[Tumor size and prognosis in patients with Wilms tumor].

OBJECTIVE: Investigate the relationship of the tumor volume after preoperative chemotherapy (TVAPQ) and before preoperative chemotherapy (TVBPQ) with overall survival at two and at five years, and lifetime.
METHODS: Our sample consisted of consecutive patients evaluated in the period from 1989 to 2009 in an Onco-Hematology Service. Clinical, histological and volumetric data were collected from the medical records. For analysis, chi-square, Kaplan-Meier, log-rank and Cox regression tests were used.
RESULTS: The sample consisted of 32 patients, 53.1% were male with a median age at diagnosis of 43 months. There was a significant association between TVAPQ >500 mL and the difference between the TVBPQ and TVAPQ (p=0.015) and histologic types of risk (p=0.008). It was also verified an association between the difference between the TVBPQ and TVAPQ and the predominant stromal tumor (p=0.037). When assessing the TVAPQ of all patients, without a cutoff, there was an association of the variable with lifetime (p=0.013), i.e., for each increase of 10 mL in TVAPQ there was an average increase of 2% in the risk of death.
CONCLUSIONS: Although our results indicate that the TVAPQ could be considered alone as a predictor of poor prognosis regardless of the cutoff suggested in the literature, more studies are needed to replace the histology and staging by tumor size as best prognostic variable.

Introduction

Wilms' tumor (WT) accounts for about 6% of all cancers of children and it is the most common malignant renal tumor of childhood. Most are diagnosed before the age of 5, and the current expectation is that over 90% of patients will have an excellent outcome. The majority of children have an asymptomatic and unilateral abdominal mass. Associated symptoms may include hematuria and abdominal pain. This last feature should alert to the risk of tumor rupture, a finding associated with local abdominal recurrence. However, large tumors, usually in advanced stages, did not present indication of surgical intervention and can benefit from preoperative chemotherapy. This may lead to a tumor shrinkage and reduce the chance of complications as tumor rupture.1 - 3

It is now increasingly important to recognize tumors requiring minimal therapy in order to reduce the burden of treatment and the risk of late effects.4 Currently, the most important predictive indicators of recurrence and mortality are staging and tumor histology. The most significant unfavorable factors are high stage and the presence of anaplasia, especially in the diffuse form, which is highly resistant to chemotherapy.5 , 6 Based on the correlations between the histological features after adjuvant chemotherapy and survival, three prognostic groups of typical renal tumors of childhood were discerned in the Société Internationale D'oncologie Pédiatrique (SIOP) studies: low-risk, intermediate-risk and high-risk tumors. This classification is based on the percentage of overall necrosis and the predominant cell type in the residual viable tumor.7 , 8 The high-risk tumors are associated with poor response to therapy and reduced survival. Furthermore, the influence of tumor response to adjuvant chemotherapy in terms of reducing its volume has been studied, as demonstrated in the studies SIOP 9/German Society of Pediatric Oncology and Hematology (GPOH)9 , 10 and SIOP 93-01/GPOH.11 They raise the possibility that the reduction of tumor volume, besides the classification of histological types of risk, could serve as a new prognostic parameter for the stratification of patients at the time of postoperative treatment. Therefore, currently only GPOH uses tumor volume as a parameter for risk stratification.12 , 13

The aim of our study was to investigate the relationship of the tumor volume after preoperative chemotherapy (TVAPQ) and before preoperative chemotherapy (TVBPQ) with overall survival at two and at five years, and lifetime.

Method

Our sample consisted of consecutive patients evaluated in the period from 1989 to 2009 in an Onco-Hematology Service of a reference hospital in southern Brazil. Clinical, histological and volumetric data were collected from the medical records. All patients underwent the SIOP protocol treatment of chemotherapy. This protocol uses neoadjuvant chemotherapy to reduce the tumor volume and the risk of intraoperative rupture.

Tumor volume was calculated according to Weirich et al, 9 using the ellipsoid formula: length × depth × thickness × 0.523. The TVBPQ was measured by ultrasound and the TVAPQ was measured in nephrectomy specimen. For analysis, the age of the patients was divided into three groups (0-23 months, 24-47 months and ≥48 months).

As for staging, the stages I and II were grouped. Histologic types were classified in low, intermediate and high-risk, according to the SIOP 2001 cltassification.8 The cases that occurred prior to this publication were classified based on the pathological descriptions. Epithelial and stromal predominant tumors and tumors presenting a predominantly rhabdomyomatous component were also identified. Tumors that either have or have not suffered rupture at time of surgery were also listed. The lifetime was defined as the time from the end of the treatment until the outcome (death or end of study). For the tumor volume, the patients were classified according to the reduction between the TVBPQ and TVAPQ in: (1) poor response (<40%) and (2) good response (≥40%).10 We also evaluated whether patients with TVAPQ greater than 500mL had a poorer prognosis, as Reinhard et al11 suggested.

The association between categorical variables was performed using the chi-square test. Survival curves were obtained by Kaplan-Meier and compared by log-rank test. To evaluate the effect of the quantitative parameters, the Cox regression analysis was used. The level of significance was set at 5%, and the analyses were performed using SPSS version 18.0.

Results

During the assessment period, we identified 32 patients with data available on lesion volume, 53.1% of which were male, with ages at diagnosis ranging from 6 to 87 months (median 43 months). As for the staging, 3.1% were in stage I and V each, and 31.3% in stages II, III and IV each. As for histology, two patients were classified as low-risk (completely necrotic tumor after chemotherapy), 27 as intermediate-risk, and two as high-risk (one with a predominantly blastematous component after chemotherapy and the other with diffuse anaplasia). In one patient it was not possible to apply the classification from the data described in the pathological report.

Of the patients classified as intermediate risk, three had tumors predominantly epithelial, and three stromal. Only one patient with tumor of intermediate risk showed a predominantly rhabdomyomatous histological type. Only one patient had tumor rupture at the time of surgery. The median TVBPQ was 569.1mL (range 70.6-2,364.2mL) and median TVAPQ was 149mL (range 10-1,468mL). Five patients (15.6%) had TVAPQ>500mL. Of those patients, three were older than 4 years, 3 had stage IV disease, 3 had intermediate-risk histology, and 2 high-risk. Only one of those patients who had TVAPQ>500mL exhibited tumor with stromal predominance. No patient presented a predominantly epithelial tumor or an associated rhabdomyomatous component.

There was a significant association between the TVAPQ>500mL and histologic types of risk (p=0.008). No patient with low risk presented TVAPQ>500mL. Three (11.1%) out of 27 patients at intermediate risk and all high-risk patients exhibited TVAPQ>500mL (Table 1). There was also an association between TVAPQ>500mL and the difference between TVBPQ and TVAPQ (p=0.015). Nine patients (28.1%) had low response (<40%). Of those, 4 (44.4%) had TVAPQ>500mL. From the 23 patients who showed a good response (71.9%), only one had TVAPQ>500mL (Table 1).

Table 1

Clinical features in patients with Wilms tumor (n=32) according to the TVAPQ (tumor volume after preoperative chemotherapy).

	TVAPQ		p
	<500mL	>500mL
Age (months)			0.556
0-23	5	1
24-47	12	1
≥48	10	3
Stage			0.301
I-II	9	2
III-IV	18	3
Histologic types of risk			0.008
Low	2	—
Intermediate	25	3
High	—	2
Histology
Epithelial	3	—	0.212
Stromal	2	1	0.142
Rhabdomyomatous	2	2	0.821
Death
At 2 years	7	2	0.604
At 5 years	8	2	0.584
TOTAL	27	5

No significant association was found between the difference between TVBPQ and TVAPQ and age of patients (p=0.06) and histologic types of risk (p=0.092). However, there was an association between the difference between TVBPQ and TVAPQ and predominantly stromal tumors (p=0.037) (Table 2).

Table 2

Clinical features verified among the patients with Wilms tumor (n=32) according to the reduction between the tumor volume before preoperative chemotherapy (TVBPQ) and after preoperative chemotherapy (TVAPQ).

Clinical features	Tumor volume reduction (n)		p
	Poor response <40%	Good response ≥40%
Age (months)			0.06
0-23	4	2
24-47	2	11
≥48	3	10
Stage			0.776
I-II	4	7
III-IV	5	16
Histologic types of risk			0.092
Low	1	1
Intermediate	6	22
High	2	-
Histology
Epithelial	1	2	0.144
Stromal	2	1	0.037
Rhabdomyomatous	2	2	0.659
Lifetime
At 2 years	3	6	0.685
At 5 years	3	7	0.657
TOTAL	9	23

There were nine deaths (28.1%) at two years and 10 (31.3%) at five years. Six of them died due to complications related to the tumor, and four due to occurrence of acute myeloid leukemia (AML) some months after the end of the treatment with chemotherapy. The lifetime ranged from 0 to 210 months. The difference between TVBPQ and TVAPQ was not associated with death at 2 years (p=0.685), nor at 5 years (p=0.657) (Table 2 and Fig. 1). Also, TVAPQ>500mL was not associated with death at 2 years (p=0.604), nor at 5 years (p=0.584) (Table 1). However, TVAPQ of all patients was assessed, without a defined cutoff point, and there was an association of this variable with lifetime (HR=1.002, 95%CI: 1.001-1.004, p=0.013), i.e., for each increase of 10mL in TVAPQ, there was an average increase of 2% in the risk of death. We did not find association of other variables of the study (age, staging and histology) with the survival.

Figure 1

Difference between TVBPQ and TVAPQ and lifetime.

The difference between TVBPQ and TVAPQ was not associated with tumor stage (p=0.776). The difference between TVBPQ and TVAPQ was not associated to predominantly epithelial histology (p=0.144), nor to predominantly rhabdomyomatous histological type (p=0.659) (Table 2).

No significant associations were found between TVAPQ>500mL and age (p=0.556), stage (p=0.301), predominantly epithelial (p=0.212) and stromal types (p=0.142), and predominantly rhabdomyomatous histology (p=0.821) (Table 1). We could not evaluate the influence of tumor rupture over the volume, because it occurred with only one patient.

Discussion

The relationship of the TVAPQ and TVBPQ with survival has previously been addressed only by Weirich et al,10 Reinhard et al11 and Graf et al. 14 In our study, the age of the patients was not significantly associated with the difference between TVBPQ and TVAPQ. Nevertheless, it can be observed that 21 (91.3%) out of 23 patients that showed good response to adjuvant treatment were older than 2 years.

The frequency of histological types observed in the present study was similar to that described by Reinhardt et al. 11 According to the authors, the TVAPQ is a prognostic factor for intermediate-risk tumors, for which the event-free survival was 70% for those with volumes greater than 500mL, and 93% for those with volumes of less than 500mL. They also concluded that this is especially important for the mixed and regressive histological types (both of intermediate risk), which behave as high-risk tumors. These results are highlighted in the review recently published by Dome et al. 13 Despite the small number of patients with low and high-risk histologic types in our study, there was a significant association between TVAPQ>500mL and histologic types of risk. None of the low-risk patients and only 3 (11.1%) with intermediate risk had a TVAPQ>500mL, in contrast to the high-risk patients. This suggests that volumes greater than 500mL tend to fit in cases with high-risk histological tumors, as well as those with volumes of less than 500mL tend to fit in the low-risk cases.

Conversely, Taran et al15 found no statistically significant association between histological risk and tumor volume. However, their study evaluated a smaller number of patients (their sample size was 48 patients) and did not specify the different histologic types of risk.

Although we have not demonstrated an association between histologic types of risk and the difference between TVBPQ and TVAPQ (p=0.092), 21 patients at intermediate risk (77.8%) had good response (≥40%) with adjuvant treatment, whereas the patients with high risk had a poor response. The association could be demonstrated with stromal predominant tumors (p=0.037). Two of the three cases presenting stromal predominant tumor had poor response to preoperative chemotherapy, which is expected in those cases, as reported by Weirich et al.9 However, although these tumors do not respond well to adjuvant treatment, they present a good prognosis, like epithelial predominant tumors.9 , 16 In the study of Weirich et al,9 although there was a poor response to adjuvant chemotherapy in most tumors of epithelial and stromal predominance, none relapsed. According to Verschuur et al,16 the median volume reduction after pre-operative chemotherapy was significantly lower for stromal predominant tumors (33%) as compared to other intermediate-risk lesions (67%). As already stated by Beckwith et al,17 these features illustrate the independence of aggressiveness and responsiveness in determining the outcome for some patients with cancer. It is worth mentioning that although we did not find a significant association between the predominantly rhabdomyomatous histology and the variables TVAPQ>500mL and the difference between TVBPQ and TVAPQ (probably due to the presence of only one patient with this feature in our sample), previous reports from SIOP trials have shown that this differentiation in the stromal type of WT has a good outcome.18

Reinhard et al11 found a 5-year event-free survival rate of 91%, but the present study showed a 5-year event-free survival rate of 71%. This difference can be explained by the fact that our sample included patients with metastatic disease (stage IV), while the study of Reinhard et al11 included children with localized disease.

Although we found that patients with tumor volumes greater than 500mL did not show a better response to adjuvant chemotherapy, a significant association between TVAPQ>500mL and prognosis was not observed, unlike Reinhard et al11 and Graf et al. 14 In the study by Reinhard et al,11 patients with TVAPQ greater than 500mL exhibited a worse outcome than those with smaller tumors (70% versus 93% in 5-year event-free survival). Graf et al14 evaluated only patients in non-anaplastic stages II and III of WT and verified that time of recurrence and overall survival were univariately and multivariately associated with tumor volume at surgery.

However, other authors, as Taran et al,15 found that tumor volume did not affect survival time. Perhaps our findings are related to the fact that few (five) patients had TVAPQ>500mL. However, without setting a TVAPQ cutoff, every increase of 10mL in volume increased the risk of death in 2%. TVAPQ was the only variable statistically associated to the prognosis. Thus, the use of TVAPQ without a cutoff was the better approach to verify the probability of death in our sample, as already stated by Graf et al. 14 Our data, in accordance with Weirich et al,9,10 Reinhard et al11 and Graf et al,14 show that TVAPQ could be used as a contributing factor in the risk stratification of patients submitted to treatment. This aspect is currently being verified in the study protocol SIOP 2001 with intermediate-risk patients.13

As showed in the results, the difference between TVBPQ and TVAPQ was not associated to death at 2 and 5 years. Weirich et al10 verified that patients who presented a reduction in TVAPQ<40% had a statically significant relapse-free survival (74.3%) and 5-year survival (80.4%).

Four patients of our sample presented and died of AML a few months after the end of treatment. Leukemia has been described as a late effect that may lead to death.19 The risk of developing leukemia is higher during the first 5 years following WT diagnosis. Its frequency is highest among those diagnosed after 1990 and it may reflect modifications in the treatment protocols, which decrease the use of radiation therapy and increase the intensity of chemotherapy.20

Although our results indicate that the TVAPQ could be considered alone as a predictor of poor prognosis regardless of the cutoff suggested in the literature, more studies are needed to replace the histology and staging by tumor size as best prognostic variables. The histology of the viable tumor remaining after preoperative chemotherapy, whose evaluation was impaired in our study due to the sample size, is still considered the best parameter for risk stratification of patients, together with staging, as showed by Weirich et al,9 Reinhard et al11 and Graf et al. 14 More studies, comprising a larger numbers of patients, are needed to prove these findings.

Introdução

O tumor de Wilms (TW) é responsável por cerca de 6% de todos os cânceres infantis e é o tumor renal maligno mais comum na infância. A maioria é diagnosticada antes dos cinco anos e a expectativa atual é que mais de 90% dos pacientes terão um excelente desfecho. A maior parte das crianças tem uma massa abdominal assintomática e unilateral. Sintomas associados podem incluir hematúria e dor abdominal. Essa última característica deve alertar para o risco de ruptura do tumor, um achado associado à recidiva abdominal local. No entanto, tumores grandes, geralmente em estágios avançados, não apresentaram indicação de intervenção cirúrgica e podem se beneficiar de quimioterapia pré-operatória. Isso pode levar à redução tumoral e reduzir o risco de complicações como a ruptura do tumor.1 , 2 and 3

Presentemente é cada vez mais importante reconhecer tumores que exigem terapia mínima, a fim de reduzir a carga do tratamento e o risco de efeitos tardios.4 Atualmente, os indicadores preditivos mais importantes de recorrência e mortalidade são o estadiamento e a histologia do tumor. Os fatores desfavoráveis mais significativos são o estágio avançado e a presença de anaplasia, especialmente na forma difusa, que é altamente resistente à quimioterapia.5 and 6 Com base nas correlações entre as características histológicas após quimioterapia adjuvante e sobrevivência, três grupos prognósticos de tumores renais típicos da infância foram diferenciados nos estudos da Société Internationale D'oncologie Pédiatrique (SIOP): de baixo risco, de risco intermediário e de alto risco. Essa classificação baseia-se na porcentagem de necrose geral e no tipo de célula predominante no tumor residual viável.7 and 8 Os tumores de maior risco estão associados com uma resposta fraca à terapia e sobrevivência reduzida. Além disso, foi estudada a influência da resposta tumoral à quimioterapia adjuvante em termos de redução de seu volume, como demonstrado nos estudos SIOP 9/German Society of Pediatric Oncology and Hematology (GPOH)9 and 10 e SIOP 93-01/GPOH.11 Eles levantam a possibilidade de que a redução do volume do tumor, além da classificação dos tipos histológicos de risco, poderia servir como um novo parâmetro prognóstico para a estratificação dos pacientes no momento do tratamento pós-operatório. Portanto, atualmente apenas a GPOH usa o volume do tumor como um parâmetro para a estratificação de risco.12 and 13

O objetivo do nosso estudo foi investigar a relação entre o volume do tumor após a quimioterapia pré-operatória (VTPOS) e antes da quimioterapia pré-operatória (VTPRE) com sobrevida geral aos dois e cinco anos e tempo de vida.

Método

Nossa amostra foi composta por pacientes consecutivos avaliados de 1989 a 2009 em um serviço de onco-hematologia de um hospital de referência no sul do Brasil. Os dados clínicos, histológicos e volumétricos foram coletados a partir dos prontuários médicos. Todos os pacientes foram submetidos a tratamento quimioterápico com o protocolo da SIOP. Esse protocolo usa quimioterapia neoadjuvante para reduzir o volume do tumor e o risco de ruptura intraoperatória.

O volume do tumor foi calculado de acordo com Weirich et al.,9 com a fórmula elipsoide: comprimento x profundidade x espessura x 0,523. O VTPRE foi medido por ultrassonografia e o VTPOS foi medido em amostras da nefrectomia. Para a análise, a idade dos pacientes foi dividida em três grupos (0-23 meses, 24-47 meses e ≥48 meses).

No estadiamento, os estágios I e II foram agrupados. Os tipos histológicos foram classificados em baixo, intermediário e alto risco, de acordo com a classificação SIOP 2001.8 Os casos que ocorreram antes dessa publicação foram classificados com base nas descrições patológicas. Também foram identificados tumores predominantemente epiteliais e estromais, que apresentam um componente predominantemente rabdomiomatoso. Os tumores que sofreram ou não ruptura no momento da cirurgia também foram listados. O tempo de vida foi definido como o tempo desde o fim do tratamento até o desfecho (morte ou fim do estudo). Para o volume do tumor, os pacientes foram classificados de acordo com a redução entre o VTPRE e VTPOS em: (1) resposta ruim (<40%) e (2) resposta boa (≥40%).10 Também analisamos se os pacientes com VTPOS superior a 500 mL apresentaram pior prognóstico, como Reinhard et al.11 sugeriram.

A associação entre as variáveis categóricas foi feita com o teste do qui-quadrado. As curvas de sobrevida foram obtidas pelo método de Kaplan-Meier e comparadas pelo teste de log-rank. Para avaliar o efeito dos parâmetros quantitativos, foi usada a análise de regressão de Cox. O nível de significância foi estabelecido em 5% e as análises foram feitas com o programa SPSS, versão 18.0.

Resultados

Durante o período de avaliação, foram identificados 32 pacientes com dados disponíveis de volume de lesão, dos quais 53,1% eram do sexo masculino, com idades ao diagnóstico de seis a 87 meses (mediana de 43). Quanto ao estadiamento, 3,1% eram estágio I e V cada e 31,3% eram estágios II, III e IV cada. Quanto à histologia, dois pacientes foram classificados como de baixo risco (tumor completamente necrosado após a quimioterapia), 27 como de risco intermediário e dois como de alto risco (um componente predominantemente blastematoso após a quimioterapia e o outro com anaplasia difusa). Não foi possível aplicar a classificação dos dados descritos no relatório patológico em um paciente.

Dos pacientes classificados como de risco intermediário, três tinham tumor predominantemente epitelial e três estromal. Apenas um paciente com tumor de risco intermediário tinha um tipo histológico predominantemente rabdomiomatoso. Apenas um paciente apresentou ruptura do tumor no momento da cirurgia. A mediana do VTPRE foi de 569,1 mL (variação 70,6-2.364,2 mL) e a mediana do VTPOS foi de 149 mL (variação 10-1468 mL). Cinco pacientes (15,6%) tiveram VTPOS > 500 mL. Desses, três tinham mais de quatro anos, três tinham a doença no estágio IV, três tinham histologia de risco intermediário e dois de alto risco. Apenas um desses pacientes que apresentaram VTPOS >500 mL tinha tumor com predominância estromal. Nenhum paciente tinha tumor predominantemente epitelial ou componente rabdomiomatoso associado.

Houve associação significativa entre a VTPOS > 500 mL e os tipos histológicos de risco (p=0,008). Nenhum paciente com baixo risco apresentou VTPOS > 500 mL. Três (11,1%) de 27 pacientes de risco intermediário e todos os pacientes de alto risco apresentaram VTPOS > 500 mL (tabela 1). Houve também uma associação entre VTPOS > 500 mL e a diferença entre VTPRE e VTPOS (p=0,015). Nove pacientes (28,1%) tiveram baixa resposta (<40%). Desses, quatro (44,4%) tiveram VTPOS >500 mL. Dos 23 pacientes que apresentaram uma boa resposta (71,9%), apenas um apresentou VTPOS > 500 mL (tabela 1).

Tabela 1

Características clínicas em pacientes com tumor de Wilms (n = 32) de acordo com o VTPOS (volume do tumor após a quimioterapia pré-operatória)

	VTPOS		p
	<500 mL	>500 mL
Idade (meses)			0,556
0-23	5	1
24-47	12	1
≥48	10	3
Estágio			0,301
I-II	9	2
III-IV	18	3
Histológico			0,008
Baixo	2	-
Intermediário	25	3
Alto	-	2
Histologia
Epitelial	3	-	0,212
Estromal	2	1	0,142
Rabdomiomatosa	2	2	0,821
Morte
Em 2 anos	7	2	0,604
Em 5 anos	8	2	0,584
TOTAL	27	5

Não foi encontrada associação significativa entre a diferença entre VTPRE e VTPOS e a idade dos pacientes (p=0,06) e os tipos histológicos de risco (p=0,092). No entanto, houve uma associação entre a diferença entre VTPRE e VTPOS e os tumores predominantemente estromais (p=0,037) (tabela 2).

Tabela 2

Características clínicas verificadas entre os pacientes com tumor de Wilms (n = 32) de acordo com a redução entre o volume do tumor antes da quimioterapia pré-operatória (VTPRE) e após a quimioterapia pré-operatória (VTPOS)

Características clínicas	Redução do volume do tumor (n)		p
	Resposta ruim <40%	Resposta boa ≥40%
Idade (meses)			0,060
0-23	4	2
24-47	2	11
≥48	3	10
Estágio			0,776
I-II	4	7
III-IV	5	16
Histológico			0,092
Baixo	1	1
Intermediário	6	22
Alto	2	-
Histologia
Epitelial	1	2	0,144
Estromal	2	1	0,037
Rabdomiomatosa	2	2	0,659
Tempo de vida
Em 2 anos	3	6	0,685
Em 5 anos	3	7	0,657
TOTAL	9	23

Houve nove mortes (28,1%) em dois anos e 10 (31,3%) em cinco anos. Seis deles morreram devido a complicações relacionadas ao tumor e quatro devido à ocorrência de leucemia mieloide aguda (LMA), alguns meses após o fim do tratamento com quimioterapia. O tempo de vida variou de 0 a 210 meses. A diferença entre VTPRE e VTPOS não foi associada à morte em dois anos (p=0,685) nem em cinco anos (p=0,657) (tabela 2 e fig. 1). Além disso, o VTPOS > 500 mL não foi associado à morte em dois anos (p=0,604) nem em cinco anos (p=0,584) (tabela 1). No entanto, o VTPOS de todos os pacientes foi avaliado, sem um ponto de corte definido, e houve uma associação dessa variável com tempo de vida (HR=1,002 IC 95%: 1,001-1,004, p=0,013), ou seja, para cada aumento de 10 mL no VTPOS houve um aumento médio de 2% no risco de morte. Não encontramos associação de outras variáveis do estudo (idade, estadiamento e histologia) com a sobrevivência.

Figura 1

Associação entre a diferença entre VTPRE e VTPOS e tempo de vida: (1) representa os pacientes classificados como resposta ruim e (2) como resposta boa. Não encontramos associação significativa entre as duas variáveis.

A diferença entre VTPRE e VTPOS não foi associada com o estágio tumoral (p=0,776). A diferença entre VTPRE e VTPOS não foi associada à predominância da histologia epitelial (p=0,144), nem com o tipo histológico predominantemente rabdomiomatoso (p=0,659) (tabela 2).

Não foram encontradas associações significativas entre VTPOS >500 mL e idade (p=0,556), estágio (p=0,301), tipos predominantemente epiteliais (p=0,212) e estromais (p=0,142) e histologia predominantemente rabdomiomatosa (p=0,821) (tabela 1). Não foi possível avaliar a influência da ruptura do tumor em relação ao volume, pois apenas um paciente apresentou essa ocorrência.

Discussão

A relação do VTPOS e VTPRE com a sobrevivência foi abordada anteriormente apenas por Weirich et al.,10 Reinhard et al.11 e Graf et al. 14 Em nosso estudo, a idade dos pacientes não foi significativamente associada com a diferença entre VTPRE e VTPOS. No entanto, pôde observar-se que 21 (91,3%) de 23 pacientes que mostraram uma boa resposta ao tratamento adjuvante tinham mais de dois anos.

A frequência dos tipos histológicos observados no presente estudo foi semelhante à descrita por Reinhardt et al. 11 De acordo com os autores, o VTPOS é um fator prognóstico para tumores de risco intermediário, para o qual a sobrevida livre de eventos foi de 70% para aqueles com volumes superiores a 500 mL e 93% para aqueles com volumes inferiores a 500 mL. Eles também concluíram que isso é especialmente importante para os tipos histológicos mistos e regressivos (ambos de risco intermediário), que se comportam como tumores de alto risco. Esses resultados são destacados na revisão recentemente publicada por Dome et al. 13

Apesar do pequeno número de pacientes com tipos histológicos de baixo e alto risco em nosso estudo, houve uma associação significativa entre VTPOS >500 mL e os tipos histológicos de risco. Nenhum dos pacientes de baixo risco e apenas três (11,1%) com risco intermediário apresentaram um VTPOS > 500 mL, em contraste com os pacientes de alto risco. Isso sugere que os volumes maiores do que 500 mL tendem a se encaixar nos casos de tumores histológicos de alto risco, assim como aqueles com os volumes menores do que 500 mL tendem a se encaixar nos casos de baixo risco.

Diversamente, Taran et al.15 não encontraram associação estatisticamente significativa entre o risco histológico e volume do tumor. Entretanto, seu estudo avaliou um número menor de pacientes (o tamanho da amostra foi de 48 pacientes) e não especificou os diferentes tipos histológicos de risco.

Embora não tenhamos demonstrado a associação entre os tipos histológicos de risco e a diferença entre VTPRE e VTPOS (p=0,092), 21 pacientes em risco intermediário (77,8%) tiveram boa resposta (≥40%) com tratamento adjuvante, enquanto os pacientes com alto risco tiveram uma resposta ruim. A associação pode ser demonstrada com tumores predominantemente estromais (p=0,037). Dois dos três casos que apresentavam tumor predominantemente estromal tiveram resposta ruim ao tratamento quimioterápico pré-operatório, o que é esperado nesses casos, conforme relatado por Weirich et al. 9 No entanto, embora esses tumores não respondam bem ao tratamento adjuvante, eles têm um bom prognóstico, como os tumores epiteliais predominantes. 9 and 16 No estudo de Weirich et al., 9 embora tenha havido uma resposta ruim à quimioterapia adjuvante na maioria dos tumores epiteliais e estromais predominantes, não houve recorrência. De acordo com Verschuur et al., 16 a redução mediana do volume após a quimioterapia pré-operatória foi significativamente menor para tumores predominantemente estromais (33%), em comparação com outras lesões de risco intermediário (67%). Como já foi dito por Beckwith et al., 17 essas características ilustram a independência da agressividade e responsividade na determinação do desfecho para alguns pacientes com câncer. Vale ressaltar que, embora não tenhamos encontrado uma associação significativa entre a histologia predominantemente rabdomiomatosa e as variáveis VTPOS >500 mL e a diferença entre VTPRE e VTPOS (provavelmente devido à presença de apenas um paciente com essa característica em nossa amostra), os relatórios anteriores dos estudos da SIOP mostraram que essa diferenciação no tipo estromal do TW tem um bom resultado. 18

Reinhard et al.11 encontraram uma taxa de sobrevivência livre de eventos para cinco anos de 91%, mas o presente estudo mostrou sobrevivência de cinco anos livre de eventos de 71%. Essa diferença pode ser explicada pelo fato de que a nossa amostra incluiu pacientes com doença metastática (estágio IV), enquanto o estudo de Reinhard et al.11 incluiu crianças com doença localizada.

Embora tenhamos verificado que os pacientes com volume tumoral superior a 500 mL não mostraram uma melhor resposta à quimioterapia adjuvante, uma associação significativa entre VTPOS > 500 mL e o prognóstico não foi observada, ao contrário de Reinhard et al.11 e Graf et al. 14 No estudo de Reinhard et al., 11 os pacientes com VTPOS maior do que 500 mL apresentaram um resultado pior do que aqueles com tumores menores (70% versus 93% em sobrevida de cinco anos livre de eventos). Graf et al. 14 avaliaram apenas pacientes em estágios não anaplásicos II e III de TW e verificaram que os tempos para recorrência e sobrevida global foram univariada e multivariadamente associados com o volume do tumor no momento da cirurgia.

No entanto, outros autores, como Taran et al.,15 constataram que o volume do tumor não afetou o tempo de sobrevivência. Talvez nossos resultados estejam relacionados ao fato de que poucos (cinco) pacientes apresentaram VTPOS >500 mL. No entanto, sem definir um ponto de corte para o VTPOS, cada aumento de 10 mL de volume aumentou o risco de morte em 2%. O VTPOS foi a única variável estatisticamente associada ao prognóstico. Assim, o uso do VTPOS sem ponto de corte foi a melhor abordagem para verificar a probabilidade de morte em nossa amostra, como já foi dito por Graf et al. 14 Nossos dados, em acordo com Weirich et al., 9 and 10 Reinhard et al. 11 e Graf et al., 14 mostram que o VTPOS pode ser usado como um fator que contribui para a estratificação de risco de pacientes submetidos a tratamento. Esse aspecto está sendo atualmente verificado no protocolo de estudo da SIOP 2001 com pacientes de risco intermediário. 13

Como mostrado nos resultados, a diferença entre VTPRE e VTPOS não foi associada à morte em dois e cinco anos. Weirich et al.10 verificaram que pacientes que apresentaram uma redução no VTPOS <40% tiveram uma sobrevida livre de recidiva (74,3%) e uma sobrevida de cinco anos (80,4%) estatisticamente significativas.

Quatro pacientes da nossa amostra apresentaram e morreram devido à LMA alguns meses após o fim do tratamento. A leucemia tem sido descrita como um efeito tardio que pode conduzir à morte.19 O risco de desenvolvimento da leucemia é mais elevado durante os primeiros cinco anos após o diagnóstico do TW. Sua frequência é maior entre os pacientes diagnosticados depois de 1990 e pode refletir modificações nos protocolos de tratamento que diminuem o uso de terapia de radiação e aumentam a intensidade da quimioterapia.20

Embora nossos resultados indiquem que o VTPOS poderia ser considerado isoladamente como um preditor de mau prognóstico, independentemente do ponto de corte sugerido na literatura, mais estudos são necessários para substituir a histologia e o estadiamento pelo tamanho do tumor como melhores variáveis de prognóstico. A histologia do tumor viável remanescente após a quimioterapia pré-operatória, cuja avaliação foi prejudicada em nosso estudo devido ao tamanho da amostra, ainda é considerada o melhor parâmetro para a estratificação de risco dos pacientes em conjunto com o estadiamento, como mostram Weirich et al.,9 Reinhard et al.11 e Graf et al. 14 Mais estudos, incluindo um maior número de pacientes, são necessários para comprovar esses achados.