[Pulmonary complications in chemotherapy].

Many chemotherapeutic agents have a direct or indirect toxic effect on the lungs and airways which can lead to potentially fatal complications. It is a diagnostic challenge to identify such changes by imaging early as they are often unspecific and can be misinterpreted as pulmonary edema, infections, radiation pneumonitis or progression of an underlying disease. In this review the morphological changes of the lungs and airways are summarized according to anatomical location and some of the most commonly used chemotherapeutic agents and their adverse effects are listed.

Lernziele

Nach der Lektüre dieses Fortbildungsartikels …

- kennen Sie die grundlegenden Mechanismen der Zellschädigung durch Chemotherapeutika.

- können Sie die verschiedenen Parenchymveränderungen unter Chemotherapie differenzieren.

- kennen Sie die wichtigsten Differenzialdiagnosen.

- kennen Sie die möglichen Auswirkungen auf die Lunge und Atemwege einiger der in der Chemotherapie am häufigsten verwendeten Medikamente.

- sind Sie in der Lage, eine Prognose zu stellen und einen Vorschlag zum Prozedere zu machen.

Arten von Schäden

Direkt zytotoxisch

Die Schädigung der Lunge durch die direkte Zytotoxizität des jeweiligen Agens ist dosisabhängig, kann aber aufgrund von synergistischen Effekten mit anderen Medikamenten oder Therapien (z. B. Bestrahlung) schon bei niedriger Dosierung auftreten. Ein weiterer wichtiger Punkt ist die unterschiedliche Gewebeverteilung im Körper.

Oxidativ

Freie Sauerstoffradikale („reactive oxygen species“) spielen in der Pathogenese vieler Lungenkrankheiten eine wichtige Rolle, wie z. B. beim Emphysem oder der strahlungsbedingten Lungenfibrose. Physiologischerweise werden Sauerstoffradikale in den Phagolysosomen der Makrophagen gebildet, um phagozytierte Bakterien oder infizierte Zellen zu zerstören. Durch Lipidoxidation führen die Radikale rasch zu Membraninstabilität und lösen durch die Oxidation von Arachnidonsäure weitere inflammatorische Prozesse aus. Der Körper besitzt zum Schutz vor autologer Toxizität eine Reihe von Schutzmechanismen (Antioxidanzien wie Superoxiddismutase oder Katalase). Diese reichen aber nicht aus, wenn das Gleichgewicht zu stark gestört wird [1].

Freie Sauerstoffradikale spielen in der Pathogenese vieler Lungenkrankheiten eine wichtige Rolle

Störung der Kollagensynthese

Die Produktion von Kollagen durch Fibroblasten ist essenziell im Rahmen von entzündlichen Prozessen und der Reparatur von beschädigtem Gewebe. Durch Chemotherapeutika (z. B. Bleomycin) werden die Proliferation und die Kollagenproduktion von Fibroblasten gesteigert, sodass es zur Fibrose kommt.

Durch Chemotherapeutika werden Proliferation und Kollagenproduktion von Fibroblasten gesteigert

Immunreaktion

Eine Immunreaktion tritt nach Sensibilisierung auf die jeweilige Therapie auf, d. h. meist nicht bei der ersten Applikation/dem ersten Zyklus. Sie ist im Gegensatz zur direkt zytotoxischen Zellschädigung nicht dosisabhängig. Es gilt die klassische Einteilung in Typ-I- bis Typ-IV-Reaktionen. Typ I steht für die Sofortreaktion (histaminvermittelt), Typ II bezeichnet die zytotoxische Schädigung durch das Komplementsystem, und Typ III wird via Immunkomplexe vermittelt. Typ IV, die Spätreaktion, unterscheidet sich von den anderen 3 Typen, da sie als einzige nicht antikörpervermittelt ist, sondern direkt via zytotoxische T-Lymphozyten zur Gewebeschädigung führt.

Wie jedes andere Arzneimittel kann theoretisch jedes Chemotherapeutikum eine allergische Sofortreaktion (Typ I) verursachen, die von generalisiertem Pruritus über Quincke-Ödem bis hin zur Anaphylaxis individuell unterschiedlich stark ausfällt. Dieses klinische Bild wird im Folgenden „Infusionsreaktion “ genannt.

Theoretisch kann jedes Chemotherapeutikum eine allergische Sofortreaktion (Typ I) verursachen

Infusionsreaktion

Häufig verwendete Therapeutika und ihre Komplikationen

Nachfolgend werden die wichtigsten Klassen von häufig verwendeten Chemotherapeutika mit exemplarisch je einem Vertreter näher beschrieben. Eine ausführliche Aufzählung ist Tab. 1 zu entnehmen.

Agens	Typische pulmonale Komplikationen	Inzidenz	Dosisabhängigkeit	Zeitl. Verlauf
Antibiotika
Bleomycin [3]	AIP, Lungenödem, eosinophile Pneumonie, OP, noduläre Veränderungen, Fibrose	2–40%	Ja, kumulativ	Tg. – Mt.
Doxorubicin	Infusionsreaktion, selten NSIP oder OP
Alkylanzien
Oxaliplatin	AIP, Fibrose, eosinophile Pneumonie, Infusionsreaktion
Cyclophosphamid, Chlorambucil, Carmustin [4]	AIP, Lungenödem, NSIP, OP, Fibrose		Ja
Antimetaboliten
Methotrexat [5], Cytosin Arabinosid, Piritrexim	NSIP, OP	2,1–5,5%	Nein	Tg. – Mt.
Rapamycin-Analoga
Temsirolimus [6], Everolimus	NSIP	5–36%		2–16 Wo.
Podophyllotoxine
Etoposid [4]	AIP, Lungenödem		Ja	Tg.
Teniposid [7]	Infusionsreaktion	3,6–6,5%		Min.
Monoklonale Antikörper
Bevacizumab [8]	Blutung, Lungenarterienembolien	10–20%	Nein	Tg.
Matuzumab [8]	Bronchospasmus	<1%
Trastuzumab [9]	AIP, Lungenödem, Infusionsreaktion	<1%	Nein	Min. – Std.
Taxane
Paclitaxel, Docetaxel [8]	AIP, Lungenödem, Fibrose, Infusionsreaktion	30%, 42%	Nein	Min. – Tg.
Nukleosidanaloga
Gemcitabin [8]	AIP, Lungenödem, Blutung	<1–1,4%
Tyrosinkinaseinhibitoren
Gefitinib	AIP, Lungenödem, NSIP, Blutung, Fibrose
Imatinib [7]	NSIP, Lungenödem (Überwässerung), Pleuraergüsse			Tg. – Mt.
Erlotinib [10]	NSIP, AIP, Lungenödem	<1%	Nein	Mt.
Goldsalze	AIP, Lungenödem, NSIP, OP

Infusionsreaktionen treten per definitionem perakut innerhalb von Minuten auf. Bei den fehlenden Angaben ist die aktuelle Literatur entweder widersprüchlich, oder es handelt sich um einzelne Fallbeschreibungen. Teilweise ist aufgrund der Grunderkrankungen und Kombinationstherapien eine eindeutige Kausalität nicht nachzuweisen. AIP akute interstitielle Pneumonie, OP organisierende Pneumonie, NSIP nichtspezifische interstitielle Pneumonie, Min. Minuten, Std. Stunden, Wo. Wochen, Tg. Tage, Mt. Monate.

Alkylanzien: Oxaliplatin

Alkylanzien bewirken den Einbau von Alkylgruppen an die Ribonukleinsäuren der DNA. Oxaliplatin wird oft in Verbindung mit Fluorouracil (Nukleosidanalogon) und Folinsäure (Antimetabolit) in der Therapie des Kolorektalkarzinoms gegeben. Eine interstitielle Pneumopathie kann 3 bis 6 Monate nach Therapiebeginn auftreten und entwickelt sich in der Regel schleichend. Es wurde jedoch schon von Patienten berichtet, die eine akute interstitielle Pneumonie (AIP) zeigten und 10 bis 20 Tage nach Symptombeginn verstarben. Die eosinophile Pneumonie (EP) unter Oxaliplatin ist eine seltene, aber mögliche Komplikation.

Akute interstitielle Pneumonie (AIP)

Eosinophile Pneumonie (EP)

Akute Infusionsreaktionen treten mit einer Häufigkeit von 1,3% innerhalb von 5–50 min nach Applikation auf. Bei adäquater Therapie verschwinden die Symptome innerhalb eines Tages [7].

Antibiotika: Bleomycin

Bleomycin ist ein zytotoxisches Antibiotikum und wurde erstmals aus Streptomyces verticillus isoliert. Bleomycin bindet spezifisch an Pyrimidinreste der DNA und führt unter Bildung freier Radikale zu Einzel- und Doppelstrangbrüchen. Bleomycin führt, intratracheal im Tierversuch appliziert, zu einer raschen Lungenfibrose. Auch die systemische Gabe bei vielen Tierspezies und beim Menschen zeigt häufige pulmonale Nebenwirkungen, die die Anwendung und Dosierung beschränken. Von allen Chemotherapeutika ist die pulmonale Toxizität bei Bleomycin wohl am ausgeprägtesten und auch am besten dokumentiert. Bleomycin reichert sich präferenziell im Lungengewebe an und führt dort u. a. durch die Bildung freier Sauerstoffradikale zur Zellschädigung. Eine hohe Sauerstoffkonzentration in den Alveolen (z. B. bei Anästhesie) verstärkt deshalb die pulmonale Toxizität von Bleomycin. Die starke Zytotoxizität kann zu einem ARDS („acute respiratory distress syndrome“) führen. Zusätzlich ist in der Lunge die Aktivität der Hydrolase, die Bleomycin normalerweise inaktiviert, vermindert [1]. Das Ausmaß der Lungenschädigung ist abhängig von der kumulativen Dosis, die der Patient erhalten hat. Neben den relativ häufig auftretenden interstitiellen Pneumonitiden [AIP, EP, organisierende Pneumonie (OP) ] kann Bleomycin in seltenen Fällen auch zu nodulären Veränderungen führen, die radiologisch nicht von einer progredienten Metastasierung zu unterscheiden sind und auf jeden Fall bioptisch abgeklärt werden müssen [11].

Bleomycin führt, intratracheal im Tierversuch appliziert, zu einer raschen Lungenfibrose

Von allen Chemotherapeutika ist die pulmonale Toxizität bei Bleomycin wohl am ausgeprägtesten

ARDS („acute respiratory distress syndrome“)

Das Ausmaß der Lungenschädigung ist abhängig von der kumulativen Dosis

Organisierende Pneumonie (OP)

Antimetaboliten: Methotrexat

Methotrexat, ein Folsäureantagonist, ist in vielen Therapieschemata von Malignomen vertreten. Es wird aber auch häufig für die Therapie chronischer, nichtneoplastischer Erkrankungen wie Psoriasis oder rheumatoide Arthritis eingesetzt.

Die Methotrexatpneumopathie ist praktisch immer reversibel. Sie geht oft mit einer Eosinophilie einher. Man geht deshalb von einer Art Hypersensitivitätsreaktion aus. Das radiologische Korrelat dazu ist die nichtspezifische interstitielle Pneumonie (NSIP) . Im Unterschied zu anderen chemotheapieassoziierten Pneumonitiden zeigen sich bei der Methotrexatpneumopathie jedoch weder eine Einschränkung der CO-Diffusionskapazität noch zelluläre Atypien. Differenzialdiagnostisch sollte bei neuen Befunden unter Methotrexat auch an opportunistische Infektionen und chemotherapieinduzierte Lymphome gedacht werden [11].

Nichtspezifische interstitielle Pneumonie (NSIP)

Podophyllotoxine: Etoposid

Etoposid ist ein Topoisomerase-II-Inhibitor und wird häufig in der Therapie des kleinzelligen und nichtkleinzelligen Bronchuskarzinoms verwendet. Die häufigste pulmonale Schädigung ist eine klassische Hypersensitivitätsreaktion mit Symptomen wie Anaphylaxis, Quincke-Ödem, Dyspnoe, Bronchospasmus und vasopleger Hypotonie. Die Schädigung der Lunge geschieht unter Etoposid via akutem Alveolarwandödem bzw. AIP. Bei alleiniger Behandlung mit Etoposid sind pulmonale Komplikationen sehr selten. Die Wahrscheinlichkeit nimmt bei Kombinationstherapie jedoch stark zu; so wurde beispielsweise gezeigt, dass Etoposid die intrazelluläre Konzentration von Methotrexat erhöht [7].

Bei alleiniger Behandlung mit Etoposid sind pulmonale Komplikationen sehr selten

Nukleosidanaloga: Gemcitabin

Gemcitabin ist ein Strukturanalogum des Nukleosids Pyrimidin und führt durch Substitution desselben während der Mitose zu Strangabbrüchen. Es kommt u. a. in der Therapie von nichtkleinzelligen Bronchuskarzinomen und Pankreaskarzinomen zur Anwendung.

Ungefähr 10% der Patienten berichten innerhalb von Stunden nach der i.v.-Applikation über Dyspnoe, welche sich zumeist nach Gabe von Kortikosteroiden und/oder Diuretika verbessert. Die Beschwerden sind selten so stark, dass die Behandlung abgebrochen werden muss. Gemcitabin kann 3 unterschiedliche Krankheitsbilder verursachen: Diese pulmonalen Komplikationen von Gemcitabin werden im Allgemeinen mit einer hohen Mortalität angegeben (≤20%), sprechen jedoch gut auf eine Steroidtherapie an [7].

Kapillarleck mit konsekutivem Lungenödem (ARDS, AIP),

Parenchymblutung.

Die pulmonalen Komplikationen von Gemcitabin sprechen gut auf eine Steroidtherapie an

Monoklonale Antikörper: Trastuzumab, Bevacizumab

Monoklonale Antikörper bilden eine relativ junge Substanzklasse und werden in der Therapie verschiedener Malignome eingesetzt. Aufgrund der völlig unterschiedlichen Targets der Antikörper und der unterschiedlichen schweren und leichten Ketten sind auch die pulmonalen Komplikationen sehr variabel. Trastuzumab (HER-2) beispielsweise verursacht akut vor allem Hypersensitivitätssymptome wie Angioödem, Bronchospasmus, Urtikaria, Dyspnoe und Hypotonie. Nach der ersten Dosis oder 6 Wochen nach Therapiebeginn tritt in selteneren Fällen eine AIP auf. Bevacizumab (EGF) hingegen verursacht vornehmlich Parenchymblutungen und wurde auch mit einem erhöhten Risiko für tiefe Beinvenenthrombose und folglich Lungenarterienembolie in Verbindung gebracht [7].

Trastuzumab (HER-2)

Rapamycinanaloga: Temsirolimus

Temsirolimus hemmt nach Komplexbildung das mTOR („mammalian target of rapamycin“)-Enzym, seinerseits eine Serin-Threonin-Kinase, die Zellzyklus, Wachstum und Apoptose reguliert. Temsirolimus wird in der Therapie einer Vielzahl von Malignomen eingesetzt, als Beispiele seien hier Nierenzellkarzinome, Glioblastome und neuroendokrine Tumoren des Gastrointestinaltrakts erwähnt. Temsirolimus verursacht häufig eine interstitielle Pneumopathie (NSIP), die innerhalb von etwa 16 Wochen nach Therapiebeginn manifest wird (frühestens nach 2 Wochen). Die Hälfte der Patienten bleibt jedoch klinisch beschwerdefrei [7].

Tyrosinkinaseinhibitoren: Imatinib

Imatinib ist ein ABL-Tyrosinkinase-Inhibitor, der vorwiegend in der Behandlung von Patienten mit chronisch-myeloischer Leukämie (CML) eingesetzt wird, vereinzelt aber auch Anwendung in der Therapie des gastrointestinalen Stromatumors findet. Die meisten Fälle von Imatinibpeumonitis wurden deshalb bei CML-Patienten beschrieben, wobei sich auch Fälle von Patienten mit GI-Stromatumoren finden.

Chronisch-myeloische Leukämie (CML)

Eine Dyspnoe unter Imatinib wird am häufigsten durch Überwässerung (Imatinib hemmt den „platelet-derived growth-factor“ und stört dadurch den Flüssigkeitshaushalt) und das dadurch bedingte Lungenödem verursacht. Bei Patienten, die eine Imatinibpneumonitis entwickeln, tritt diese meist ungefähr 1 bis 2 Monate nach Applikation auf. Es wurde jedoch von variablen Latenzzeiten von lediglich 10 Tagen bis mehreren Monaten berichtet. Meist gehen die Beschwerden und morphologischen Veränderungen mit Fieber und Eosinophilie einher [7].

„Platelet-derived growth-factor“

Taxane: Paclitaxel

Paclitaxel, ein natürlicherweise in der Eibe vorkommendes Spindelgift, hemmt durch Bindung an β-Tubulin den Abbau von Mikrotubuli und wirkt so zytostatisch. Taxane kommen vor allem in der Behandlung von Brust-, Ovar- und Lungenkrebs zur Anwendung.

Das Auftreten der Paclitaxelpneumonitis wird in unterschiedlichen Studien als selten bis häufig bewertet; dies weil Paclitaxel oft nicht als Monotherapie verabreicht wird, sondern weiteren Substanzen beim gleichen Patienten die Pneumonitis zugeschrieben werden könnte. Die Paclitaxelpneumonitis tritt 1 Woche bis 3 Monate nach Therapiebeginn auf. Obwohl einzelne Fälle von rapider Fibrose mit rascher Todesfolge beschrieben wurden, sind milde Fälle oft spontan oder unter Prednisontherapie regredient und stellen keine Kontraindikation für eine erneute Gabe dar. Aufgrund vereinzelter akuter Infusionsreaktionen mit Bronchokonstriktion und Hypotonie wurde ein Hypersensitivitätsmechanismus als pathophysiologischer Mechanismus postuliert [7].

Radiologische Korrelate und Beispielmedikamente

Parenchym und Interstitium

Akutes Lungenödem

Das akute Lungenödem tritt bei direkter Schädigung der Alveolarendothelzellen auf. Es wird am häufigsten unter Cytosin-Arabinosid beobachtet, kann aber auch bei Methotrexat, Cyclophosphamid und Vinblastin-Mitomycin-Kombinationstherapie auftreten sowie bei Sauerstofftherapie, wenn zuvor mit Bleomycin therapiert wurde.

Das akute Lungenödem tritt bei direkter Schädigung der Alveolarendothelzellen auf

Im konventionellen Thoraxröntgenbild fallen diffuse bilaterale azinäre Transparenzminderungen auf. Eine normal große Herzsilhouette ist hier ein Hinweis darauf, dass es sich nicht um ein kardiogenes Lungenödem handelt. In der Computertomographie (CT) finden sich typischerweise Milchglasverschattungen neben normal belüfteten Arealen sowie Konsolidationen, bevorzugt in perihilärer Verteilung oder mit einem ventrodorsalen Gradienten.

Akute interstitielle Pneumonie

Die AIP ist das Resultat einer Nekrose von Alveolarendothelzellen, insbesondere von Pneumozyten Typ I. Das akute Lungenödem und AIP stellen ein Kontinuum dar, d. h. ein akutes Lungenödem kann in eine AIP fortschreiten. AIP ist eine relativ häufige Manifestation und kann auftreten bei Therapie mit Bleomycin, Trastuzumab, Etoposid, Carmustin, Gemcitabin, Cyclophosphamid und Goldsalzen.

Ein akutes Lungenödem kann in eine AIP fortschreiten

Histopathologisch kann die AIP in 2 Phasen eingeteilt werden: Eine akute exsudative Phase geht nach 1 bis 2 Wochen in eine chronische reparative Phase über. Die Fibrose kann in dieser Phase zwar zu einer Honigwabenlunge fortschreiten, in den meisten Fällen kommt es jedoch zu einer Rückbildung mit nur minimalen funktionellen Folgen [12].

Im konventionellen Röntgenbild zeigen die Patienten ausgeprägte diffuse bilaterale azinäre Transparenzminderungen sowie kleinere Ergüsse, die beim liegenden Patienten jedoch kaum abgrenzbar sind (ggf. als homogene, ins Interlobium ziehende Transparenzminderung). In der CT zeigen sich diffuse Milchglasverschattungen (mit oder ohne „Crazy-paving“-Muster ) und Konsolidationen. Typisch sind auch Traktionsbronchiektasen und -bronchiolektasen. Etwa ein Drittel der Patienten hat kleinere Ergüsse, jeder zehnte Patient eine mediastinale Lymphadenopathie. Bei ungefähr einem Viertel der Patienten geht die Krankheit in eine Honigwabenfibrose über. ARDS und AIP sind radiologisch und histopathologisch nicht voneinander zu unterscheiden. Die Diagnose einer AIP ist für Fälle unbekannter Ätiologie vorbehalten und hat eine um rund 70% höhere Mortalität als das ARDS [13]. Der Schweregrad hängt ab von der Hypoxämie unter Berücksichtigung der Respiratoreinstellung und von der Ausprägung der Infiltrate auf dem Thoraxröntgenbild [14]. Da in der Literatur im Zusammenhang mit Chemotherapien jedoch meist der Begriff AIP verwendet wird, halten wir uns im vorliegenden Artikel ebenfalls an diese Nomenklatur.

„Crazy-paving“-Muster

ARDS und AIP sind radiologisch und histopathologisch nicht voneinander zu unterscheiden

Nichtspezifische interstitielle Pneumonie

Die nichtspezifische interstitielle Pneumonie (NSIP; „nonspecific interstitial pneumonia“) tritt unter den interstitiellen Pneumonien am häufigsten als Komplikation einer Chemotherapie auf. Die weitaus häufigsten NSIP-verursachenden Therapeutika sind Methotrexat und Carmustin. Seltener können auch Goldsalze und Chlorambucil eine medikamenteninduzierte NSIP auslösen.

Die häufigsten NSIP-verursachenden Therapeutika sind Methotrexat und Carmustin

Konventionell radiologisch sind bilaterale basale Volumenminderung und ebenfalls bilaterale basal betonte retikuläre Transparenzminderungen Zeichen einer NSIP (Abb. 1). In der CT zeigt sich eine symmetrische basale Volumenverminderung mit Milchglasverschattungen und retikulären Opazitäten (Abb. 2). Traktionsbronchiektasen treten eher selten auf. Eine fortgeschrittene Fibrose im Sinne einer Honigwabenlunge ist selten, schließt eine NSIP jedoch nicht verlässlich aus [15].

(Kryptogene) organisierende Pneumonie (COP)

Die (kryptogene) organisierende Pneumonie (COP; „cryptogenic organizing pneumonia“) ist ein chronischer entzündlicher Prozess. Die häufigsten Chemotherapeutika, die eine organisierende OP verursachen, sind Bleomycin, Methotrexat, Cyclophosphamid und Goldsalze.

Im konventionellen Thoraxröntgenbild zeigen sich typischerweise fleckige bilaterale Konsolidationen mit oder ohne azinäre Transparenzminderungen, jedoch ohne Volumenminderung. Im Verlauf fluktuierende Veränderungen sind ebenfalls typisch für die COP (Abb. 3). Die fleckige Verteilung der Konsolidationen und ggf. Transparenzminderungen korreliert in der CT mit einem diffusen Verteilungsmuster: Die Veränderungen können subpleural und/oder bronchovaskulär auftreten (Abb. 4) und sind typischerweise scharf durch die interlobulären Septa begrenzt [16]. Das umgekehrte Halo-Phänomen (zentrale Milchglasverschattungen mit ringartig umgebender Konsolidation) ist unspezifisch, sollte aber in Verbindung mit einer chronischen oder subakuten Klinik den Verdacht auf eine COP erwecken oder erhärten [17].

Eosinophile Pneumonie

Bei der EP wird zwischen einer chronischen (CEP) und einer akuten (AEP) Form unterschieden, die beide in der Bildgebung eine unterschiedliche Erscheinungsform zeigen. Die akute Form kann nach Radiatio vorkommen, während bei der chronischen Form eher an Chemotherapeutika wie Bleomycin oder Oxaliplatin gedacht werden sollte. Die klinischen und funktionellen Symptome (progrediente Dyspnoe, unproduktiver Husten und Fieber) sind relativ unspezifisch. Auch die Veränderungen im Routinelabor (Eosinophilie und erhöhte IgE-Werte) reichen zur Diagnosestellung nicht aus.

Bei der EP wird zwischen einer chronischen (CEP) und einer akuten (AEP) Form unterschieden

Die AEP zeigt radiologisch das Erscheinungsbild eines rasch progredienten Lungenödems, wobei kleine Pleuraergüsse in einer Mehrzahl der Fälle auftreten. Die CEP zeigt im konventionellen Thoraxröntgenbild das „photographische Negativ eines Lungenödems“, d. h. bilaterale, periphäre Konsolidationen peripher und kranial bentont (Abb. 5, Abb. 6); Pleuraergüsse sind hier selten. Die CT ist sensitiver in der Darstellung diskreter peripherer Konsolidationen und kann umliegende Milchglasverschattungen oder Noduli zeigen (Halo-Zeichen möglich). Besonders wichtig ist in der CT der Ausschluss einer Beteiligung extrathorakaler Strukturen (wie z. B. beim Churg-Strauss-Syndrom). Die Diagnose einer AEP oder CEP ist bei rascher Regredienz nach Kortikosteriodgabe praktisch bewiesen bzw. bei Nichtansprechen ausgeschlossen.

Die Diagnose einer AEP oder CEP ist bei rascher Regredienz nach Kortikosteriodgabe praktisch bewiesen bzw. bei Nichtansprechen ausgeschlossen

Blutung

Die diffuse parenchymale Blutung ist eine seltene Komplikation, die u. a. bei Behandlung mit Cytarabin oder Cyclophosphamid vorkommen kann. Klinisch sollte bei entsprechend behandelten Patienten mit einer progredienten Dyspnoe und Husten (die klassische Hämoptysis fehlt oft) an eine medikamentenbedingte Blutung gedacht werden.

Im konventionellen Röntgenbild zeigen sich plötzlich auftretende bilaterale, diffuse alveolaere Transparenzminderungen, die in der CT als multifokale Milchglasverschattungen und Konsolidierungen imponieren. Der rasche Verlauf schließt in der Regel ein Lungenödem aus. Bei rezidivierenden Episoden kann es zur Fibrose kommen. Wichtige Differenzialdiagnosen sind Vaskulitiden wie das Churg-Strauss-Syndrom oder die Wegener-Granulomatose.

Wichtige Differenzialdiagnosen von diffusen parenchymalen Blutungen sind Vaskulitiden

Fibrose

Alle oben beschriebenen Patholgien können durch den Untergang von Pneumozyten Typ I und die Ersetzung derselben durch Fibroblasten in einer Fibrose enden. Die Fibrose stellt also einerseits die gemeinsame Spätform der oben genannten Krankheitsbilder dar, andererseits ist auch eine Erstdiagnose ohne vorangegangene Pneumopathie möglich [IPF; (idiopathische) pulmonale Fibrose /syn.: UIP („usual interstitial pneumonia“)]. Eine neu aufgetretene Fibrose einem Medikament eindeutig zuzuschreiben ist schwierig, da sie mit Wochen bis Monaten Verzögerung auftritt – in Fällen von Chemotherapie bei pädiatrischen Patienten sogar Jahre später [18]. Das radiologische Erscheinungsbild der Lungenfibrose variiert je nach zugrunde liegender Pathologie; in der Regel zeigen sich früh basal betonter Volumenverlust und streifige Transparenzminderungen im konventionellen Röntgenbild, korrelierend dazu in der CT interstitielle retikuläre und perilobuläre Opazitäten. Honigwabenfibrose und Traktionsbronchiektasen sind späte Manifestationen.

(Idiopathische) pulmonale Fibrose (IPF)

Das radiologische Erscheinungsbild der Lungenfibrose variiert je nach zugrunde liegender Pathologie

Luftleitende Atemwege

Bronchokonstriktion

Ungefähr die Hälfte aller Patienten mit einer CEP zeigen durch die gemeinsame Pathogenese de novo asthmatische Beschwerden oder eine Exazerbation eines bestehenden Asthma bronchiale. Dies ist in 50–90% der Fälle in der CT als Bronchialwandverdickung sichtbar [19]. Hilfreich sind die Exspirationsaufnahmen, die in 50% der Fälle ein „air trapping“ zeigen. Seltene akute Komplikationen, nach denen gesucht werden muss, sind Pneumomediastinum und Pneumothorax. Bei vielen Substanzen kann zudem das klinische Bild einer akuten Infusionsreaktion auftreten. Diese muss differenzialdiagnostisch von vorbestehenden Allergien abgegrenzt werden.

„Air trapping“

Pleura: Pleuraerguss

Wird das Produktions-Resorptions-Gleichgewicht der Mesothelzellen der Pleura gestört, wie z. B. bei Therapie mit Anti-TNF-α oder Docetaxel, kommt es zu einem primären, transsudativen Pleuraerguss. Dieser ist bildmorphologisch nicht von einem sekundären bzw. exsudativen Pleuraerguss zu unterscheiden. Letzterer kommt oft parainfektiös (siehe unten) oder aufgrund einer Progredienz der Grunderkrankung vor.

Sekundäre Veränderungen unter Immunsuppression

Infektiös

Durch die immunsupprimierende Wirkung der meisten Chemotherapeutika sind (opportunistische) Infektionen keine Seltenheit und müssen bei der Differenzialdiagnose neu aufgetretener pulmonaler Veränderungen zwingend berücksichtigt werden. Die frühe Erkennung dieser Veränderungen ist umso wichtiger, zumal die Therapie der CT-assoziierten Pneumopathien normalerweise die Gabe von Kortikosteroiden beinhaltet. Nachfolgend eine kurze Zusammenfassung der häufigsten Krankheitsbilder.

Pilzpneumonien

Aspergillus

Während sich eine Aspergilleninfektion bei immunkompetenten Patienten in der Regel als Aspergillom oder allenfalls semi-invasive Aspergillose manifestiert, tritt bei immunsupprimierten (neutropenen) Patienten die invasive Aspergillose auf. Ein Aspergillom ist definiert als eine aus Pilzmaterial bestehende Raumforderung in einer vorbestehenden Höhle (z. B. postentzündliche Kaverne); im konventionellen Röntgen und in der Schnittbildgebung wird dies oft als „halo sign“ bezeichnet. Die bildmorphologische Unterscheidung zur invasiven Aspergillose kann im Anfangsstadium schwierig sein; wichtig sind hier Verlauf und Klinik des Patienten. Die invasive Aspergillose charakterisiert sich durch multiple, rasch progrediente Noduli mit umgebenden Milchglas-Halo (entspricht intraparenchymalen Blutungen bei Gefäßinfiltration). Obwohl Aspergillus fumigatus der häufigste Erreger eines Myzetoms oder einer invasiven Mykose der Lunge ist und im Alltag als Synonym für diese verwendet wird, sollte differenzialdiagnostisch auch immer an eine invasive Candidose oder Mukormykose gedacht werden; (myko-)bakterielle Infektionen können ein sehr ähnliches Bild verursachen [20].

Ein Aspergillom ist definiert als eine aus Pilzmaterial bestehende Raumforderung in einer vorbestehenden Höhle

PCP

Pneumocystis jirovecii ist der Erreger der opportunistischen Pneumocystispneumonie (PCP), die meistens bei Patienten mit Schädigung oder Mangel der T-Lymphozyten vorkommt. Im konventionellen Röntgenbild zeigen sich diffuse bilaterale alveoläre Transparenzminderungen (Abb. 7). Ein normales Röntgenbild schließt eine PCP nicht aus. In der CT sind bilaterale ausgedehnte Milchglasverschattungen der Hauptbefund in den meisten Fällen (Abb. 8). Seltener kann es auch zum „Crazy-paving“-Muster kommen. Zystische Parenchymläsionen sind bei ungefähr einem Drittel der Patienten vorhanden (Pneumothorax!). Da es sich um immunsupprimierte oder -geschädigte Patienten handelt, zeigt der Großteil (ca. 90%) keine Lymphadenopathie. Dadurch unterscheidet sich die PCP von einer lymphozytären interstitiellen Pneumonie, welche oft mit einer mediastinalen Lymphadenopathie einhergeht. Wichtige Differenzialdiagnosen sind auch die Hypersensitivitätspneumonie und virale Pneumonien (siehe unten), die aber oft noduläre Veränderungen zeigen [21].

Ein normales Röntgenbild schließt eine PCP nicht aus

Viren (CMV, HSV, VZV, RSV)

Virale Pneumonien kommen gehäuft bei immungeschwächten Patienten vor und zeigen ein sehr breites Spektrum an Veränderungen. Im konventionellen Röntgenbild sowie in der CT zeigt sich ein breites Spektrum an Veränderungen [Milchglasverschattungen und/oder Konsolidationen, Hyperinflation, Bronchialwandverdickung und unscharf begrenzte Noduli ≤10 mm Durchmesser, beim Varizellenvirus (VZV) und beim Cytomegalievirus (CMV) oft mit zentrilobulärer Verteilung]. Differenzialdiagnostisch sind Blutungen, Aspiration oder COP (siehe oben) in Erwägung zu ziehen, wobei eine Blutung meist mit Hämoptoe assoziiert ist und eine Aspiration bzw. COP oft einen rezidivierenden bzw. fluktuierenden Verlauf aufweist. Virale Pneumonien verlaufen hingegen schnell progredient, speziell bei immungeschwächten Patienten [22].

Virale Pneumonien kommen gehäuft bei immungeschwächten Patienten vor

Atypische Pneumonien: Legionellose

Atypische Pneumonien verursachen radiologisch meist das typische Bild einer „gewöhnlichen“ bakteriellen Pneumonie und sind durch einen atypischen klinischen Verlauf gekennzeichnet. Die Legionellenpneumonie kann einen charakteristischen Verlauf zeigen: initialer Beginn in einem Lappen mit rascher Progredienz in diesem und Übergang auf die/den anderen Lappen oder die kontralaterale Lunge innerhalb von 3 bis 4 Tagen. Zwei Drittel aller Patienten haben einen Pleuraerguss. Die Legionellose ist in der Schweiz und in Deutschland meldepflichtig.

Die Legionellose ist in der Schweiz und in Deutschland meldepflichtig

Neoplastisch: lymphoproliferativ

Bei den durch Chemotherapie bedingten diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen wird ein kausaler Zusammenhang mit einer latenten Epstein-Barr-Virus-Infektion vermutet. In der CT imponieren diese Non-Hodgkin-Lymphome als große, mediastinale Raumforderungen, vor Therapiebeginn i. d. R. ohne Verkalkungen. Hypodense Veränderungen können als Zeichen von Nekrosen oder intratumoralen Zysten vorliegen. Oft tritt auch ein Begleiterguss auf. Im konventionellen Röntgenbild können neben der meist großen mediastinalen Raumforderung und dem Pleuraerguss evtl. auch Begleitatelektasen durch Kompression der Bronchien abgegrenzt werden [23].

Epstein-Barr-Virus-Infektion

Eine Tumorregredienz nach Absetzen des mutmaßlich verursachenden Chemotherapeutikums ist beweisend für eine durch Chemotherapie bedingte lymphoproliferative Erkrankung. Differenzialdiagnostisch ist neben dem nicht mit der Chemotherapie assoziierten (Hodgkin-)Lymphom oder therapieresistenten mediastinalen Metastasen auch an die „klassischen“ mediastinalen Raumforderungen (Thymome, Keimzelltumoren) zu denken.

Fazit für die Praxis

Bei Patienten unter Chemotherapie muss bei Veränderungen in der Bildgebung primär an sekundäre Infekte und Medikamententoxizität gedacht werden.

Neben der Bildgebung sind die Klinik und der Verlauf wegweisend für die Diagnose.

Die pulmonale Toxizität von neuen Substanzen wird anfangs oft unterschätzt und zeigt sich im vollen Ausmaß oft erst nach monate- bis jahrelanger Verzögerung.

Es ist deshalb wichtig, dass bei neu auftretenden Lungenveränderungen, wie z. B. Milchglasverschattungen mit fokalen Verdichtungen und erweiternden Bronchien, an eine NSIP oder aber bei wechselnden Konsolidation an eine COP im Rahmen einer Medikation gedacht wird.

Auch bei einer Exazerbation einer bestehenden Lungenerkrankung, wie z. B. rascher Progress einer Lungenfibrose, muss an Medikamente als Ursache gedacht werden.

Eine gute Datenbank mit möglichen, bereits beschriebenen Komplikationen findet sich unter http://www.pneumotox.com.

Es gilt zu beachten, dass der Evidenzgrad bei den meisten Substanzen jedoch gering ist und die Literaturangaben zu Inzidenz und Evolution divergieren. Zudem muss immer an atypische oder noch nicht beschriebene Verläufe gedacht werden.

CME-Fragebogen

Welcher Mechanismus spielt bei der Zellschädigung des Lungenparenchyms durch Chemotherapeutika die bedeutendste Rolle?

Defizienz der Lunge an Katalase

Übermäßige Bildung freier Sauerstoffradikale

Hoher Sauerstoffpartialdruck in den Alveolen

Übermäßige Apoptose von Fibroblasten

Sensibilisierung von B-Lymphozyten gegen Pneumozytenantigene

Welche der folgenden Aussagen zur eosinophilen Pneumonie ist richtig?

Die chronische eosinophile Pneumonie (CEP) ist meist durch chronischen Abusus nichtsteroidaler Antiphlogistika bedingt.

Die CEP ist oft mit kleinen Pleuraergüssen assoziiert, während diese bei der akuten Form meist fehlen.

Die CEP kann radiologisch nicht vom Lungenödem unterschieden werden.

Ein Nachweis von nodulären Veränderungen in der Computertomographie (CT) schließt die eosinophile Pneumonie praktisch aus.

In der CT sollte immer nach der Beteiligung extrathorakaler Strukturen zum Ausschluss einer Grunderkrankung gesucht werden.

Welche der folgenden Aussagen zu sekundären infektiösen Veränderungen trifft zu?

Eine Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie zeigt oft aufgrund der zugrunde liegenden Immunsuppression keine Lymphadenopathie.

Ein „halo sign“ im konventionellen Thoraxröntgen ist beim immunsupprimierten Patienten diagnostisch für einen Aspergillenbefall.

Virale Pneumonien zeigen oft einen fluktuierenden Verlauf und sind deshalb kaum von der kryptogenen organisierenden Pneumonie (COP) zu unterscheiden.

Die Nomenklatur der atypischen Pneumonien rührt von den atypischen radiologischen Befunden her.

Der Nachweis von nodulären Veränderungen in der CT schließt eine virale Pneumonie praktisch aus.

Unter welcher Bedingung wirkt Bleomycin besonders pulmonal toxisch?

Bei intravenöser im Gegensatz zu intratrachealer Gabe (im Tierexperiment)

Bei niedriger kumulativer Dosis

Bei hoher alveolärer Sauerstoffkonzentration, z. B. bei Anästhesie

Bei gesteigerter Aktivität der Hydrolase

Bei progredienter Metastasierung

Ihnen wird das Thoraxröntgenbild eines 48-jährigen männlichen Patienten gezeigt, der seit heute an Muskelschmerzen, Sensibilitätsstörungen ohne radikulärer Verteilung, einem neuen Hautausschlag sowie Husten ohne Auswurf leidet. Der Patient hat eine bekannte chronische Hepatitis-C-Infektion und ist aktuell unter Therapie mit Bevacizumab wegen eines hepatozellulären Karzinoms. Im Vergleich mit der Aufnahme vom Vortag fallen Ihnen ausgeprägte neue azinäre Transparenzminderungen im rechten Unterlappen auf. Der übrige Herz-Lungen-Befund ist unauffällig. Was stellen diese Transparenzminderungen am wahrscheinlichsten dar?

Pneumonische Infiltrate einer Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie als Komplikation der Chemotherapie

Pneumonische Infiltrate einer nosokomialen Pneumonie

Parenchymblutung im Rahmen der neu manifesten Polyarteriitis nodosa mit Lungenbeteiligung

Parenchymblutung als Komplikation der Chemotherapie

Akutes Lungenödem bei Volumenüberlastung als Komplikation der Chemotherapie

Ein 11-jähriger Junge mit Atopieanamnese tritt in Begleitung der Mutter auf dem Notfall ein. Er hat am Vortag Methotrexat zur Therapie eines Osteosarkoms erhalten und nun seit einer halben Stunde schwere Dyspnoe. Laut der Mutter hatte der Patient noch nie solche Beschwerden. Im Thoraxröntgen sehen Sie abgeflachte Zwerchfelle und einen vergrößerten retrosternalen Luftraum. Sie stellen die Diagnose eines Asthmaanfalls. Die Beschwerden bessern sich innerhalb von Minuten nach Therapiebeginn. Welche der folgenden Aussagen ist richtig?

Der Asthmaanfall ist wahscheinlich durch das vorgängig applizierte Methotrexat bedingt.

Es handelt sich wahrscheinlich um ein paraneoplastisches Syndrom aufgrund des Tumorleidens.

Es handelt sich am ehesten um die Erstmanifestation eines gewöhnlichen Asthma bronchiale.

Der Asthmaanfall ist am ehesten bedingt durch die Hyperurikämie im Rahmen eines Tumorlysesyndroms.

Es handelt sich wahrscheinlich um eine Reizung der Atemwege durch pulmonale Metastasen.

Ihnen wird das Thoraxröntgenbild eines 72-jährigen Patienten gezeigt, der wegen eines Bronchuskarzinoms hospitalisiert ist. Der Patient hat heute morgen kurz nach der Infusion mit Etoposid einen „Snickers“-Riegel verzehrt und anschließend über Atemnot geklagt, ist hypoton geworden und hat das Bewusstsein verloren. Nach unverzüglicher Behandlung mit Epi-Pen, Prednison und einem Antihistaminikum war der Zustand schnell reversibel. Vorbestehende Allergien verneinte der Patient. Außer der bekannten Raumforderung im rechten Hilum und unverändertem Emphysemaspekt fallen Ihnen keine Pathologien auf. Was ist die wahrscheinlichste Ursache für die anaphylaktische Reaktion des Patienten?

Neue Erdnussallergie

Kompression eines Bronchus durch den Tumor mit konsekutiver Teilatelektase der rechten Lunge

Infusionsreaktion

Beginnendes Tumorlysesyndrom als Zeichen für ein Therapieansprechen

Erstmanifestation eines hereditären Angioödems

Ein 23-jähriger männlicher Patient mit chronisch-myeloischer Leukämie (CML) ohne weitere Komorbiditäten stellt sich mit Dyspnoe auf der Notfallstation vor. Er ist seit einiger Zeit unter Therapie mit Imatinib. Welche der folgenden Veränderungen werden Sie am wahrscheinlichsten im Thoraxröntgenbild sehen?

Atelektase

Infiltrate

Verbreitertes Mediastinum

Abgeflachte Zwerchfelle

Pleuraergüsse

Ein Kollege ersucht Sie konsiliarisch um die Beurteilung einer CT einer Patientin, die vor vielen Jahren mit Bleomycin behandelt wurde. Sie hat nun über die letzten Monate eine progrediente Dyspnoe entwickelt und fühlt sich den ganzen Tag müde und schlapp. In der CT sehen Sie eine ausgeprägte beidseitige interstitielle Fibrose, teilweise mit Honigwabenmuster. Welche der folgenden Prognosen würde am ehesten zutreffen?

Da Bleomycin nicht mit einer Fibrose assoziiert ist, sollte eine Exposition zu schädlichen Stoffen (z. B. Asbest) daheim oder am Arbeitsplatz abgeklärt und die verursachende Substanz entfernt werden.

Bei fortgeschrittener Fibrose ist die medikamentöse Therapie mit Steroiden nutzlos; die Patientin wird wahrscheinlich bei weiter progredientem Verlauf eine Lungentransplantation benötigen.

Die Bleomycinpneumopathie spricht im längerfristigen Verlauf sehr gut auf Steroidtherapie an; es sollte sofort mit hochdosiertem Prednisolon begonnen werden.

Da sich die Fibrose spontan zurückbilden kann, sind engmaschige CT-Verlaufskontrollen indiziert.

Die Erkrankung hat eine bessere Prognose, wenn zeitgleich mit der Chemotherapie eine Radiatio durchgeführt wurde.

Eine 63-jährige weibliche Patientin kommt zum zweiten Mal zur Infusion von Paclitaxel für die Behandlung ihres Mammakarzinoms in die Klinik. Sie berichtet, sie hätte nach der Infusion letzte Woche etwas „Mühe mit Luft holen“ gehabt, hat aktuell aber keine Beschwerden. Im Thoraxröntgen sehen Sie aktuell diskrete, bilaterale apikale retikuläre Transparenzminderungen, vereinbar mit einer leichtgradigen akuten interstitiellen Pneumonie. Die verunsicherte Patientin möchte nun wissen, ob Sie die Behandlung abbrechen muss. Welche der folgenden Aussagen trifft am ehesten zu?

Die weitere Gabe von Paclitaxel ist bei leichter, spontan regredienter Pneumonitis unbedenklich.

Die weitere Gabe von Paclitaxel ist bei beginnender interstitieller Pneumonie kontraindiziert; es sollte auf eine andere Substanzklasse gewechselt werden.

Es liegt eine beginnende fulminante Lungenfibrose vor; eine hochdosierte Steroidtherapie sollte umgehend eingeleitet werden.

Die vorliegende Form von Pneumopathie geht oft mit einer Basophilie einher.

Die weitere Gabe von Paclitaxel ist nicht kontraindiziert, da Paclitaxel praktisch nie eine interstitielle Pneumonie verursacht und hier höchstwahrscheinlich eine idiopathische Grunderkrankung vorliegt.