Comments on the introduction of the paper "Overview of the biochemical and genetic processes in malignant mesothelioma".

To the Editor:

I read with interest the article "Overview of the biochemical and genetic processes in malignant mesothelioma", by Assis and Isoldi. ( 1 ) It is a comprehensive literature review of the mechanisms of tumorigenesis in malignant mesothelioma (MM) and includes studies conducted by the authors themselves. The topic is relevant because there is evidence of a gradual increase in the incidence of MM in Brazil, particularly in southeastern Brazil,( 2 ) despite strong evidence of underreporting. Although the prognosis of MM is extremely poor, MM is preventable, given that it is of occupational or environmental origin in the vast majority of cases.

Although the title of the review article describes the scope of the study, the two-page introduction addresses general issues regarding MM and is the reason why the present letter was written.

First, I would like to comment on simian virus 40 (SV40). In the abstract of their article,( 1 ) the authors state that "the development of MM is strongly correlated with exposure to asbestos and erionite, as well as to simian virus 40". At the end of the sixth paragraph of the introduction, the statement is repeated, albeit in other words, being accompanied by four references.

In the 1960s, some batches of polio vaccine were contaminated with SV40. Since then, there has been interest in studying the consequences of this accidental inoculation in individuals who received SV40-contaminated vaccines. More than 20 years ago, it was hypothesized that SV40 played a role in the genesis of MM because of its potential to cause mesothelioma in laboratory animals.( 3 ) Subsequent studies demonstrated the role of SV40 in a significant proportion of MM cases.( 4 , 5 ) However, epidemiological studies of populations exposed to contaminated vaccines showed no increased incidence of cancer, including MM.( 6 ) Two studies used multiple techniques for detecting SV40 in MM and normal kidney tissue, avoiding cross-reactions with other polyomaviruses, and neither showed the presence of SV40 in the samples analyzed.( 7 , 8 ) In contrast, in one study, indirect ELISA demonstrated a higher prevalence of serum antibodies to SV40 in patients with MM than in healthy controls.( 9 )

Recently, the International Agency for Research on Cancer (IARC) published a comprehensive review of the carcinogenicity of polyomaviruses, concluding that there is inadequate evidence in humans for the carcinogenicity of SV40, which was therefore classified as a Group 3 carcinogen,( 10 ) meaning that SV40 is not classifiable as to its carcinogenicity to humans. In the aforementioned review,( 10 ) the reasons for conflicting results across studies are discussed. On the basis of the available evidence, it is incorrect to state that MM is strongly correlated with SV40. What is even worse is that the statement as it is misleads readers to believe that SV40 and asbestos have the same potential to cause MM.

Second, I would like to comment on the statement that "there is considerable debate regarding the role of chrysotile asbestos in the genesis of MM". The authors continue by stating that "there are reports that chrysotile asbestos cannot cause MM in humans", without providing any reference to support this assertion. That is not the consensus! According to the IARC, chrysotile is a Group 1 carcinogen to human mesothelial cells.( 11 ) The potential of chrysotile asbestos to cause MM has been reported to be one order of magnitude lower than that of amphibole asbestos.( 12 )

Assis and Isoldi are experts in the biochemical and genetic processes associated with MM, as evidenced by the references to studies conducted by the group. Their review of the genes and biochemical pathways involved in MM is excellent; however, the introduction of the article mars their work by including poorly substantiated or incorrect statements regarding the potency of MM-inducing agents and the causal relationships between human exposure to those agents and the development of MM (all of which have been widely discussed in the literature), presenting readers with recurrent misconceptions.

Ao Editor:

Li com interesse o artigo de Assis e Isoldi intitulado "Panorama dos processos bioquímicos e genéticos presentes no mesotelioma maligno". ( 1 ) O texto traz uma revisão dos mecanismos na tumorigênese do mesotelioma maligno (MM), embasado numa ampla revisão bibliográfica, que inclui trabalhos originais dos próprios autores. O tema é relevante uma vez que há indicações de um aumento paulatino da incidência do MM no Brasil, particularmente na região Sudeste,( 2 ) mesmo com os fortes indícios de subnotificação e subregistro. É um câncer de péssimo prognóstico, evitável, uma vez que, na esmagadora maioria dos casos, tem uma causa ocupacional ou ambiental.

Embora o objeto do texto esteja definido no título da revisão, os autores fazem uma introdução de duas páginas envolvendo questões gerais sobre o MM, motivo dos comentários da presente carta.

O primeiro comentário refere-se ao vírus símio 40 (SV40). No resumo da referida publicação,(1) os autores afirmam que "o desenvolvimento do MM é fortemente correlacionado com a exposição ao amianto e erionita, assim como ao vírus símio 40". Ao final do sexto parágrafo da introdução, o comentário é repetido com outra redação acompanhada de quatro referências bibliográficas.

Nos anos 60 do último século, alguns lotes de vacinas antipólio foram contaminados pelo SV40. Desde então, houve interesse no estudo das repercussões da inoculação acidental do SV40 em populações que receberam os lotes contaminados. Há mais de 20 anos levantou-se a hipótese de participação do SV40 na gênese do MM pelo seu potencial de causar mesoteliomas em animais de laboratório.( 3 ) Posteriormente, seguiram-se estudos que demonstraram a participação do SV40 em uma proporção importante de casos de MM.( 4 , 5 ) Entretanto, estudos epidemiológicos em populações expostas a vacinas contaminadas não demonstraram um aumento na incidência de câncer, incluindo-se o MM.( 6 ) Dois estudos, envolvendo múltiplas técnicas de detecção viral de SV40 em tecidos de MM e de rins normais, evitando-se reações cruzadas com outros poliomavírus, não demonstraram a presença do SV40 nas amostras analisadas.( 7 , 8 ) Em contrapartida, utilizando-se um método de ELISA indireto, demonstrou-se uma maior prevalência de anticorpos séricos contra o SV40 em pacientes portadores de MM.( 9 )

Recentemente, a International Agency for Research on Cancer (IARC) publicou uma ampla revisão sobre a carcinogenicidade dos poliomavírus, concluindo que as evidências do SV40 em humanos são inadequadas, sendo classificado como carcinógeno do Grupo 3,( 10 ) o que significa que o SV40 não é classificável como cancerígeno para humanos. Naquele texto,( 10 ) discutem-se as razões de resultados discordantes em estudos publicados. Frente às evidências disponíveis, afirmar-se que o MM é fortemente correlacionado com o SV40 é incorreto e, o que é ainda pior, da forma como está no texto, induz o leitor a equiparar o SV40 ao potencial indutor do asbesto.

O segundo comentário refere-se à menção dos autores sobre "um grande debate mundial" na participação do amianto do tipo crisotila na gênese do MM. Os autores prosseguem, afirmando que "há relatos de que o amianto crisotila não é capaz de causar MM em humanos", sem fornecerem qualquer referência que sustente tal assertiva. O consenso não é esse! A crisotila é considerada como cancerígena do Grupo 1 para o mesotélio pelo IARC.( 11 ) O que se admite é que o potencial cancerígeno da crisotila para o mesotélio é inferior aos do tipo anfibólio em uma ordem de grandeza.( 12 )

Os autores são especialistas no ponto focal do artigo. Prova disso são as referências de trabalhos produzidos pelo grupo. O texto sobre genes e vias bioquímicas é uma excelente revisão do tema; porém, a introdução tropeça ao utilizar afirmativas mal sustentadas ou incorretas sobre as relativas relações de força dos agentes indutores do MM e sobre as relações de causalidade da doença, fartamente discutidas e disponíveis na literatura científica, o que compromete a publicação ao introduzir conceitos recorrentemente errôneos ao leitor.