Utility of the combination of serum highly-sensitive C-reactive protein level at discharge and a risk index in predicting readmission for acute exacerbation of COPD.

OBJECTIVE: Frequent readmissions for acute exacerbations of COPD (AECOPD) are an independent risk factor for increased mortality and use of health-care resources. Disease severity and C-reactive protein (CRP) level are validated predictors of long-term prognosis in such patients. This study investigated the utility of combining serum CRP level with the Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) exacerbation risk classification for predicting readmission for AECOPD.
METHODS: This was a prospective observational study of consecutive patients hospitalized for AECOPD at Peking University Third Hospital, in Beijing, China. We assessed patient age; gender; smoking status and history (pack-years); lung function; AECOPD frequency during the last year; quality of life; GOLD risk category (A-D; D indicating the greatest risk); and serum level of high-sensitivity CRP at discharge (hsCRP-D).
RESULTS: The final sample comprised 135 patients. Of those, 71 (52.6%) were readmitted at least once during the 12-month follow-up period. The median (interquartile) time to readmission was 78 days (42-178 days). Multivariate analysis revealed that serum hsCRP-D ≥ 3 mg/L and GOLD category D were independent predictors of readmission (hazard ratio = 3.486; 95% CI: 1.968-6.175; p < 0.001 and hazard ratio = 2.201; 95% CI: 1.342-3.610; p = 0.002, respectively). The ordering of the factor combinations by cumulative readmission risk, from highest to lowest, was as follows: hsCRP-D ≥ 3 mg/L and GOLD category D; hsCRP-D ≥ 3 mg/L and GOLD categories A-C; hsCRP-D < 3 mg/L and GOLD category D; hsCRP-D < 3 mg/L and GOLD categories A-C.
CONCLUSIONS: Serum hsCRP-D and GOLD classification are independent predictors of readmission for AECOPD, and their predictive value increases when they are used in combination.

Introduction

An acute exacerbation of COPD (AECOPD) is characterized by a worsening of respiratory symptoms beyond the normal day-to-day variation, requiring a change in medication.( 1 ) Severe AECOPDs require hospital admission and are responsible for up to 70% of COPD-related health care costs.( 2 ) After the index AECOPD, patients are at increased risk of readmission.( 3 - 6 ) Frequent readmissions due to AECOPD represent an independent risk factor for increased mortality.( 4 )

Proposed risk factors for readmission following hospitalization for AECOPD include aspects reflecting the underlying COPD severity, such as functional limitation and poor health-related quality of life.( 7 ) Because COPD is a systemic disease, multidimensional parameters such as the Body mass index, airflow Obstruction, Dyspnea, and Exercise capacity (BODE) index might be superior to FEV1 at reflecting COPD severity.( 8 ) Although the BODE index can be useful for predicting the need for hospitalization due to COPD,( 9 ) patients with impaired mobility are unable to perform the required six-minute walk test. The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) guidelines propose the combined assessment of symptoms, quality of life, spirometry measurements, and history of AECOPDs.( 1 )

One marker of systemic inflammation that is related to COPD prognosis is the serum level of C-reactive protein (CRP).( 10 - 12 ) Increased systemic inflammation during recovery from an AECOPD is associated with recurrence within 50 days.( 10 ) Whether serum CRP is a predictor of readmission for AECOPD during longer-term follow-up has yet to be determined.

Here, we investigated whether the GOLD disease severity classification and serum CRP level at discharge are predictors of readmission for AECOPD. We also attempted to determine whether the combination of the two constitutes a better predictor of readmission for AECOPD than does either used in isolation.

Methods

Patients

This was a prospective, observational study of consecutive patients admitted to Peking University Third Hospital, a tertiary care center in Beijing, China, for AECOPD between 1 April of 2010 and 30 September of 2011. For patients admitted more than once during the study period, only the first admission was considered. The diagnosis of COPD was established by post-bronchodilator spirometry, in accordance with the GOLD guidelines.( 1 ) We defined AECOPD as acute, sustained worsening of the condition of a patient from a stable state to a level of severity that exceeded the normal day-to-day variation, thus necessitating a change in medication.( 1 ) Patients with a history of other respiratory illnesses, such as acute asthma, pulmonary tuberculosis, sleep apnea syndrome, bronchiectasis, or interstitial lung disease, were excluded, as were those for whom a respiratory physician or radiologist identified consolidation (i.e., pneumonia) on a chest X-ray, those not surviving the hospitalization period, and those hospitalized for reasons other than AECOPD. The study protocol was approved by the Research Ethics Committee of Peking University Third Hospital, Beijing (Approval no. IRB00001052-07095), and all participating patients gave written informed consent.

Clinical variables

At admission, details were collected regarding preadmission COPD management. Spirometry values in the 6 months prior to study inclusion (when the COPD was stable) were obtained from patient records. Additional clinical and demographic data, described below, were obtained 8 weeks after hospital discharge, when the COPD was clinically stable. Disease duration was defined as the total duration of symptoms. Chest X-ray and electrocardiography were used in order to identify cor pulmonale, based on national criteria.( 13 ) Active smoking was defined as smoking within the past 6 months. All comorbidities were noted. Dyspnea was assessed using the modified Medical Research Council (mMRC) dyspnea scale.( 14 ) Patients completed the COPD Assessment Test (CAT), a questionnaire based on the symptoms experienced on that day. Based on their body mass index (BMI), calculated as weight in kilograms divided by height in meters squared (kg/m2), patients were stratified into two groups: underweight (BMI < 20 kg/m2); and normal-weight/overweight (BMI ≥ 20 kg/m2). The self-reported number of AECOPDs during the last year, which is known to correlate well with the number of AECOPDs recorded on symptom diary cards,( 15 ) was taken as the frequency of AECOPDs.

Classification of patients into GOLD categories

The GOLD classification stratifies patient risk first on the basis of symptoms, using the degree of dyspnea (mMRC score 0-1 vs. ≥ 2) or health status (CAT score < 10 vs. ≥ 10), into two low-symptom categories (A and C) and two high-symptom categories (B and D). The risk of AECOPD is assessed on the basis of the FEV1, calculated as a percentage of the predicted value (FEV1%: < 50% vs. ≥ 50%), or the number of AECOPDs in the last year (0-1 vs. ≥ 2), whichever is higher, and is used in order to stratify patients into two low-risk categories (A and B) and two high-risk categories (C and D).( 1 ) Therefore, category A indicates fewer symptoms and less risk; category B indicates more symptoms and less risk; category C indicates fewer symptoms and more risk; and category D indicates more symptoms and more risk.

Blood sampling

Peripheral venous blood samples (7 mL) were collected from patients at admission (prior to treatment) and at discharge. After centrifugation at 6,716 × g for 10 min at 4°C, the plasma was separated and stored at −80°C for subsequent analysis.

Determination of serum high-sensitivity CRP levels

The serum level of high-sensitivity CRP (hsCRP) was measured at discharge by a latex agglutination test in an automated chemistry immuno-analyzer (AU5400; Olympus, Tokyo, Japan) with a detection limit of 0.1 mg/L. Patients were stratified by hsCRP level: > 3 mg/L and ≤ 3 mg/L. The 3-mg/L cut-off value has been shown to be a determinant of the long-term prognosis.( 10 - 12 )

Therapeutic strategy

In accordance with the GOLD guideline recommendations,( 1 ) hospitalized patients were treated with inhaled (nebulized) albuterol, ipratropium bromide, and budesonide, as well as with intravenous prednisolone (30-40 mg/day). After 4 days of intravenous prednisolone therapy, patients were switched to oral prednisolone, on a 10-14 day tapering schedule. If bacterial infection was suspected (on the basis of patient-reported sputum purulence), antibiotic therapy was initiated and was adjusted depending on antimicrobial susceptibilities, if known.

Mechanical ventilation (non-invasive, whenever possible) was instituted for conditions such as respiratory arrest, decreased level of consciousness, and elevated PaCO2 despite maximal pharmacological treatment. Decisions regarding admission or transfer to the ICU were made by the hospital staff. Cases of stable COPD were managed in accordance with the GOLD guidelines.( 1 )

Follow-up

Patients were followed from the day of discharge until readmission or through August of 2012 if readmission did not occur. The primary outcome measure was time to readmission for AECOPD.

In monthly telephone interviews, patients were monitored to document the occurrence of AECOPDs and hospitalizations and completed a short questionnaire to assess any changes in respiratory symptoms and medical interventions during the past month. Patients were encouraged to report to their attending physicians whenever they experienced symptom worsening. An event-based AECOPD was confirmed if patients experienced worsening of at least one key symptom, plus a change in at least one of three medications (antibiotics, corticosteroids, or bronchodilators). The end of an AECOPD episode was defined as an improvement in symptoms (to their pre-AECOPD status or not) and symptom stabilization for at least 3 days. To distinguish relapse (symptom fluctuation during the same episode) from recurrence, readmissions within 14 days of the previous discharge were excluded from the final analysis. The need for hospitalization was determined in accordance with the GOLD guidelines.( 1 )

Statistical analysis

Continuous variables are presented as median (interquartile range), and categorical variables are presented as absolute numbers and percentages. Descriptive statistics for the primary end points were determined by generating Kaplan-Meier curves of the time-to-event data. Univariate analysis of potential risk factors for the primary end points was performed with a log-rank test.

The time from discharge to first readmission for an AECOPD was used as the outcome variable in a Cox proportional hazards model. In the univariate analysis, significant predictors were entered in a stepwise fashion into a Cox proportional hazards model, in order to test the independent effect of each candidate risk factor.

Statistical analyses were performed using the Statistical Package for the Social Sciences, version 13.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Values of p < 0.05 were considered statistically significant.

Results

A total of 191 eligible patients were initially recruited. Of those, 14 (7.3%) did not survive to complete the recruitment process and 13 (6.7%) died during follow-up without having been readmitted for AECOPD; those patients were excluded from the analysis of risk factors for AECOPD readmission. An additional 7 patients (3.6%) were lost to follow-up, and 22 patients (11.4%) were readmitted within 14 days of discharge, therefore being excluded from the final analysis to distinguish between relapse and recurrence. Consequently, 135 patients were included in the final analysis, and their characteristics are shown in Table 1.

Table 1

Patient characteristics at baseline.

Characteristic	(n = 135)
Male gender, n (%)	119 (88.1)
Age (years), median (range)	66 (60-74)
Current smoker, n (%)	44 (32.6)
Pack years, median (range)	15 (11-27)
Duration of COPD (years), median (range)	9 (4-23)
Cor pulmonale, n (%)	49 (36.3)
FEV1 (% predicted), median (range)	47 (43-55)
CAT score, median (range)	16 (7-23)
mMRC score, median (range)	2 (1-3)
Number of AECOPDs in the last year, median (range)	2 (1-3)
GOLD category
A, n (%)	24 (17.8)
B, n (%)	22 (16.3)
C, n (%)	22 (16.3)
D, n (%)	67 (49.6)
BMI (kg/m2), median (range)	22.5 (18.7-26.5)
Comorbidities
Arterial hypertension, n (%)	41 (30.4)
Ischemic heart disease, n (%)	28 (20.7)
Diabetes, n (%)	20 (14.8)
Congestive heart failure, n (%)	15 (11.1)
Renal disease, n (%)	9 (6.7)
Hepatic disease, n (%)	6 (4.4)
Cerebrovascular disease, n (%)	6 (4.4)
Pre-admission therapy for COPD
Home oxygen therapy, n (%)	32 (23.7)
Corticosteroid therapy, n (%)	75 (55.6)
Inhaled corticosteroida, n (%)	64 (85.3)
Oral corticosteroidb, n (%)	11 (14.7)

CAT, COPD Assessment Test; mMRC, modified Medical Research Council (dyspnea scale); AECOPD: acute exacerbation of COPD; and BMI, body-mass index. aFluticasone propionate at = 500 µg/day for more than 12 months. bAny oral corticosteroid used on a regular basis (treatment for more than 3 months with prednisone at 7.5 mg/day, or equivalent).

In the study sample as a whole, the median serum hsCRP level was significantly lower on the day of discharge than at admission (3.2 mg/L [2.0-5.6 mg/L] vs. 7.8 mg/L [6.6-12.2 mg/L]; Z = −9.319, p < 0.001).

Patients were followed for a median of 284 days (76-408 days). There were 71 patients (52.6%) who were readmitted at least once during the follow-up period. The median time to readmission was 78 days (42-178 days).

In the univariate analysis, a serum hsCRP level ≥ 3 mg/L at discharge, advanced age, ≥ 2 AECOPDs in the last year, FEV1% < 50%, a CAT score ≥ 10, and being in GOLD category D were all associated with a significantly increased risk of AECOPD readmission (Table 2).

Table 2

Univariate analysis of risk factors for readmission for acute exacerbation of COPD.

Factor	No readmission	Readmission	p
	(n = 64)	(n = 71)
Serum hsCRP at discharge			0.000
< 3 mg/L, n (%)	45 (70.3)	16 (22.5)
≥ 3 mg/L, n (%)	19 (29.7)	55 (77.5)
GOLD category			0.000
A-C, n (%)	44 (68.8)	24 (33.8)
D, n (%)	20 (31.3)	47 (66.2)
Age (years), median (range)	64 (58-70)	68 (62-75)	0.017
FEV1 (% of predicted)			0.002
≥ 50%, n (%)	39 (60.9)	24 (33.8)
< 50%, n (%)	25 (39.1)	47 (66.2)
Number of AECOPDs in the last year			0.000
< 2, n (%)	47 (73.4)	40 (56.3)
≥ 2, n (%)	17 (26.6)	31 (43.4)
CAT score			0.003
< 10, n (%)	30 (46.9)	16 (22.5)
≥ 10, n (%)	34 (53.1)	55 (77.5)
BMI			0.494
< 20 kg/m2, n (%)	19 (29.7)	25 (35.2)
≥ 20 kg/m2, n (%)	45 (70.3)	46 (64.8)
mMRC score			0.385
≥2, n (%)	39 (60.9)	38 (53.5)
<2, n (%)	25 (39.1)	33 (46.5)
Pre-admission therapy for COPD
Home oxygen therapy			0.379
Yes, n (%)	13 (20.3)	19 (26.8)
No, n (%)	51 (79.7)	52 (73.2)
Corticosteroid therapy
Inhaled corticosteroida, n (%)	30 (46.9)	34 (47.9)	0.906
Oral corticosteroidb, n (%)	3 (4.7)	8 (11.3)	0.163
Cor pulmonale			0.061
Yes, n (%)	18 (28.1)	31 (43.4)
No, n (%)	46 (71.9)	40 (56.3)
Comorbidities
Arterial hypertension, n (%)	18 (28.1)	23 (32.4)	0.59
Ischemic heart disease, n (%)	11 (17.2)	17 (23.9)	0.334
Diabetes, n (%)	12 (18.8)	8 (11.3)	0.222
Congestive heart failure, n (%)	7 (10.9)	8 (11.3)	0.951
Renal disease, n (%)	4 (6.3)	5 (7.0)	1.000
Current smoking			0.248
Yes, n (%)	24 (37.5)	20 (28.2)
No, n (%)	40 (62.5)	51 (71.8)

hsCRP: high-sensitivity C-reactive protein; AECOPD: acute exacerbation of COPD; CAT, COPD Assessment Test; BMI, body-mass index; and mMRC, modified Medical Research Council (dyspnea scale). aFluticasone propionate at = 500 µg/day for more than 12 months. bAny oral corticosteroid used on a regular basis (treatment for more than 3 months with prednisone at 7.5 mg/day, or equivalent).

In the multivariate analysis, we used two models that differed in their consideration of serum hsCRP level: model 1, in which serum hsCRP was treated as a continuous variable; and model 2, in which it was classified into two categories (≥ 3 mg/L and < 3 mg/L). The results of the multivariate analysis showed that the serum hsCRP level at discharge (considered as either a continuous or categorical variable) and being in GOLD category D both remained as independent predictors of a higher risk of readmission for AECOPD (Table 3). In patients discharged after being treated for an AECOPD, the combination of a serum hsCRP level ≥ 3 mg/L at discharge and being in GOLD category D predicted a higher risk of readmission for AECOPD than did any other combination of the (presence or absence) two factors (Figure 1).

Table 3

Cox proportional hazards models of risk factors for readmission for acute exacerbation of COPD.

Model	p	OR	95% CI
Variable
1
Serum hsCRP level at discharge (continuous)	0.000	1.173	1.084-1.269
GOLD category D vs. GOLD categories A-C	0.001	2.330	1.413-3.843
2
Serum hsCRP level at discharge (≥ 3 mg/L vs. < 3 mg/L)	0.000	3.486	1.968-6.175
GOLD category D vs. GOLD categories A-C	0.002	2.201	1.342-3.610

hsCRP: high-sensitivity C-reactive protein; and GOLD: Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease.

Figure 1

Kaplan-Meier curves showing readmission for acute exacerbation of COPD (AECOPD) during the 12-month follow-up period after the index AECOPD. The curves for readmission are presented for the four subgroups of the patient cohort, categorized on the basis of the patient serum level of high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP) at discharge and the Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) risk category. The order of the groups, ranked from highest to lowest readmission rate (p < 0.001), was as follows: serum hsCRP = 3 mg/L and GOLD category D; serum hsCRP = 3 mg/L and GOLD categories A-C; serum hsCRP < 3 mg/L and GOLD category D; and serum hsCRP < 3 mg/L and GOLD categories A-C.

Discussion

The main findings of this prospective study of patients hospitalized for AECOPD are that being in GOLD category D and having an elevated serum hsCRP level at discharge are independent predictors of the risk of readmission for AECOPD, and that the combination of serum hsCRP level ≥3 mg/L at discharge and being in GOLD category D disease severity is predictive of a much higher risk of readmission than the presence of either factor alone. We propose that combined analysis of these risk factors will allow for better stratification of the risk of readmission for AECOPD.

The high AECOPD readmission rate observed in our study (52.6%), which is similar to those reported previously,( 3 , 16 ) demonstrates the weight of the socioeconomic burden of COPD. Because recurrent hospital admissions for AECOPD constitute an independent risk factor for increased mortality,( 4 ) it is clinically important to identify patients at increased risk of readmission, which can allow early implementation of preventive strategies.

Indices related to the severity of the underlying COPD are independent predictors of readmission, including the number of prior admissions for AECOPD,( 3 , 5 , 6 , 17 - 20 ) FEV1,( 1 , 3 , 5 , 18 , 21 ) and quality of life. ( 22 ) There is growing recognition that COPD is a multidimensional disease.( 1 , 23 , 24 ) Multidimensional grading systems seem to offer better insight into outcomes such as survival and the need for hospitalization.( 9 , 25 , 26 ) Although the BODE index is the most widely studied multidimensional score,( 8 ) we used the GOLD classification in order to avoid any bias related to the exclusion of patients with impaired mobility who would be unable to perform the six-minute walk test. The GOLD classification does not require sophisticated technology and can be applied in any clinical situation or location.( 1 ) To our knowledge, this is the first study to show an association between the GOLD classification and the risk of readmission for AECOPD.

Serum CRP level is considered a valid biomarker of systemic inflammation in patients with COPD, as well as a predictor of poor COPD prognosis. ( 10 - 12 ) A serum CRP level > 3 mg/L has been shown to be an independent predictor of future COPD-related hospitalization and death.( 12 ) In addition, all-cause mortality and the annual incidence of moderate/severe AECOPDs are higher in patients with elevated systemic inflammatory biomarkers.( 27 ) Persistently elevated serum CRP during recovery from an AECOPD is associated with AECOPD recurrence within 50 days.( 10 ) In our study, serum hsCRP during the recovery period was significantly associated with readmission due to AECOPD, after adjustment for age, FEV1%, CAT score, frequency of AECOPDs in the last year, and GOLD category.

A previous study found that treatment with fluticasone, with or without salmeterol, was not associated with significant effects on inflammatory biomarkers (CRP or IL-6) in patients with COPD. ( 28 ) Further interventional studies are needed in order to determine whether therapies targeted at patients with a high hsCRP level at discharge can reduce or prevent readmissions for AECOPD, thereby decreasing morbidity, mortality, and health care costs.

In the present study, we stratified patients hospitalized for AECOPD by readmission risk, from highest to lowest (p < 0.001), as follows: hsCRP ≥ 3 mg/L and being in GOLD category D; hsCRP ≥ 3 mg/L and being in GOLD categories A-C; hsCRP < 3 mg/L and being in GOLD category D; hsCRP < 3 mg/L and being in GOLD categories A-C. This is consistent with a previous report identifying the combination of low serum CRP and a low BODE score as a better predictor of survival than either parameter alone.( 29 ) Our study thus indicates that combining a systemic inflammatory marker with multidimensional disease severity grading is superior at predicting readmission for AECOPD than is either factor alone.

The results of the present study underscore the importance of patient follow-up (e.g., through routine determination of the serum hsCRP level at discharge). The components of the GOLD grading system can be easily acquired in many health care settings and could be integrated into the follow-up of discharged patients at no additional cost. Hence, the combination of the GOLD classification and serum hsCRP level at discharge could be used routinely in clinical practice to risk stratify patients hospitalized for AECOPD.

One strength of the present study is its prospective design. The loss rate during follow-up was very low. An obvious limitation of our study is that it involved only a modest number of patients treated at a single facility, and our findings therefore cannot be the generalized without further confirmation in studies involving larger numbers of patients recruited from multiple facilities. Another limitation is that some readmissions during follow-up might have represented relapses of previous AECOPDs rather than new AECOPDs. However, we attempted to minimize that problem by not considering readmissions occurring within 14 days of the previous discharge. Yet another potential limitation is that the CAT and mMRC scores were acquired during stable convalescence (8 weeks after discharge), and we therefore cannot exclude the possibility that the treatments administered during hospitalization had prolonged effects on those scores. However, that is unlikely to have interfered with the interpretation of our results, because the AECOPD treatment was standardized. In addition, a previous study reported a median time for the CAT score to return to baseline of 11 days (4.5-17 days).( 15 ) Another factor that might have influenced the risk of readmission was patient adherence to treatment, although regular monthly follow-up is likely to have improved adherence. Furthermore, certain markers thought to reflect AECOPD severity were not evaluated. However, those markers are more important predictors of in-hospital mortality than of mortality after discharge or of readmission.( 7 )

In summary, our data confirm the supposition that serum hsCRP level at discharge and GOLD category are independent predictors of readmission for AECOPD. A serum hsCRP level ≥ 3 mg/L at discharge and being in GOLD category D indicated the highest risk of readmission. Additional cohort studies involving larger sample sizes will determine the validity of our results.

Introdução

Uma exacerbação aguda da DPOCL (EADPOC) é caracterizada por um agravamento dos sintomas respiratórios que vai além da variação diária normal e que requer uma mudança na medicação.( 1 ) Graves EADPOC requerem internação hospitalar e são responsáveis por até 70% dos custos de assistência à saúde relacionados com a DPOC. ( 2 ) Após uma EADPOC, o risco de reinternação aumenta.( 3 - 6 ) Reinternações frequentes por motivo de EADPOC são um fator de risco independente de aumento da mortalidade.( 4 )

Dentre os possíveis fatores de risco de reinternação após uma internação por EADPOC estão aspectos que refletem a gravidade subjacente da DPOC, tais como limitação funcional e má qualidade de vida relacionada à saúde.( 7 ) Como a DPOC é uma doença sistêmica, é possível que parâmetros multidimensionais como o índice Body mass index, airflow Obstruction, Dyspnea, and Exercise capacity (BODE) reflitam a gravidade da DPOC melhor que o VEF1.( 8 ) Embora o índice BODE possa ser útil para prever a necessidade de hospitalização por DPOC,( 9 ) pacientes com mobilidade reduzida não são capazes de realizar o teste de caminhada de seis minutos necessário. As diretrizes da Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) propõem que se avaliem conjuntamente sintomas, qualidade de vida, medidas espirométricas e história de EADPOC.( 1 )

O nível sérico de proteína C reativa (PCR) é um marcador de inflamação sistêmica que está relacionado com o prognóstico da DPOC.( 10 - 12 ) O aumento da inflamação sistêmica durante o período em que se recupera de uma EADPOC está relacionado com recorrência dentro de 50 dias.( 10 ) Ainda não se sabe se a PCR sérica é um preditor de reinternação por EADPOC durante o acompanhamento em longo prazo.

Aqui, investigamos se a classificação da gravidade da doença da GOLD e o nível sérico de PCR no momento da alta são preditores de reinternação por EADPOC. Tentamos também determinar se conjuntamente constituem um preditor de reinternação por EADPOC melhor do que um ou outro separadamente.

Métodos

Pacientes

Trata-se de um estudo observacional prospectivo de pacientes consecutivos que, entre 1º de abril de 2010 e 30 de setembro de 2011, foram admitidos no Terceiro Hospital da Universidade de Pequim - um centro de atendimento terciário em Pequim, na China - por motivo de EADPOC. Para pacientes internados mais de uma vez durante o estudo, considerou-se apenas a primeira internação. O diagnóstico de DPOC foi estabelecido por meio de espirometria pós-broncodilatador, de acordo com as diretrizes da GOLD.( 1 ) Considerou-se EADPOC o agravamento agudo e continuado do estado de um paciente, de um estado estável para um grau de gravidade maior que a variação diária normal, sendo, portanto, necessário mudar a medicação.( 1 ) Foram excluídos pacientes com história de outras doenças respiratórias, tais como asma aguda, tuberculose pulmonar, síndrome da apneia do sono, bronquiectasia e doença pulmonar intersticial, bem como aqueles nos quais um médico ou radiologista especialista no sistema respiratório identificou consolidação (isto é, pneumonia) em radiografia de tórax, aqueles que não sobreviveram ao período de internação e aqueles hospitalizados por outros motivos que não EADPOC. O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Terceiro Hospital da Universidade de Pequim (Aprovação nº IRB00001052-07095), e todos os pacientes participantes assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido.

Variáveis clínicas

No momento da admissão hospitalar, foram coletados os detalhes a respeito de como a DPOC fora tratada antes da admissão. Os valores espirométricos nos 6 meses anteriores à inclusão no estudo (quando a DPOC estava estável) foram extraídos dos prontuários médicos dos pacientes. Dados clínicos e demográficos adicionais, descritos a seguir, foram obtidos 8 semanas após a alta hospitalar, quando a DPOC estava clinicamente estável. A duração total dos sintomas foi considerada a duração da doença. A radiografia de tórax e a eletrocardiografia foram usadas para identificar cor pulmonale, com base em critérios nacionais.( 13 ) Tabagismo nos últimos 6 meses foi considerado tabagismo ativo. Todas as comorbidades foram anotadas. A dispneia foi avaliada por meio da versão modificada da escala de dispneia do Medical Research Council (mMRC).( 14 ) Os pacientes completaram o COPD Assessment Test (CAT, Teste de Avaliação da DPOC), um questionário baseado nos sintomas apresentados no dia. Com base em seu índice de massa corporal (IMC) - o peso em quilogramas dividido pela estatura em metros quadrados (kg/m2) - os pacientes foram estratificados em dois grupos: peso baixo (IMC < 20 kg/m2) e peso normal/sobrepeso (IMC ≥ 20 kg/m2). O número de EADPOC durante o ano anterior segundo os próprios pacientes, que é conhecido por apresentar boa correlação com o número de EADPOC registrado em diário de sintomas,( 15 ) foi tomado como a frequência de EADPOC.

Classificação dos pacientes em categorias da GOLD

A classificação da GOLD estratifica o risco primeiro com base em sintomas, por meio do grau de dispneia (pontuação na mMRC = 0-1 vs. ≥ 2) ou do estado de saúde (pontuação no CAT < 10 vs. ≥ 10), em duas categorias de poucos sintomas (A e C) e duas de muitos sintomas (B e D). O risco de EADPOC é avaliado com base no VEF1 em porcentagem do valor previsto (VEF1%: < 50% vs. ≥ 50%) ou no número de EADPOC no ano anterior (0-1 vs. ≥ 2) - o que for maior - e é usado para estratificar pacientes em duas categorias de pouco risco (A e B) e duas de muito risco (C e D).( 1 ) Portanto, a categoria A indica menos sintomas e menos risco; a categoria B indica mais sintomas e menos risco; a categoria C indica menos sintomas e mais risco e a categoria D indica mais sintomas e mais risco.

Coleta de amostras de sangue

Amostras de sangue venoso periférico (7 mL) foram extraídas dos pacientes no momento da admissão (antes do tratamento) e no momento da alta. Após a centrifugação a 6.716 × g durante 10 min a 4°C, o plasma foi separado e armazenado a −80°C para análise subsequente.

Determinação dos níveis séricos de PCR de alta sensibilidade

O nível sérico de PCR de alta sensibilidade (PCRas) foi medido no momento da alta por meio de um teste de aglutinação do látex em um imunoanalisador químico automático (AU5400; Olympus, Tóquio, Japão) com limite de detecção de 0,1 mg/L. Os pacientes foram estratificados de acordo com o nível de PCRas: > 3 mg/L e ≤ 3 mg/L. Demonstrou-se que o valor de corte de 3 mg/L é uma determinante do prognóstico em longo prazo.( 10 - 12 )

Estratégia terapêutica

Em conformidade com as diretrizes da GOLD,( 1 ) os pacientes hospitalizados foram tratados com salbutamol inalado (nebulizado), brometo de ipratrópio, budesonida e prednisolona intravenosa (30-40 mg/dia). Após 4 dias de terapia com prednisolona intravenosa, os pacientes passaram a receber prednisolona oral, com redução gradual a cada 10-14 dias. Se houvesse suspeita de infecção bacteriana (baseada na presença, segundo os próprios pacientes, de escarro purulento), iniciava-se a antibioticoterapia, que era ajustada de acordo com a suscetibilidade a antimicrobianos, caso esta fosse conhecida.

Instituiu-se a ventilação mecânica (não invasiva, sempre que possível) em casos de parada respiratória, diminuição do nível de consciência e PaCO2 elevada não obstante o tratamento farmacológico máximo. As decisões a respeito da admissão de pacientes ou de sua transferência para a UTI foram tomadas pela equipe do hospital. Casos de DPOC estável foram tratados de acordo com as diretrizes da GOLD.( 1 )

Acompanhamento

Os pacientes foram acompanhados desde o dia da alta até a reinternação ou até o fim de agosto de 2012 quando não houve reinternação. O desfecho primário foi o tempo até a reinternação por EADPOC.

Em entrevistas telefônicas mensais, os pacientes foram monitorados a fim de documentar a ocorrência de EADPOC e hospitalizações e completaram um breve questionário para avaliar quaisquer mudanças nos sintomas respiratórios e intervenções médicas durante o mês anterior. Os pacientes foram encorajados a se apresentar a seus médicos assistentes sempre que apresentassem piora dos sintomas. Confirmava-se EADPOC baseada em eventos caso os pacientes experimentassem o agravamento de pelo menos um dos sintomas principais, além de mudança em pelo menos um de três medicamentos (antibióticos, corticosteroides ou broncodilatadores). Uma melhoria dos sintomas (retorno ao estado pré-EADPOC ou não) e a estabilização dos sintomas durante pelo menos 3 dias foram consideradas o fim de um episódio de EADPOC. Para distinguir recidiva (flutuação de sintomas durante o mesmo episódio) de recorrência, reinternações dentro de 14 dias após a alta anterior foram excluídas da análise final. A necessidade de internação foi determinada em conformidade com as diretrizes da GOLD.( 1 )

Análise estatística

As variáveis contínuas são apresentadas na forma de mediana (intervalo interquartil), e as variáveis categóricas são apresentadas na forma de números absolutos e porcentagens. As estatísticas descritivas para os desfechos primários foram determinadas por meio de curvas de Kaplan-Meier para os dados relativos ao tempo até determinado evento. A análise univariada dos possíveis fatores de risco dos desfechos primários foi realizada por meio de um teste de log-rank.

O tempo decorrido entre a alta e a primeira reinternação por EADPOC foi usado como variável de desfecho em um modelo de riscos proporcionais de Cox. Na análise univariada, os preditores significativos foram introduzidos gradualmente em um modelo de riscos proporcionais de Cox a fim de testar o efeito independente de cada fator de risco candidato.

As análises estatísticas foram realizadas por meio do programa Statistical Package for the Social Sciences, versão 13.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). Valores de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significantes.

Resultados

Foram inicialmente recrutados 191 pacientes aptos a participar do estudo. Desses 191 pacientes, 14 (7,3%) não sobreviveram para completar o processo de recrutamento e 13 (6,7%) morreram durante o acompanhamento sem terem sido reinternados por EADPOC; esses pacientes foram excluídos da análise de fatores de risco de reinternação por EADPOC. Mais 7 pacientes (3,6%) foram perdidos durante o período de acompanhamento, e 22 pacientes (11,4%) foram reinternados em até 14 dias após a alta, sendo, portanto, excluídos da análise final para distinguir recaída de recorrência. Consequentemente, 135 pacientes foram incluídos na análise final, e suas características são apresentadas na Tabela 1.

Tabela 1

Características basais dos pacientes.

Característica	(n = 135)
Gênero masculino, n (%)	119 (88,1)
Idade (anos), mediana (variação)	66 (60-74)
Fumante, n (%)	44 (32,6)
Anos-maço, mediana (variação)	15 (11-27)
Duração da DPOC (anos), mediana (variação)	9 (4-23)
Cor pulmonale, n (%)	49 (36,3)
VEF1 (% do previsto), mediana (variação)	47 (43-55)
Pontuação no CAT, mediana (variação)	16 (7-23)
Pontuação na mMRC, mediana (variação)	2 (1-3)
Número de EADPOC no último ano, mediana (variação)	2 (1-3)
Categoria GOLD
A, n (%)	24 (17,8)
B, n (%)	22 (16,3)
C, n (%)	22 (16,3)
D, n (%)	67 (49,6)
IMC (kg/m2), mediana (variação)	22,5 (18,7-26,5)
Comorbidades
Hipertensão arterial, n (%)	41 (30,4)
Cardiopatia isquêmica, n (%)	28 (20,7)
Diabetes, n (%)	20 (14,8)
Insuficiência cardíaca congestiva, n (%)	15 (11,1)
Doença renal, n (%)	9 (6,7)
Doença hepática, n (%)	6 (4,4)
Doença cerebrovascular, n (%)	6 (4,4)
Tratamento da DPOC antes da internação
Oxigenoterapia domiciliar, n (%)	32 (23,7)
Corticoterapia, n (%)	75 (55,6)
Corticosteroide inalatórioa, n (%)	64 (85,3)
Corticosteroide oralb, n (%)	11 (14,7)

CAT: COPD Assessment Test (Teste de Avaliação da DPOC); mMRC: versão modificada da escala de dispneia do Medical Research Council; EADPOC: exacerbação aguda da DPOC; e IMC: índice de massa corporal

Propionato de fluticasona a = 500 µg/dia durante mais de 12 meses

Qualquer corticosteroide oral usado regularmente (tratamento durante mais de 3 meses com prednisona a 7,5 mg/dia ou equivalente).

Na amostra como um todo, a mediana do nível sérico de PCRas foi significativamente menor no dia da alta do que no momento da internação [3,2 mg/L (2,0-5,6 mg/L) vs. 7,8 mg/L (6,6-12,2 mg/L); Z = −9,319, p < 0,001].

Os pacientes foram acompanhados durante uma mediana de 284 dias (76-408 dias). Houve 71 pacientes (52,6%) que foram reinternados pelo menos uma vez durante o período de acompanhamento. A mediana do tempo até a reinternação foi de 78 dias (42-178 dias).

Na análise univariada, um nível sérico de PCRas ≥ 3 mg/L no momento da alta, a idade avançada, ≥ 2 EADPOC no ano anterior, VEF1% < 50%, uma pontuação ≥ 10 no CAT e estar na categoria GOLD D relacionaram-se com um aumento significativo do risco de reinternação por EADPOC (Tabela 2).

Tabela 2

Análise univariada de fatores de risco de reinternação por exacerbação aguda da DPOC.

Fator	Sem reinternação	Reinternação	p
	(n = 64)	(n = 71)
PCRas sérica no momento da alta			0,000
< 3 mg/L, n (%)	45 (70,3)	16 (22,5)
≥ 3 mg/L, n (%)	19 (29,7)	55 (77,5)
Categoria GOLD			0,000
A-C, n (%)	44 (68,8)	24 (33,8)
D, n (%)	20 (31,3)	47 (66,2)
Idade (anos), mediana (variação)	64 (58-70)	68 (62-75)	0,017
VEF1 (% do previsto)			0,002
≥ 50%, n (%)	39 (60,9)	24 (33,8)
< 50%, n (%)	25 (39,1)	47 (66,2)
Número de EADPOC no último ano			0,000
< 2, n (%)	47 (73,4)	40 (56,3)
≥ 2, n (%)	17 (26,6)	31 (43,4)
Pontuação no CAT			0,003
< 10, n (%)	30 (46,9)	16 (22,5)
≥ 10, n (%)	34 (53,1)	55 (77,5)
IMC			0,494
< 20 kg/m2, n (%)	19 (29,7)	25 (35,2)
≥ 20 kg/m2, n (%)	45 (70,3)	46 (64,8)
Pontuação na mMRC			0,385
≥2, n (%)	39 (60,9)	38 (53,5)
<2, n (%)	25 (39,1)	33 (46,5)
Tratamento da DPOC antes da internação
Oxigenoterapia domiciliar			0,379
Sim, n (%)	13 (20,3)	19 (26,8)
Não, n (%)	51 (79,7)	52 (73,2)
Corticoterapia
Corticosteroide inalatórioa, n (%)	30 (46,9)	34 (47,9)	0,906
Corticosteroide oralb, n (%)	3 (4,7)	8 (11,3)	0,163
Cor pulmonale			0,061
Sim, n (%)	18 (28,1)	31 (43,4)
Não, n (%)	46 (71,9)	40 (56,3)
Comorbidades
Hipertensão arterial, n (%)	18 (28,1)	23 (32,4)	0,59
Cardiopatia isquêmica, n (%)	11 (17,2)	17 (23,9)	0,334
Diabetes, n (%)	12 (18,8)	8 (11,3)	0,222
Insuficiência cardíaca congestiva, n (%)	7 (10,9)	8 (11,3)	0,951
Doença renal, n (%)	4 (6,3)	5 (7,0)	1,000
Tabagismo			0,248
Sim, n (%)	24 (37,5)	20 (28,2)
Não, n (%)	40 (62,5)	51 (71,8)

PCRas: proteína C reativa de alta sensibilidade; EADPOC: exacerbação aguda da DPOC; CAT: COPD Assessment Test (Teste de Avaliação da DPOC); IMC: índice de massa corporal; e mMRC: versão modificada da escala de dispneia do Medical Research Council

Propionato de fluticasona a = 500 µg/dia durante mais de 12 meses

Qualquer corticosteroide oral usado regularmente (tratamento durante mais de 3 meses com prednisona a 7,5 mg/dia ou equivalente).

Na análise multivariada, foram usados dois modelos que consideraram o nível sérico de PCRas de modo distinto: o modelo 1, em que a PCRas sérica foi tratada como uma variável contínua, e o modelo 2, em que a PCRas sérica foi classificada em duas categorias (≥ 3 mg/L e < 3 mg/L). Os resultados da análise multivariada mostraram que o nível sérico de PCRas no momento da alta (considerado uma variável contínua ou categórica) e estar na categoria GOLD D permaneceram como preditores independentes de maior risco de reinternação por EADPOC (Tabela 3). Nos pacientes que receberam alta após o tratamento de uma EADPOC, a combinação de nível sérico de PCRas ≥ 3 mg/L no momento da alta com categoria GOLD D previu um risco de reinternação por EADPOC maior do que qualquer outra combinação (da presença ou ausência) dos dois fatores (Figura 1).

Tabela 3

Modelos de riscos proporcionais de Cox de fatores de risco de reinternação por exacerbação aguda da DPOC.

Modelo	p	OR	IC95%
Variável
1
Nível sérico de PCRas no momento da alta (contínua)	0,000	1,173	1,084-1,269
Categoria GOLD D vs. categoria GOLD A-C	0,001	2,330	1,413-3,843
2
Nível sérico de PCRas no momento da alta (≥ 3 mg/L vs. < 3 mg/L)	0,000	3,486	1,968-6,175
Categoria GOLD D vs. categoria GOLD A-C	0,002	2,201	1,342-3,610

PCRas: proteína C reativa de alta sensibilidade; e GOLD: Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease.

Figura 1

Curvas de Kaplan-Meier mostrando a reinternação por exacerbação aguda da DPOC (EADPOC) durante o período de 12 meses de acompanhamento após a primeira EADPOC. As curvas de reinternação são apresentadas para os quatro subgrupos da coorte de pacientes, categorizados em função do nível sérico de proteína C reativa de alta sensibilidade (PCRas) no momento da alta e da categoria de risco da Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). A ordem dos grupos, da maior para a menor taxa de reinternação (p < 0,001), foi a seguinte: PCRas sérica = 3 mg/L e categoria GOLD D; PCRas sérica = 3 mg/L e categoria GOLD A-C; PCRas sérica < 3 mg/L e categoria GOLD D; PCRas sérica < 3 mg/L e categoria GOLD A-C.

Discussão

Os principais achados deste estudo prospectivo de pacientes hospitalizados por EADPOC são que estar na categoria GOLD D e ter elevado nível sérico de PCRas no momento da alta são preditores independentes do risco de reinternação por EADPOC, e que a combinação de nível sérico de PCRas ≥ 3 mg/L no momento da alta com categoria GOLD D de gravidade da doença prevê um risco de reinternação muito maior do que o faz a presença de apenas um dos dois fatores isoladamente. Acreditamos que a análise combinada desses fatores de risco permitirá que se estratifique melhor o risco de reinternação por EADPOC.

A alta taxa de reinternação por EADPOC observada em nosso estudo (52,6%), semelhante às relatadas anteriormente,( 3 , 16 ) demonstra o ônus socioeconômico da DPOC. Como internações hospitalares recorrentes em virtude de EADPOC constituem um fator de risco independente de aumento da mortalidade,( 4 ) é clinicamente importante identificar pacientes nos quais o risco de reinternação é maior, pois isso possibilita a implantação precoce de estratégias preventivas.

Índices relacionados com a gravidade da DPOC subjacente são preditores independentes de reinternação, dentre os quais estão o número de internações prévias em virtude de EADPOC,( 3 , 5 , 6 , 17 - 20) o VEF1 ( 1 , 3 , 5 , 18 , 21 ) e a qualidade de vida.( 22 ) Há crescente reconhecimento de que a DPOC é uma doença multidimensional. ( 1 , 23 , 24 ) Sistemas de classificação multidimensional parecem propiciar uma compreensão mais clara de desfechos como a sobrevida e a necessidade de hospitalização. ( 9 , 25 , 26 ) Embora o índice BODE seja o sistema de pontuação multidimensional mais estudado,( 8 ) usamos a classificação da GOLD a fim de evitar qualquer viés relacionado com a exclusão de pacientes com mobilidade reduzida que seriam incapazes de realizar o teste de caminhada de seis minutos. A classificação da GOLD não requer tecnologia sofisticada e pode ser aplicada em qualquer situação clínica ou local.( 1 ) Até onde sabemos, este é o primeiro estudo a mostrar uma associação entre a classificação da GOLD e o risco de reinternação por EADPOC.

O nível sérico de PCR é considerado um biomarcador válido de inflamação sistêmica em pacientes com DPOC, bem como um preditor de mau prognóstico da DPOC.( 10 - 12 ) Demonstrou-se que um nível sérico de PCR > 3 mg/L é um preditor independente de futura hospitalização e morte por DPOC.( 12 ) Além disso, a mortalidade por todas as causas e a incidência anual de EADPOC moderada/grave são maiores em pacientes com biomarcadores inflamatórios sistêmicos elevados. ( 27 ) A PCR sérica persistentemente elevada durante o período em que se recupera de uma EADPOC relaciona-se com recorrência de EADPOC dentro de 50 dias.( 10 ) Em nosso estudo, a PCRas sérica durante o período de recuperação relacionou-se significativamente com reinternação por EADPOC, após ajuste de idade, VEF1%, pontuação no CAT, frequência de EADPOC no ano anterior e categoria GOLD.

Um estudo anterior mostrou que o tratamento com fluticasona, com ou sem salmeterol, não se relacionou com efeitos significativos sobre biomarcadores inflamatórios (PCR ou IL-6) em pacientes com DPOC.( 28 ) Mais estudos de intervenção são necessários para determinar se terapias dirigidas a pacientes com alto nível de PCRas no momento da alta podem reduzir ou prevenir as reinternações por EADPOC, diminuindo assim a morbidade, a mortalidade e os custos da assistência à saúde.

No presente estudo, pacientes hospitalizados por EADPOC foram estratificados de acordo com o risco de reinternação, do maior para o menor (p < 0,001), como se segue: PCRas ≥ 3 mg/L e categoria GOLD D; PCRas ≥ 3 mg/L e categoria GOLD A-C; PCRas < 3 mg L e categoria GOLD D; PCRas < 3 mg/L e categoria GOLD A-C. Isso está de acordo com um estudo anterior que identificou a combinação de baixa PCR sérica com baixo índice BODE como um preditor de sobrevida melhor do que qualquer um dos dois parâmetros isoladamente.( 29 ) Nosso estudo indica, portanto, que a combinação de um marcador inflamatório sistêmico com uma classificação multidimensional da gravidade da doença é superior a qualquer um dos dois fatores separadamente quanto à capacidade de prever reinternação por EADPOC.

Os resultados do presente estudo ressaltam a importância de se acompanhar os pacientes (por exemplo, por meio da determinação rotineira do nível sérico de PCRas no momento da alta). Os componentes do sistema de classificação da GOLD podem ser facilmente obtidos em muitos cenários de assistência à saúde e poderiam ser integrados, sem nenhum custo adicional, ao acompanhamento de pacientes que receberam alta hospitalar. Assim, a combinação da classificação da GOLD com o nível sérico de PCRas no momento da alta poderia ser usada rotineiramente na prática clínica para estratificar os pacientes hospitalizados por EADPOC de acordo com o risco que correm.

Um ponto forte do presente estudo é seu delineamento prospectivo. A taxa de perda durante o acompanhamento foi muito baixa. Uma limitação óbvia de nosso estudo é que ele envolveu um número modesto de pacientes, tratados em um único centro, e nossos achados não podem, portanto, ser generalizados sem a confirmação obtida por meio de estudos envolvendo um maior número de pacientes recrutados em diversos centros. Outra limitação é que algumas das reinternações ocorridas durante o acompanhamento podem ter representado recaídas de EADPOC anteriores, e não novas EADPOC. No entanto, tentamos reduzir ao máximo esse problema ao não considerar reinternações ocorridas dentro de 14 dias após a alta anterior. Outra possível limitação é que a pontuação no CAT e na mMRC foi obtida durante a convalescença estável (8 semanas após a alta), e, portanto, não se pode excluir a possibilidade de que os tratamentos administrados durante a internação tenham tido efeitos prolongados sobre essas pontuações. No entanto, é improvável que isso tenha interferido na interpretação de nossos resultados, pois o tratamento da EADPOC foi padronizado. Além disso, um estudo anterior mostrou uma mediana de 11 dias (4,5-17 dias) para que a pontuação no CAT retornasse à pontuação basal.( 15 ) Outro fator que pode ter influenciado o risco de reinternação foi a adesão dos pacientes ao tratamento, embora seja provável que o acompanhamento mensal regular tenha melhorado a adesão. Além disso, não foram avaliados certos marcadores que, segundo se acredita, refletem a gravidade da EADPOC. No entanto, esses marcadores são preditores mais importantes de mortalidade hospitalar do que de mortalidade após a alta ou de reinternação.( 7 )

Em suma, nossos dados confirmam a suposição de que o nível sérico de PCRas no momento da alta e a categoria GOLD são preditores independentes de reinternação por EADPOC. Apresentar nível sérico de PCRas ≥ 3 mg/L no momento da alta e estar na categoria GOLD D indicaram o maior risco de reinternação. Estudos de coorte adicionais com amostras maiores irão determinar a validade de nossos resultados.