a gravidez não é realizado, entretanto, é recomendado que mulheres com um ou mais fatores de risco para DVD sejam monitorizadas no início e na metade da gestação.36 Assim, reduzir-se-ia o risco da DVD na gestação e os efeitos negativos sobre a mãe e o feto, entretanto, a dose apropriada de suplementação de ViD para a gestante com a finalidade de evitar DVD é desconhecida.

Há poucos estudos que avaliaram a suplementação de ViD na gravidez, assim como os níveis ótimos a serem oferecidos. Vários fatores dificultam a observação de dose-resposta adequada entre níveis baixos de 25(OH)D e os resultados clínicos: falta de dados com níveis séricos extremos de 25(OH)D e grande variedade de indivíduos estudados (diversidade de locação, latitude, estação, etnia, índice de massa corpórea, tipo de dieta, estilo de vida, pigmentação da pele, história familiar de complicações metabólicas na gravidez, atividade física e método usado para quantificar 25(OH)D).1

Uma metanálise de estudos em adultos em suplementação de ViD (2000UI/d) e saúde óssea demonstrou que, para cada 1UI de vitamina D3 ingerida, corresponde aumento de 0,016nmol/L nos níveis séricos de 25(OH)D.37 Apesar de evidências limitadas sobre os efeitos da suplementação de ViD na gravidez e os resultados na saúde da mãe, nos efeitos perinatais e na infância, a suplementação de ViD (800-1000UI/d) acompanhou-se de efeito protetor aos RN com baixo peso.9 and 38

A Canadian Academy of Pediatrics37 recomenda suplementar com 2000UI/d durante a gravidez e lactação. 38 Segundo o American College of Obstetricians and Gynecologists 38 na presença de DVD diagnosticada durante a gestação deverá ocorrer a reposição com 1000-2000UI/dia de ViD.

Estudos demonstram que a exposição materna na gravidez a concentrações séricas de 25(OH)D acima de 75nmol/L não influenciam na inteligência e saúde psicológica das crianças ou no sistema cardiovascular, mas poderia aumentar o risco de doenças atópicas.30

Em resumo, os níveis séricos de ViD na gravidez são uma grande preocupação e a prevenção da DVD, na gestante e nos seus RN é vital e urgente.

Recomendações de vitamina D para recém-nascido e crianças

A Canadian Academy of Pediatrics define as necessidades de ViD durante o primeiro ano de vida como: 200 UI/d para RN prematuros e 400 UI/d para as outras crianças. Todavia, o incremento de peso observado no primeiro ano de vida seria acompanhado por aumento nas necessidades de ViD de modo peso dependente? 38 Além disso, recomenda também que lactantes e crianças sejam expostas ao sol por períodos curtos, provavelmente menores de 15 minutos. 38

A American Academy of Pediatrics recomenda que toda criança amamentada exclusivamente ao seio, deva receber suplementação com 400UI/dia de ViD logo após o nascimento e continuar a ingestão durante seu desenvolvimento até a adolescência. 5 Preocupados com a saúde óssea de RN prematuros, recomendam o monitoramento bioquímico dos seus níveis de 25(OH)D durante a internação, e recomendam 200-400 UI/d de ViD, tanto durante a internação como após a alta hospitalar. 39 and 40 Recentemente, IOM recomendou 400 UI/d para crianças menores de 1 ano e 600UI/d para as entre 1-8 anos. 32

Conclusão

A DVD nas gestantes e seus filhos é importante problema de saúde, com potenciais consequências adversas à saúde global. Estratégias de prevenção devem assegurar a suficiência de ViD nas mulheres durante a gravidez e a lactação. Intervenções baseadas em evidências para melhorar a nutrição materna e fetal, como de ViD, se acompanham de redução do seu impacto na saúde de seus filhos.41

As ambiguidades entre a definição do estado de ViD combinado à falta de consistência nas recomendações relacionadas a: incorporação do teste de rotina de 25(OH)D no pré-natal, principalmente nas gestantes com fatores de risco para DVD, dose e idade gestacional para o início da suplementação de ViD, pontos de corte universais para valores normais de ViD, a falta de educação sobre os benefícios da ViD e da necessidade de uma exposição solar adequada, representam barreiras importantes no avanço da implantação de guias de suplementação de ViD, para melhorar EM curto prazo este importante problema de saúde nas gestantes e seus filhos. São necessários estudos de larga escala, em diversas localidades geográficas para identificar o verdadeiro papel da ViD na saúde das gestantes e no "fetal imprinting" dos seus filhos.