Effects of prednisone on eosinophilic bronchitis in asthma: a systematic review and meta-analysis.

OBJECTIVE: To evaluate the effect size of oral corticosteroid treatment on eosinophilic bronchitis in asthma, through systematic review and meta-analysis.
METHODS: We systematically reviewed articles in the Medline, Cochrane Controlled Trials Register, EMBASE, and LILACS databases. We selected studies meeting the following criteria: comparing at least two groups or time points (prednisone vs. control, prednisone vs. another drug, or pre- vs. post-treatment with prednisone); and evaluating parameters before and after prednisone use, including values for sputum eosinophils, sputum eosinophil cationic protein (ECP), and sputum IL-5-with or without values for post-bronchodilator FEV1-with corresponding 95% CIs or with sufficient data for calculation. The independent variables were the use, dose, and duration of prednisone treatment. The outcomes evaluated were sputum eosinophils, IL-5, and ECP, as well as post-bronchodilator FEV1.
RESULTS: The pooled analysis of the pre- vs. post-treatment data revealed a significant mean reduction in sputum eosinophils (↓8.18%; 95% CI: 7.69-8.67; p < 0.001), sputum IL-5 (↓83.64 pg/mL; 95% CI: 52.45-114.83; p < 0.001), and sputum ECP (↓267.60 µg/L; 95% CI: 244.57-290.63; p < 0.0001), as well as a significant mean increase in post-bronchodilator FEV1 (↑8.09%; 95% CI: 5.35-10.83; p < 0.001).
CONCLUSIONS: In patients with moderate-to-severe eosinophilic bronchitis, treatment with prednisone caused a significant reduction in sputum eosinophil counts, as well as in the sputum levels of IL-5 and ECP. This reduction in the inflammatory response was accompanied by a significant increase in post-bronchodilator FEV1.

Introduction

Eosinophilic bronchitis is a relatively new concept.( 1 ) The term was initially used in order to define the well-known allergic inflammatory response in asthma, characterized by an elevated number of eosinophils in tissues or bronchial secretions, typically in spontaneous or induced sputum. However, eosinophilia is neither specific to nor exclusive to asthma. Eosinophilic bronchitis has been reported in association with COPD,( 2 ) bronchiectasis,( 2 , 3 ) and chronic cough, with or without asthma.( 1 - 3 ) Nevertheless, eosinophilic bronchitis in asthma is relevant for various reasons: it precedes the clinical and physiological manifestations of asthma exacerbations induced by the withdrawal of corticosteroid treatment( 4 , 5 ); it has been associated with the risk of such exacerbations( 4 - 8 ); and a reduction in eosinophilia is a recognized marker of response to corticosteroid treatment.( 1 , 9 )

Predicting the response to corticosteroid treatment is relevant, particularly in asthma, because the suppression or attenuation of eosinophilic airway inflammation reduces the risk of subsequent exacerbations.( 6 , 8 , 10 ) Systemic corticosteroids are potent anti-inflammatory drugs and the most effective therapy for suppressing airway inflammation and eosinophilia.( 8 , 10 ) However, their long-term use is limited by side effects including osteoporosis, cataracts, and adrenal suppression. Currently, systemic corticosteroids are recommended to treat acute exacerbations of asthma, because they prevent the progression of exacerbations, decrease the hospitalization rate, reduce morbidity, and can be effective even when used for short periods of time.( 11 ) They are also used as an add-on therapy to treat severe eosinophilic asthma.( 9 , 10 , 12 )

Only a few, small studies have examined the effectiveness of using oral corticosteroids to reduce eosinophilic airway inflammation in asthma. We therefore aimed to examine the effect size of oral corticosteroids for the treatment of airway eosinophilia in asthma patients, through systematic review and meta-analysis.

Methods

Search strategy

We searched the literature within the following electronic databases: the Cochrane Central Register of Controlled Trials (The Cochrane Library 2007, issue 4), which contains the Acute Respiratory Infections Group's Specialized Register; Medline (1966-2012); EMBASE (1974-2012); and LILACS (1982-2012). We conducted the following searches for terms in isolation or in combination (with Boolean operators):

"prednisone" OR "prednisolone"

"asthma" OR "bronchial asthma" OR "asthma exacerbation" OR "asthma exacerbations"

"bronchial hyperresponsiveness" OR "bronchial hyperreactivity"

"cytokines"

"induced sputum"

"asthma" OR "bronchial asthma" OR "asthma exacerbation" OR "asthma exacerbations" OR "bronchial hyperresponsiveness" OR "bronchial hyperreactivity"

"prednisone" OR "prednisolone" AND "asthma" OR "bronchial asthma" OR "asthma exacerbation" OR "asthma exacerbations" OR "bronchial hyperresponsiveness" OR "bronchial hyperreactivity"

"cytokines" OR "induced sputum"

"prednisone" OR "prednisolone" OR "asthma" OR "bronchial asthma" OR "asthma exacerbation" OR "asthma exacerbations" OR "bronchial hyperresponsiveness" OR "bronchial hyperreactivity" AND "cytokines" OR "induced sputum"

We also searched the bibliographic references of all of the articles thus selected, even if the former had not been identified in the database search.

Eligibility criteria

We initially selected articles meeting the following criteria: being a clinical trial of the effects of prednisone or prednisolone (in comparison with those of another treatment of eosinophilic bronchitis in asthma or versus a control) or a pre- and post-treatment study examining the effects of prednisone or prednisolone on eosinophilic bronchitis; involving treatment with prednisone or prednisolone for at least three days; and showing pre- and post-treatment outcomes that include sputum eosinophils, IL-5, and eosinophil cationic protein (ECP), as well as post-bronchodilator FEV1, with corresponding 95% CIs or with sufficient data for calculation. No limitations were set for participant ages or the definition of asthma severity as used in individual studies. No unpublished or ongoing studies were included.

Two of the authors of the present study, working individually, screened the titles and abstracts of identified citations and independently acquired the full text of any article that they judged potentially eligible. They also independently reviewed and selected trials from the search results, assessing the suitability, methodology, and quality of the studies. Cases of disagreement or uncertainty were resolved by consensus or by consulting one of the other authors.

Data extraction

We extracted the data using a protocol adapted from the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses statement,( 13 ) including the study identification data; the duration of the study; the study design; inclusion and exclusion criteria; criteria for asthma diagnosis; the age and gender of the participants; the number of participants; the randomization method; the severity of asthma in the study group(s); the methods of sputum processing and measurement; and the methods of evaluating post-treatment changes in sputum eosinophils, IL-5, and ECP, as well as post-bronchodilator FEV1.

Statistical analysis

We analyzed the data using the MIX software for meta-analysis, version 1.7 (Kitasato Clinical Research Center, Sagamihara, Japan).( 14 ) We pooled the included studies to yield the means or medians of sputum eosinophils, ECP, IL-5, and FEV1, with the respective 95% CIs or SEs. For continuous variables, we calculated the means and 95% CIs. When the authors reported SDs, we used them to calculate SEs with the following formula:

SD = SE * √(N)

When the SDs were not available for these variables, we transformed 95% CIs into SDs, using the following formula:

SE = (upper limit of 95% CI − lower limit of 95% CI )/(1.96*2), SD = SE * √(N)

We quantified inconsistency among the pooled estimates with Higgins' I2 statistic, which measures the extent of true heterogeneity and is determined as follows:

I2 = [(Q − df )/Q] × 100

where Q is Cochran's Q (based on the chi-square statistic), and df is degrees of freedom. This illustrates the percentage variability in effect estimates resulting from heterogeneity rather than sampling error.( 15 ) If heterogeneity was found, we used a random-effects model. We performed sensitivity analyses comparing random-effects and fixed-effects models. We assessed potential for publication bias using Egger's test, Higgins' I2, and funnel plots. A random-effects model was used for the analysis of sputum eosinophils, IL-5, and ECP, because of the high heterogeneity of these markers among the studies, being Q = 168.1; p < 0.001; I2 = 96.4%, Q = 8.7; p = 0.013; I2 = 77.0%, and Q = 700.9; p < 0.001; I2 = 99.6%, respectively.

Results

Through the database searches, we identified a total of 223 articles. Upon review of the titles and abstracts, we excluded 191 studies (Figure 1). Among the remaining 32 articles, some were further excluded: for lacking any information on primary outcomes (n = 4),( 6 , 16 ) for being a review article or meta-analysis (n = 2),( 17 , 18 ) for being a case report or case series (n = 3),( 7 , 19 , 20 ) or for lacking adequate data for the meta-analysis (n = 9; evaluating a different drug, lacking a control group, or lacking pre- and post-treatment data related to the use of prednisone or prednisolone). ( 12 , 21 - 28 ) We reviewed the remaining 14 articles and found that only 8 met the inclusion criteria.( 8 , 10 , 29 - 34 ) The characteristics of the included studies are presented in Table 1.

Figure 1

Flowchart of study selection. ECP: eosinophil cationic protein.

Table 1

Characteristics of the studies included.

Reference	Characteristics of the study	Treatment	Pre-treatment vs. post-treatment
Baigelman et al.(30)	Design: observational	Drug: prednisone	Sputum eosinophils, mean ± SD: 26.0 ± 19.0% vs. 8.0 ± 5.0%
	Sample: 11 asthma patients (3 males and 8 females; 29-60 years of age) followed for at least 4 years	Dose: 80 mg/day	Sputum ECP: [not measured]
			post-bronchodilator FEV1, mean ± SD: 1.03 ± 0.41 L vs. 1.32 ± 0.51 L
	Profile: asthma exacerbation	Duration: 3 days	IL-5: [not measured]
Claman et al.(31)	Design: randomized controlled trial
	Sample: 24 asthma patients—oral prednisone group (n = 12, 7 males and 5 females) and placebo group (n = 12, 6 males and 6 females)—excluding patients having used inhaled or oral corticosteroids in the last 6 weeks, having had an upper respiratory infection in the last 6 weeks, and having a smoking history of > 10 pack-years	Drug: oral prednisone	Sputum eosinophils, mean ± SE: 14.1 ± 5.0% vs. 1.8 ± 0.8%
		Dose: 0.5 mg/kg per day	Sputum ECP, mean ± SE: 325 ± 131 µg/mL vs. 144 ± 84 µg/mL
	Profile: asthma exacerbation	Duration: 6 days	post-bronchodilator FEV1, mean ± SD: 88 ± 5.2% vs. 91 ± 4.87%
			IL-5: [not measured]
Keatings et al.(34)	Design: single-blind crossover study	Drug: prednisolone	Sputum eosinophils, mean ± SD: 6.66 ± 0.98% vs. 0.99 ± 0.25%
			Sputum ECP, mean ± SD: 687.0 ± 87.0 µg/L vs. 80.2 ± 14.2 µg/L
	Sample: 15 COPD patients (excluded from this meta-analysis) and 11 patients with mild atopic asthma (1 excluded; 10 included for analysis; mean age 29.8 ± 3.4 years)	Dose: 30 mg/day
		Duration: 2 weeks	post-bronchodilator FEV1:
	Profile: stable asthma		-in %, mean ± SD: 95.9 ± 5.7% vs. [not described]
			-in L, mean ± SE: [not described] vs. 3.92 ± 0.32 L
			IL-5: [not measured]
Pizzichini et al.(8)	Design: observational	Drug: prednisone	Sputum eosinophils, mean ± SD: 17.6 ± 10.0% vs. 0.89 ± 0.90%
	Sample: 10 asthma patients	Dose: 30 mg/day for 5 days, tapered to zero by day 10	Sputum ECP, mean ± SD: 5,338.4 ± 6690.7 µg/L vs. 985.5 ± 1311.0 µg/L
	Profile: asthma exacerbation	Duration: 10 days	post-bronchodilator FEV1, mean ± SD: 1.5 ± 0.3 L vs. 2.5 ± 0.5 L
			IL-5, mean ± SD: 201 ± 128 pg/mL vs. 0.0 ± 55.6 pg/mL
Pizzichini et al.(10)	Design: observational	Drug: prednisone	Sputum eosinophils, mean ± SD: 16.3 ± 32.3% vs. 0.0 ± 0.5%
	Sample: 8 patients with prednisone-dependent asthma; >12% variability in FEV1, baseline mean, 18.5% (range, 13-27%)	Dose: 30 mg/day	Sputum ECP, mean ± SD: 7480 ± 5240 µg/L vs. 700 ± 784 µg/L
	Profile: severe asthma	Duration: 7 days	post-bronchodilator FEV1, mean ± SD: 55.7 ± 6.84% vs. 80.0 ± 15.91%
			IL-5, mean ± SD: 66.5 ± 150 pg/mL vs. 44.1 ± 86 pg/mL
Di Franco et al.(32)	Design: randomized controlled trial	Drug: prednisone	Sputum eosinophils: 52.0% [no SD or SE] vs. 11.0% [no SD or SE]
	Sample: 40 adult nonsmokers (9 males and 31 females; mean age, 45 ± 13 years; 3 excluded), in two arms—fluticasone (1,000 µg/day; n = 18) and prednisone (n = 19)	Dose: 40 mg/day, tapered to 10 mg/day by reducing the dose by 5 mg every other day	Sputum ECP: 904 µg/L [no SD or SE] vs. [not described]
	Profile: asthma exacerbation	Duration: 6 days	post-bronchodilator FEV1, mean ± SD: 51.5 ± 14.4% vs. 83.6 ± 21.1%
			IL-5: [not measured]
Scheicher et al.(33)	Design: controlled observational	Drug: oral prednisone	-
	Sample: 51 subjects—21 normal subjects and 30 patients with asthma (13 males and 17 females; mean age, 41 years), 9 of whom were steroid-naïve—the 9 steroid-naïve patients receiving oral prednisone and being evaluated before and after the treatment	Dose: 40 mg/day
	Profile: stable asthma	Duration: 14 days
Dente et al.(29)	Design: randomized controlled trial	Drug: oral prednisone	-
	Sample: 59 patients with severe refractory asthma, randomized to receive prednisone (n = 39) or placebo (n = 20)	Dose: 0.5 mg/kg per day
	Profile: severe asthma	Duration: 2 weeks

ECP: eosinophil cationic protein.

Effects on sputum eosinophils, IL-5, and ECP

The pooled analysis (n = 198) showed a six-fold mean reduction in the number of sputum eosinophils after treatment (↓8.2%; 95% CI: 7.7-8.7; p < 0.001; Figure 2). Among studies evaluating IL-5 (in pg/mL) before and after treatment with prednisone or prednisolone (n = 114), there was an approximately four-fold mean decrease in IL-5 levels (↓83.6; 95% CI: 52.5-83.6; p < 0.001; Figure 3). In addition, among the studies evaluating ECP (in µg/L) in subjects receiving prednisone or prednisolone (n = 80), the treatment resulted in a five-fold mean reduction in ECP levels (↓267.6; 95% CI: 244.6-290.6; p < 0.001; Figure 4).

Figure 2

Reduction in sputum eosinophils after treatment with oral prednisone or prednisolone.

Figure 3

Reduction in sputum IL-5 levels after treatment with prednisone.

Figure 4

Reduction in sputum levels of eosinophil cationic protein after treatment with oral prednisone or prednisolone.

Effects on FEV1

We also analyzed changes in post-bronchodilator FEV1 after treatment with prednisone or prednisolone in the 194 asthma patients for whom the relevant data were available. ( 8 , 10 , 29 - 32 ) In that analysis, we also used a random-effects model, because of the high heterogeneity (Q = 46.03; p < 0.0001; I2 = 89.1%). After 6-14 days of treatment, there was a significant mean increase in post-bronchodilator FEV1 (↑8.1%; 95% CI: 5.3-10.8; z = 5.8; p < 0.001; Figure 5). An analysis of the data regarding the absolute values for post-bronchodilator FEV1 (in liters) showed a mean post-treatment increase, from 1.88 to 2.34 L (↑0.46 L; p < 0.001; data not shown).

Figure 5

Increase in post-bronchodilator FEV1 (% of predicted) after treatment with prednisone.

Management of results

Because of the high heterogeneity, we conducted a meta-regression to examine the effects of treatment with prednisone or prednisolone by age, gender, and dose (Figure 6). The prednisone dose appeared to be responsible for the heterogeneity in sputum eosinophil counts (T2 = 8.753) and ECP (T2 = 172.8). Linear regression did not show an association between prednisone dose and sputum eosinophils (p = 0.55), sputum ECP (p = 0.38), sputum IL-5 (p = 1.00) or post-bronchodilator FEV1 (p = 0.27).

Figure 6

plots. MD: median; ECP: eosinophil cationic protein; and BD: bronchodilator.

Discussion

Our analyses show that treatment with prednisone or prednisolone is highly effective in reducing sputum eosinophils in eosinophilic bronchitis. This is accompanied by a reduction in other sputum inflammatory markers linked to eosinophilic bronchitis, such as ECP and IL-5. In addition, treatment of eosinophilic bronchitis with prednisone or prednisolone was shown to effect a significant increase in post-bronchodilator FEV1.

Data suggest that sputum eosinophilia and high levels of eosinophilic markers are associated with poor asthma control rather than with the severity of asthma.( 7 , 8 , 21 , 26 ) The corticosteroid-responsive component of asthma is eosinophilic bronchitis, which can now be recognized by the reliable method of counting cells in induced sputum samples.( 8 ) Adequate treatment with corticosteroids reduces the proportion of eosinophils in sputum to within the normal range, even in prednisone-dependent asthma.( 8 , 19 ) In this meta-analysis, there was a six-fold reduction in sputum eosinophils after treatment with prednisone or prednisolone.

Because a reduction in sputum eosinophilia is associated with a positive clinical and functional response to corticosteroids, our results support the recommendation to increase the dose of corticosteroids when asthma becomes uncontrolled. ( 8 , 21 ) In a multiple regression analysis, ten Brinke et al.( 23 ) found that the most important factor potentially associated with persistent airflow limitation in severe asthma was a proportion of eosinophils in sputum > 2% (adjusted OR = 7.7). However, there are individuals with uncontrolled asthma who do not present with sputum eosinophilia. Whether that subgroup could be less responsive to corticosteroids remains to be established.

Eosinophils have long been regarded as key inflammatory mediators in the pathogenesis of asthma, although their exact role is unclear. In studies of heterogeneous populations of subjects with asthma, the downregulation of eosinophil activity via targeted inhibition of IL-5 (a pro-eosinophilic cytokine) has yielded disappointing results.( 35 )

In one study of patients with severe asthma and refractory eosinophilic airway inflammation,( 22 ) intramuscular administration of triamcinolone was found to reduce the mean proportion of eosinophils in sputum from 12.6% to 0.2%, similar to the reductions achieved through the use of inhaled corticosteroids (> 1,600 µg/day) or chronic oral prednisone.( 29 , 32 ) The authors also observed an increase in FEV1 and a reduction in the use of rescue medication.( 22 ) These data are in agreement with those of other studies of asthma patients, confirming that sputum eosinophilia is a good predictor of the response to corticosteroids.( 6 - 8 , 36 ) The reason for this distinct short-term effect of corticosteroids, as opposed to the well-known, positive, long-term effect of corticosteroids in most asthma patients, is not known.( 29 ) One possible explanation is that non-eosinophilic inflammation might respond to corticosteroids more slowly than does eosinophilic inflammation.( 37 )

The data presented here support the usefulness of sputum eosinophil assessment in predicting when patients with severe asthma might benefit from an increase in the dose of corticosteroids. ( 6 - 8 , 29 , 36 ) Classifying severe asthma phenotypes as eosinophilic and non-eosinophilic might have clinical implications for the choice of pharmacological therapy.( 7 , 19 , 29 )

Persistence of eosinophilia in severe asthma could be a reflection of corticosteroid insensitivity, and refractory asthma might respond to the use of anti-IL-5 therapy with mepolizumab. ( 4 , 5 , 38 , 39 ) As previously mentioned, we found that sputum IL-5 levels decreased after treatment with prednisone or prednisolone. Because IL-5 is a pro-inflammatory cytokine that increases the recruitment, activation, and survival of eosinophils, it is considered of pivotal importance in the pathophysiology of asthma.( 40 ) Ying et al.( 41 ) showed that IL-5 is highly expressed in T cells, eosinophils, and mast cells in bronchial biopsy specimens collected from patients with asthma. Other studies have shown that sputum levels of IL-5 trend higher in patients with eosinophilic asthma, whereas those of IL-8 trend higher in patients with non-eosinophilic asthma. ( 29 , 42 ) There is evidence that IL-5 is detectable in the induced sputum of asthma patients and that sputum levels of IL-5 are higher in patients with severe asthma than in those with mild-to-moderate asthma.( 10 , 42 )

Our results show that systemic corticosteroids are effective not only in reducing sputum eosinophil counts but also in inhibiting the release of pro-inflammatory cytokines that play a relevant role in perpetuating airway inflammation in patients with refractory asthma. Our data agree with those of other studies showing that corticosteroids decrease the number of activated T cells expressing messenger RNA of IL-4 and IL-5 in the BAL fluid of asthma patients, regardless of the severity of the asthma.( 43 ) Our results also show that treatment with prednisone or prednisolone can effect a four-fold reduction in sputum ECP levels. When we considered the ECP levels in sputum supernatants, we found that those levels were associated with poor asthma control, further underscoring the fact that eosinophils play a role in this equation.( 28 ) However, despite expectations that patients with severe asthma would show higher sputum ECP levels, Romagnoli et al.( 21 ) observed no differences among groups of asthma patients, stratified by asthma severity, in terms of the sputum levels of ECP.

In a study of acute exacerbations of asthma, Baigelman et al.( 30 ) demonstrated that FEV1 improves within the first 24 h of treatment with prednisone or prednisolone, further improvement being observed after 48-72 h of such treatment. However, in a similar study, Belda et al.( 44 ) found no change in FEV1 in the first 24 h. Aggarwal & Bhoi( 12 ) also studied acute exacerbations of asthma and suggested that intravenous methylprednisolone followed by oral methylprednisolone is a more efficacious and safer treatment regimen than is intravenous hydrocortisone followed by oral prednisolone. However, those authors employed clinical and spirometric evaluation alone, without analyzing inflammatory mediators in sputum or other respiratory secretions.

In a meta-analysis conducted in 1992, Rowe et al.( 17 ) showed that the use of corticosteroids early in the treatment of asthma exacerbations reduces the number of hospital admissions in adults and children, as well as showing that corticosteroids are effective in preventing relapse in the outpatient treatment of asthma exacerbations. Oral and intravenous corticosteroids appear to have equivalent effects on pulmonary function in acute exacerbations,( 17 ) and recent studies have shown that inhaled and oral corticosteroids are also equally effective.( 24 , 32 , 33 , 44 )

Despite the heterogeneity among the studies evaluated here, in terms of the doses and duration of treatment/follow-up,( 8 , 10 , 29 - 31 ) most of the exposure to prednisone or prednisolone was at > 30 mg/day, which is sufficient to suppress sputum eosinophils, reduce ECP levels, and inhibit IL-5, as well as to increase FEV1. However, because of the high degree of heterogeneity, it was necessary to perform a meta-regression to adjust for dose and duration of treatment.

Meta-analysis is a powerful tool for studying cumulative data from individual studies with small sample sizes and low statistical power. Pooling effects from individual studies through meta-analysis can increase the statistical power and can help detect modest differences in risk among study groups.

It is possible to achieve a detectable change in inflammatory indices during a 14-day course of treatment with corticosteroids. Clinical benefits and anti-inflammatory effects have been reported in asthma patients treated with such short regimens, which are commonly used in clinical practice.( 12 , 34 )

In conclusion, we found that, in patients with moderate-to-severe eosinophilic bronchitis, treatment with prednisone or prednisolone effected a significant reduction in sputum eosinophil counts, as well as in the sputum levels of IL-5 and ECP. This reduction in the inflammatory response was accompanied by a significant increase in post-bronchodilator FEV1.

Introdução

Bronquite eosinofílica é um conceito relativamente novo.( 1 ) O termo foi inicialmente usado para definir a resposta inflamatória alérgica na asma, que é bem conhecida e é caracterizada por um elevado número de eosinófilos em tecidos ou secreções brônquicas, tipicamente no escarro espontâneo ou induzido. No entanto, a eosinofilia não é nem específica nem exclusiva da asma. Há relatos de bronquite eosinofílica associada a DPOC,( 2 ) bronquiectasia( 2 , 3 ) e tosse crônica, com ou sem asma.( 1 - 3 ) Não obstante, a bronquite eosinofílica na asma é relevante por vários motivos: ela precede as manifestações clínicas e fisiológicas das exacerbações da asma induzidas pela interrupção do tratamento com corticosteroides( 4 , 5 ); há relatos de que está relacionada com o risco de exacerbações da asma( 4 - 8 ) e uma redução da eosinofilia é um marcador reconhecido de resposta ao tratamento com corticosteroides.( 1 , 9 )

É relevante prever a resposta ao tratamento com corticosteroides, particularmente na asma, pois a supressão ou atenuação da inflamação eosinofílica das vias aéreas reduz o risco de exacerbações subsequentes.( 6 , 8 , 10 ) Os corticosteroides sistêmicos são anti-inflamatórios potentes e a terapia mais eficaz para suprimir a inflamação das vias aéreas e a eosinofilia.( 8 , 10 ) No entanto, efeitos colaterais como osteoporose, catarata e supressão adrenal restringem o uso prolongado de corticosteroides sistêmicos. Atualmente, recomenda-se o uso de corticosteroides sistêmicos para tratar exacerbações agudas da asma, pois eles evitam a progressão das exacerbações, diminuem a taxa de hospitalização, reduzem a morbidade e podem ser eficazes mesmo quando usados durante curtos períodos.( 11 ) Eles também são usados como terapia adjuvante para asma eosinofílica grave.( 9 , 10 , 12 )

Apenas alguns estudos pequenos examinaram a eficácia do uso de corticosteroides orais para reduzir a inflamação eosinofílica das vias aéreas na asma. Nosso objetivo, portanto, foi examinar, por meio de revisão sistemática e meta-análise, o tamanho do efeito de corticosteroides orais para o tratamento de eosinofilia nas vias aéreas em pacientes com asma.

Métodos

Estratégia de busca

Pesquisamos a literatura nos seguintes bancos de dados eletrônicos: Cochrane Central Register of Controlled Trials (The Cochrane Library 2007, número 4), que contém o Acute Respiratory Infections Group's Specialized Register; Medline (1966-2012); EMBASE (1974-2012) e LILACS (1982-2012).

Realizamos as seguintes buscas por termos isolados ou combinados (com operadores booleanos):

"prednisone" OR "prednisolone"

"asthma" OR "bronchial asthma" OR "asthma exacerbation" OR "asthma exacerbations"

"bronchial hyperresponsiveness" OR "bronchial hyperreactivity"

"cytokines"

"induced sputum"

"asthma" OR "bronchial asthma" OR "asthma exacerbation" OR "asthma exacerbations" OR "bronchial hyperresponsiveness" OR "bronchial hyperreactivity"

"prednisone" OR "prednisolone" AND "asthma" OR "bronchial asthma" OR "asthma exacerbation" OR "asthma exacerbations" OR "bronchial hyperresponsiveness" OR "bronchial hyperreactivity"

"cytokines" OR "induced sputum"

"prednisone" OR "prednisolone" OR "asthma" OR "bronchial asthma" OR "asthma exacerbation" OR "asthma exacerbations" OR "bronchial hyperresponsiveness" OR "bronchial hyperreactivity" AND "cytokines" OR "induced sputum"

Também pesquisamos as referências bibliográficas de todos os artigos assim selecionados, mesmo que não tivessem sido identificadas na busca realizada nos bancos de dados.

Critérios de elegibilidade

Foram inicialmente selecionados artigos que preenchessem os seguintes critérios: ensaio clínico sobre os efeitos da prednisona ou prednisolona (em comparação com os efeitos de outro tratamento de bronquite eosinofílica em asma ou versus um controle) ou estudo pré e pós-tratamento examinando os efeitos da prednisona ou prednisolona na bronquite eosinofílica; estudo envolvendo o tratamento com prednisona ou prednisolona durante pelo menos três dias e estudo com desfechos pré e pós-tratamento que incluíssem eosinófilos, IL-5 e proteína catiônica eosinofílica (PCE) no escarro, bem como VEF1 pós-broncodilatador, com os IC95% correspondentes ou com dados suficientes para calculá-los. Não foram impostas restrições à idade dos participantes ou à definição de gravidade da asma em estudos individuais. Não foram incluídos estudos não publicados ou em andamento.

Dois dos autores do presente estudo, trabalhando individualmente, fizeram uma triagem dos títulos e resumos de citações identificadas e independentemente adquiriram o texto completo de qualquer artigo que julgassem elegíveis. Também de maneira independente, revisaram e selecionaram ensaios a partir dos resultados das buscas, avaliando a adequação, a metodologia e a qualidade dos estudos. Os casos de discordância ou incerteza foram resolvidos por consenso ou por meio de consulta a um dos outros autores.

Extração dos dados

Os dados foram extraídos por meio de um protocolo adaptado da declaração Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA, Itens Preferenciais para Relato em Revisões Sistemáticas e Meta-Análises),( 13 ) incluindo os dados de identificação do estudo; a duração do estudo; o desenho do estudo; critérios de inclusão e exclusão; critérios para o diagnóstico de asma; a idade e o gênero dos participantes; o número de participantes; o método de randomização; a gravidade da asma no(s) grupo(s) de estudo; os métodos de processamento e medição do escarro; e os métodos de avaliação de alterações pós-tratamento em eosinófilos, IL-5 e PCE no escarro, bem como no VEF1 pós-broncodilatador.

Análise estatística

Os dados foram analisados por meio do programa MIX para meta-análise, versão 1.7 (Centro de Pesquisa Clínica Kitasato, Sagamihara, Japão).( 14 ) Os estudos incluídos foram agrupados para produzir as médias ou medianas de eosinófilos no escarro, PCE no escarro, IL-5 no escarro e VEF1, com os respectivos IC95% ou ep. Para as variáveis contínuas, foram calculadas as médias e IC95%. Se os autores haviam relatado os dp, estes eram usados para calcular os ep, por meio da seguinte fórmula:

dp = ep* √(N)

Quando os dp não estavam disponíveis para essas variáveis, os IC95% eram transformados em dp, por meio da seguinte fórmula:

ep = (limite superior do IC95% − limite inferior do IC95%)/(1,96*2), dp = ep* √(N).

A inconsistência entre as estimativas combinadas foi quantificada com a estatística I2 de Higgins, que mede o grau de heterogeneidade verdadeira e é determinada por meio da seguinte equação:

I2 = [(Q − gl)/Q] × 100

na qual Q é o Q de Cochran (baseado no qui-quadrado) e gl significa graus de liberdade. Isso ilustra a porcentagem de variabilidade em estimativas de efeitos resultantes da heterogeneidade, e não de um erro amostral. ( 15 ) Em caso de heterogeneidade, usava-se um modelo de efeitos aleatórios. Foram realizadas análises de sensibilidade em que se compararam os modelos de efeitos aleatórios e fixos. O potencial de viés de publicação foi avaliado por meio do teste de Egger, da estatística I2 de Higgins e de gráficos de funil (funnel plots). Um modelo de efeitos aleatórios foi usado para a análise de eosinófilos, IL-5 e PCE no escarro, em virtude da grande heterogeneidade desses marcadores nos estudos, sendo Q = 168,1; p < 0,001; I2 = 96,4%, Q = 8,7; p = 0,013; I2 = 77,0% e Q = 700,9; p < 0,001; I2 = 99,6%, respectivamente.

Resultados

Por meio das buscas nos bancos de dados, foram identificados 223 artigos. A revisão dos títulos e resumos resultou na exclusão de 191 estudos (Figura 1). Dos 32 artigos remanescentes, alguns foram ainda excluídos pelos seguintes motivos: ausência de informações a respeito de desfechos primários (n = 4)( 6 , 16 ); artigo de revisão ou meta-análise (n = 2)( 17 , 18 ); relato de caso ou série de casos (n = 3)( 7 , 19 , 20 ) e ausência de dados adequados para a meta-análise (n = 9; avaliação de um medicamento distinto, ausência de grupo controle ou ausência de dados pré e pós-tratamento referentes ao uso de prednisona ou prednisolona).( 12 , 21 - 28 ) Os 14 artigos remanescentes foram revisados, e apenas 8 preencheram os critérios de inclusão.( 8 , 10 , 29 - 34 ) As características dos estudos incluídos estão descritas na Tabela 1.

Figura 1

Fluxograma da seleção de estudos. PCE: proteína catiônica eosinofílica. PCE: proteína catiônica eosinofílica.

Tabela 1

Características dos estudos incluídos.

Referência	Características do estudo	Tratamento	Pré-tratamento vs. pós-tratamento
Baigelman et al.(30)	Desenho: observacional	Medicamento: prednisona	Eosinófilos no escarro, média ± dp: 26,0 ± 19,0% vs. 8,0 ± 5,0%
	Amostra: 11 pacientes com asma (3 homens e 8 mulheres; 29-60 anos de idade) acompanhados durante pelo menos 4 anos	Dose: 80 mg/dia	PCE no escarro: [não medida]
			VEF1 pós-broncodilatador, média ± dp: 1,03 ± 0,41 L vs. 1,32 ± 0,51 L
	Perfil: exacerbação da asma	Duração: 3 dias	IL-5: [não medida]
Claman et al.(31)	Desenho: ensaio controlado randomizado
	Amostra: 24 pacientes com asma — grupo prednisona oral (n = 12, 7 homens e 5 mulheres) e grupo placebo (n = 12, 6 homens e 6 mulheres) — sendo excluídos os pacientes que usaram corticosteroides inalatórios ou orais nas 6 semana anteriores, os que apresentaram infecção do trato respiratório superior nas 6 semana anteriores e os que apresentavam carga tabágica > 10 anos-maço	Medicamento: prednisona oral	Eosinófilos no escarro, média ± ep: 14,1 ± 5,0% vs. 1,8 ± 0,8%
		Dose: 0.5 mg/kg por dia	PCE no escarro, média ± ep: 325 ± 131 μg/mL vs. 144 ± 84 μg/mL
	Perfil: exacerbação da asma	Duração: 6 dias	VEF1 pós-broncodilatador, média ± dp: 88 ± 5,2% vs. 91 ± 4,87%
			IL-5: [não medida]
Keatings et al.(34)	Desenho: estudo cruzado simples-cego	Medicamento: prednisolona	Eosinófilos no escarro, média ± dp: 6,66 ± 0,98% vs. 0,99 ± 0,25%
	Amostra: 15 pacientes com DPOC (excluídos desta meta-análise) e 11 pacientes com asma atópica leve (1 excluído; 10 incluídos para análise; média de idade, 29,8 ± 3,4 anos)	Dose: 30 mg/dia	PCE no escarro, média ± dp: 687,0 ± 87,0 μg/L vs. 80,2 ± 14,2 μg/L
		Duração: 2 semanas	VEF1 pós-broncodilatador:
	Perfil: asma estável		-em %, média ± dp: 95,9 ± 5,7% vs. [não descritos]
			-em L, média ± ep: [não descritos] vs. 3,92 ± 0,32 L
			IL-5: [não medida]
Pizzichini et al.(8)	Desenho: observacional	Medicamento: prednisona	Eosinófilos no escarro, média ± dp: 17,6 ± 10,0% vs. 0,89 ± 0,90%
	Amostra: 10 pacientes com asma	Dose: 30 mg/dia durante 5 dias, reduzida para zero até o 10º dia	PCE no escarro, média ± dp: 5.338,4 ± 6.690,7 μg/L vs. 985,5 ± 1.311,0 μg/L
	Perfil: exacerbação da asma	Duração: 10 dias	VEF1 pós-broncodilatador, média ± dp: 1,5 ± 0,3 L vs. 2,5 ± 0,5 L
			IL-5, média ± dp: 201 ± 128 pg/mL vs. 0,0 ± 55,6 pg/mL
Pizzichini et al.(10)	Desenho: observacional	Medicamento: prednisona	Eosinófilos no escarro, média ± dp: 16,3 ± 32,3% vs. 0,0 ± 0,5%
	Amostra: 8 pacientes com asma dependente de prednisona; > 12% de variabilidade do VEF1, média basal, 18,5% (variação, 13-27%)	Dose: 30 mg/dia	PCE no escarro, média ± dp: 7.480 ± 5.240 μg/L vs. 700 ± 784 μg/L
	Perfil: asma grave	Duração: 7 dias	VEF1 pós-broncodilatador, média ± dp: 55,7 ± 6,84% vs. 80,0 ± 15,91%
			IL-5, média ± dp: 66,5 ± 150 pg/mL vs. 44,1 ± 86 pg/mL
Di Franco et al.(32)	Desenho: ensaio controlado randomizado	Medicamento: prednisona	Eosinófilos no escarro: 52,0% [sem dp ou ep] vs. 11,0% [sem dp ou ep]
	Amostra: 40 adultos não fumantes (9 homens e 31 mulheres; média de idade, 45 ± 13 anos; 3 excluídos), em dois braços — fluticasona (1.000 μg/dia; n = 18) e prednisona (n = 19)	Dose: 40 mg/dia, reduzida para 10 mg/dia por meio da redução de 5 mg da dose dia sim, dia não	PCE no escarro: 904 μg/L [sem dp ou ep] vs. [não descrita]
	Perfil: exacerbação da asma	Duração: 6 dias	VEF1 pós-broncodilatador, média ± dp: 51,5 ± 14,4% vs. 83,6 ± 21,1%
			IL-5: [não medida]
Scheicher et al.(33)	Desenho: observacional controlado	Medicamento: prednisona oral	-
	Amostra: 51 indivíduos — 21 indivíduos normais e 30 pacientes com asma (13 homens e 17 mulheres; média de idade, 41 anos), 9 dos quais jamais haviam tomado esteroides; estes receberam prednisona oral e foram avaliados antes e depois do tratamento	Dose: 40 mg/day
	Perfil: asma estável	Duração: 14 dias
Dente et al.(29)	Desenho: ensaio controlado randomizado	Medicamento: prednisona oral	-
	Amostra: 59 pacientes com asma refratária grave, aleatoriamente divididos em dois grupos, isto é, prednisona (n = 39) e placebo (n = 20)	Dose: 0,5 mg/kg por dia
	Perfil: asma grave	Duração: 2 semanas

PCE: proteína catiônica eosinofílica.

Efeitos sobre eosinófilos, IL-5 e PCE no escarro

A análise conjunta (n = 198) revelou uma redução média de seis vezes no número de eosinófilos no escarro após o tratamento (↓8,2%; IC95%: 7,7-8,7; p < 0,001; Figura 2). Dentre os estudos que avaliaram IL-5 (em pg/mL) antes e depois do tratamento com prednisona ou prednisolona (n = 114), houve uma redução média de aproximadamente quatro vezes nos níveis de IL-5 (↓83,6; IC95%: 52,5-83,6; p < 0,001; Figura 3). Além disso, dentre os estudos que avaliaram a PCE (em μg/L) em indivíduos tratados com prednisona ou prednisolona (n = 80), o tratamento resultou em uma redução média de cinco vezes nos níveis de PCE (↓267,6; IC95%: 244,6-290,6; p < 0,001; Figura 4).

Figura 2

Redução de eosinófilos no escarro após tratamento com prednisona ou prednisolona por via oral.

Figura 3

Redução dos níveis de IL-5 no escarro após tratamento com prednisona.

Figura 4

Redução dos níveis de proteína catiônica eosinofílica no escarro após tratamento com prednisona ou prednisolona por via oral.

Efeitos sobre o VEF1

Foram também analisadas as mudanças no VEF1 pós-broncodilatador após o tratamento com prednisona ou prednisolona nos 194 pacientes com asma para os quais estavam disponíveis os dados relevantes.( 8 , 10 , 29 - 32 ) Nessa análise, foi também usado um modelo de efeitos aleatórios, em virtude da grande heterogeneidade (Q = 46,03; p < 0,0001; I2 = 89,1%). Após 6-14 dias de tratamento, houve um aumento médio significativo no VEF1 pós-broncodilatador (↑8,1%; IC95%: 5,3-10,8; z = 5,8; p < 0,001; Figura 5). Uma análise dos dados referentes aos valores absolutos de VEF1 pós-broncodilatador (em litros) revelou um aumento médio pós-tratamento, de 1,88 para 2,34 L (↑0,46 L; p < 0,001; dados não apresentados).

Figura 5

Aumento do VEF1 pós-broncodilatador (% do previsto) após tratamento com prednisona.

Gerenciamento de resultados

Em virtude da grande heterogeneidade, foi realizada uma metarregressão para examinar os efeitos do tratamento com prednisona ou prednisolona por idade, gênero e dose (Figura 6). A dose de prednisona pareceu ser responsável pela heterogeneidade dos níveis de eosinófilos no escarro (T2 = 8,753) e de PCE no escarro (T2 = 172,8). A regressão linear não mostrou nenhuma associação entre a dose de prednisona e eosinófilos no escarro (p = 0,55), PCE no escarro (p = 0,38), IL-5 no escarro (p = 1,00) ou VEF1 pós-broncodilatador (p = 0,27).

Figura 6

Gráficos de funil (funnel plots). MD: mediana; PCE: proteína catiônica eosinofílica; e BD: broncodilatador.

Discussão

Nossas análises mostram que o tratamento com prednisona ou prednisolona é altamente eficaz na redução de eosinófilos no escarro na bronquite eosinofílica. Essa redução é acompanhada de uma redução de outros marcadores inflamatórios no escarro ligados à bronquite eosinofílica, tais como PCE e IL-5. Além disso, constatou-se que o tratamento da bronquite eosinofílica com prednisona ou prednisolona resulta em um aumento significativo do VEF1 pós-broncodilatador.

Dados sugerem que a eosinofilia no escarro e altos níveis de marcadores eosinofílicos estão relacionados com mau controle da asma, e não com a gravidade da asma.( 7 , 8 , 21 , 26 ) O componente da asma que responde aos corticosteroides é a bronquite eosinofílica, que pode agora ser reconhecida pelo confiável método da contagem de células em amostras de escarro induzido.( 8 ) O tratamento adequado com corticosteroides reduz a proporção de eosinófilos no escarro a valores normais, mesmo na asma dependente de prednisona.( 8 , 19 ) Nesta meta-análise, houve uma redução de seis vezes dos eosinófilos no escarro após o tratamento com prednisona ou prednisolona.

Como a redução da eosinofilia no escarro está relacionada com uma resposta clínica e funcional positiva aos corticosteroides, nossos resultados apoiam a recomendação de que se deve aumentar a dose de corticosteroides quando a asma se torna descontrolada.( 8 , 21 ) Em uma análise de regressão múltipla, ten Brinke et al.( 23 ) constataram que o fator mais importante potencialmente relacionado com obstrução persistente do fluxo aéreo na asma grave foi uma proporção de eosinófilos no escarro > 2% (OR ajustada = 7,7). No entanto, existem indivíduos com asma não controlada que não apresentam eosinofilia no escarro. Ainda não se determinou se esse subgrupo é menos sensível aos corticosteroides.

Os eosinófilos há muito são considerados mediadores inflamatórios essenciais na patogênese da asma, embora seu papel exato não esteja claro. Em estudos de populações heterogêneas de pacientes com asma, a regulação negativa da atividade de eosinófilos por meio da inibição específica de IL-5 (uma citocina pró-eosinofílica) produziu resultados decepcionantes.( 35 )

Em um estudo com pacientes com asma grave e inflamação eosinofílica das vias aéreas refratária,( 22 ) constatou-se que a administração de triancinolona por via intramuscular reduziu a proporção média de eosinófilos no escarro de 12,6% para 0,2%, semelhante às reduções obtidas por meio do uso de corticosteroides inalatórios (> 1.600 μg/dia) ou do uso crônico de prednisona oral.( 29 , 32 ) Os autores também observaram um aumento do VEF1 e uma redução do uso de medicação de resgate. ( 22 ) Esses dados estão de acordo com os de outros estudos com pacientes com asma e confirmam que a eosinofilia no escarro é um bom preditor da resposta aos corticosteroides.( 6 - 8 , 36 ) Não se sabe o motivo desse distinto efeito em curto prazo dos corticosteroides, em oposição ao bem conhecido efeito positivo em longo prazo na maioria dos pacientes com asma.( 29 ) Uma possível explicação é que a inflamação não eosinofílica talvez responda aos corticosteroides mais lentamente do que a inflamação eosinofílica.( 37 )

Os dados aqui apresentados ratificam a utilidade da avaliação de eosinófilos no escarro para prever quando pacientes com asma grave podem se beneficiar de um aumento da dose de corticosteroides.( 6 - 8 , 29 , 36 ) A classificação de fenótipos de asma grave em eosinofílicos e não eosinofílicos pode ter implicações clínicas na escolha da terapia farmacológica.( 7 , 19 , 29 )

A persistência de eosinofilia na asma grave poderia ser um reflexo da insensibilidade aos corticosteroides, e é possível que a asma refratária responda à terapia anti-IL-5 com mepolizumabe. ( 4 , 5 , 38 , 39 ) Como mencionado anteriormente, constatou-se no presente estudo que os níveis de IL-5 no escarro diminuíram após tratamento com prednisona ou prednisolona. Como a IL-5 é uma citocina pró-inflamatória que aumenta o recrutamento, a ativação e a sobrevivência de eosinófilos, é considerada de importância fundamental na fisiopatologia da asma.( 40 ) Ying et al.( 41 ) mostraram elevada expressão de IL-5 em células T, eosinófilos e mastócitos em amostras de biópsia brônquica de pacientes com asma. Outros estudos mostraram que os níveis de IL-5 no escarro tendem a ser maiores em pacientes com asma eosinofílica, ao passo que os de IL-8 tendem a ser maiores em pacientes com asma não eosinofílica.( 29 , 42 ) Há evidências de que a IL-5 é detectável no escarro induzido de pacientes com asma e que os níveis de IL-5 no escarro são mais elevados em pacientes com asma grave do que naqueles com asma de leve a moderada.( 10 , 42 )

Nossos resultados mostram que os corticosteroides sistêmicos são eficazes não só na redução dos níveis de eosinófilos no escarro, mas também na inibição da liberação de citocinas pró-inflamatórias que desempenham um papel relevante na perpetuação da inflamação das vias aéreas em pacientes com asma refratária. Nossos dados estão de acordo com os de outros estudos que mostram que os corticosteroides diminuem o número de células T ativadas que expressam RNA mensageiro de IL-4 e IL-5 no lavado broncoalveolar de pacientes com asma, independentemente da gravidade da asma.( 43 ) Nossos resultados também mostram que o tratamento com prednisona ou prednisolona pode resultar em uma redução de quatro vezes nos níveis de PCE no escarro. Quando consideramos os níveis de PCE em sobrenadantes de escarro, constatamos que esses níveis relacionaram-se com mau controle da asma, o que sublinha o fato de que os eosinófilos desempenham um papel nessa equação.( 28 ) No entanto, não obstante as expectativas de que os pacientes com asma grave apresentariam níveis mais elevados de PCE no escarro, Romagnoli et al.( 21 ) não observaram diferenças entre grupos de pacientes com asma, estratificados por gravidade da asma, no tocante aos níveis de PCE no escarro.

Em um estudo de exacerbações agudas da asma, Baigelman et al.( 30 ) demonstraram que o VEF1 melhora dentro das primeiras 24 h de tratamento com prednisona ou prednisolona, e mais ainda após 48-72 h de tratamento. No entanto, em um estudo semelhante, Belda et al.( 44 ) não observaram nenhuma mudança no VEF1 nas primeiras 24 h. Aggarwal & Bhoi( 12 ) também estudaram exacerbações agudas da asma e sugeriram que metilprednisolona intravenosa seguida de metilprednisolona oral é um regime terapêutico mais eficaz e mais seguro do que hidrocortisona intravenosa seguida de prednisolona oral. No entanto, os autores empregaram apenas avaliação clínica e espirometria, sem analisar os mediadores inflamatórios no escarro ou outras secreções respiratórias.

Em uma meta-análise realizada em 1992, Rowe et al.( 17 ) mostraram que o uso de corticosteroides no início do tratamento de exacerbações da asma reduz o número de internações hospitalares em adultos e crianças e que os corticosteroides são eficazes na prevenção de recidiva no tratamento ambulatorial de exacerbações da asma. Corticosteroides orais e intravenosos parecem ter efeitos equivalentes sobre a função pulmonar em exacerbações agudas,( 17 ) e estudos recentes demonstraram que corticosteroides inalatórios e orais são igualmente eficazes.( 24 , 32 , 33 , 44 )

Não obstante a heterogeneidade dos estudos aqui avaliados no tocante às doses e à duração do tratamento/acompanhamento,( 8 , 10 , 29 - 31 ) a maior parte da exposição a prednisona ou prednisolona foi > 30 mg/dia, o que é suficiente para suprimir os eosinófilos no escarro, reduzir os níveis de PCE, inibir a IL-5 e aumentar o VEF1. No entanto, em virtude da grande heterogeneidade, foi necessário realizar uma metarregressão de ajuste para a dose e duração do tratamento.

A meta-análise é uma ferramenta poderosa para estudar dados cumulativos de estudos individuais com amostras pequenas e baixo poder estatístico. O agrupamento de efeitos de estudos individuais por meio de meta-análise pode aumentar o poder estatístico e pode ajudar a detectar diferenças modestas de risco entre grupos experimentais.

É possível obter uma alteração detectável em índices inflamatórios durante 14 dias de tratamento com corticosteroides. Benefícios clínicos e efeitos anti-inflamatórios foram relatados em pacientes com asma tratados com esses esquemas curtos, que são comumente usados na prática clínica.( 12 , 34 )

Em suma, constatou-se que, em pacientes com bronquite eosinofílica de moderada a grave, o tratamento com prednisona ou prednisolona resultou em uma redução significativa dos níveis de eosinófilos no escarro, bem como dos níveis de IL-5 e PCE no escarro. Essa redução da resposta inflamatória foi acompanhada de um aumento significativo do VEF1 pós-broncodilatador.