Prevalence of renal insufficiency in elderly cancer patients in a tertiary cancer center.

OBJECTIVE: To estimate the prevalence of abnormal glomerular filtration rate in elderly patients with solid tumors.
METHODS: A retrospective study with patients aged >65 years diagnosed with solid tumors between January 2007 and December 2011 in a cancer center. The following data were collected: sex, age, serum creatinine at the time of diagnosis and type of tumor. Renal function was calculated using abbreviated Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) formulae and then staged in accordance with the clinical practice guidelines published by the Working Group of the National Kidney Foundation.
RESULTS: A total of 666 patients were included and 60% were male. The median age was 74.2 years (range: 65 to 99 years). The most prevalent diagnosis in the study population were colorectal (24%), prostate (20%), breast (16%) and lung cancer (16%). The prevalence of elevated serum creatinine (>1.0mg/dL) was 30%. However, when patients were assessed using abbreviated MDRD formulae, 66% had abnormal renal function, stratified as follows: 45% with stage 2, 18% with stage 3, 3% with stage 4 and 0.3% with stage 5.
CONCLUSION: To the best of our knowledge, this was the first study to estimate the frequency of renal insufficiency in elderly cancer patients in Brazil. The prevalence of abnormal renal function among our cohort was high. As suspected, the absolute creatinine level does underestimate renal function impairment and should not be used as predictor of chemotherapy metabolism, excretion and consequent toxicity.

INTRODUCTION

Increased life expectancy has led to a significant expansion of the elderly population. According to the Brazilian Institute of Geography and Statistics (IBGE, Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística),( Brazil has 13 million people older than 65 years, with an expected increase of this group to 39 million, in 2040. Since more than 60% of all cancers and 70% of all cancer-related deaths occur in patients aged over 65 years,( the ageing population will pose a significant challenge related to oncological treatment.

When choosing the appropriate treatment for elderly patients, special attention should be drawn to some physiological changes, such as declining renal function that predisposes the elderly to greater drug toxicity.( The frequency of renal insufficiency (RI) in cancer patients is unclear, and the studies showed a prevalence ranging from 33% to as high as 60%.(

It is well recognized that approximately at 70 years, renal function may have declined by 40%( from its baseline. Thus, before initiating potentially toxic drug therapy, such as chemotherapy, renal function should be routinely evaluated. Serum creatinine (SCR) levels are commonly used in clinical practice, but that they do not give an accurate indication of renal function, particularly in the elderly, in whom it underestimates RI.( More accurate and modern tools, such as the abbreviated Modification of Diet in Renal Disease (MDRD),( may better estimate renal function in elderly patients, as shown in some studies that provided a reliable prediction for glomerular filtration rate (GFR) in this population.(

Considering that a number of chemotherapeutical agents are cleared through the kidneys and can affect renal function, and since variability in reported renal dysfunction is significant, we aimed to study the prevalence of abnormal GFR among elderly patients diagnosed with solid tumors.

OBJECTIVE

To estimate the prevalence of abnormal glomerular filtration rate in elderly patients with solid tumors in a cancer center.

METHODS

Retrospective study that included patients aged >65 years diagnosed with solid tumors between January 2007 and December 2011 at Hospital Israelita Albert Einstein (HIAE), São Paulo (SP), Brazil.

We collected the following data from the electronic organizational database: patient’s sex, age, weight, type of tumor and SCR at the time of diagnosis. The upper limit of normalcy for SCR at HIAE central laboratory is 1mg/dL. Renal function was calculated using abbreviated MDRD( formula and then staged according to the clinical practice guidelines published by the Working Group of the National Kidney Foundation(, as follows: stage 1 if GFR ≥90mL per minute; stage 2 if GFR from 60 to 89mL per minute; stage 3 if GFR from 30 to 59mL per minute; stage 4 if GFR from 15 to 29mL per minute; stage 5 if GFR <15mL per minute.

This research project was approved by the institutional Ethics Committee and registered under number 374,684. Due to the retrospective nature of the study, a consent form was not required for data collection.

RESULTS

We identified 806 patients, but excluded 140 for incomplete information; thus 666 eligible patients were analyzed.

The median age was 74.2 years (range from 65 to 99 years) and 60% of the patients were male. Table 1 shows the most prevalent types of cancer in this patient population. Table 2 shows the distribution by clinical stage according to cancer type.

Table 1

Clinical characteristics of 666 elderly patients diagnosed with solid tumors in a cancer center

Clinical variables	Median (range)
Age (years)	74.2 (65-99)
Serum creatinine (mg/mL)	0.9 (0.4-4.5)
aMDRD (mL/min)	80 (19-166)
Types of cancer, n (%)	666 (100)
Colorectal	159 (24)
Prostate	136 (20)
Breast	105 (16)
Lung	104 (16)
Bladder	74 (11)
Pancreas	42 (6)
Gastric	28 (4)
Others*	18 (3)

*Central nervous system, thyroid, esophagus and gastrointestinal stromal tumor.

aMDRD: (Modification of Diet in Renal Disease).

Table 2

Distribution by cancer stage according to primary site

Cancer type	Cancer stage
	0	I	II	III	IV
	n (%)	n (%)	n (%)	n (%)	n (%)
Colorectal, n=159	9 (6)	42 (26)	46 (29)	38 (24)	24 (15)
Prostate, n=136	0 (0)	4 (3)	106 (78)	16 (12)	10 (7)
Breast, n=105	11 (10)	41 (39)	29 (28)	17 (16)	7 (7)
Lung, n=104	0 (0)	28 (27)	10 (10)	21 (20)	45 (43)
Bladder, n=74	27 (36)	30 (40)	5 (7)	0 (0)	12 (17)
Pancreas, n=42	0 (0)	4 (10)	14 (33)	3 (7)	21 (50)
Gastric, n=28	0 (0)	5 (18)	4 (14)	6 (21)	13 (47)

Out of studied patients, 30% (201/666) had an elevated SCR (>1.0mg/dL) at the time of diagnosis. However, when renal function was assessed using the abbreviated MDRD formula, 66% (439/666) had abnormal renal function (<90mL per minute). The cases with renal impairment were stratified as follows: 45% in stage 2, 18% in stage 3, 3% in stage 4 and 0.3% in stage 5. Figure 1 illustrates the comparison between the two methods to estimate RI in the elderly, showing the discrepancy between results. Figure 2 shows the percentage of patients with abnormal renal function by cancer type.

Figure 1

Comparison between serum creatinine levels and Modification of Diet in Renal Disease to estimate chronic kidney disease

Figure 2

Chronic kidney disease for the main types of cancer

DISCUSSION

Cancer therapy agents are frequently nephrotoxic, and some may not directly affect the kidneys but have different toxicities when renal excretion is not appropriate. These agents include chemotherapy drugs, molecular targeted therapy, pain medications and bisphosphonates.( Thus, monitoring renal function in patients with cancer is critical for the safe administration of therapeutic agents, particularly in the group of elderly patients.

The prevalence of abnormal GFR as assessed by abbreviated MDRD among our cohort was high. Although we did not have information about preexisting comorbidities or other risk factors that could have increased the probability of renal impairment, the same pattern was observed by Janus et al.( in a multicenter study in Belgium – the BIRMA study, in which 64% of patients had an abnormal renal function (GFR <90mL per minute) measured by the abbreviated MDRD formula upon initial diagnosis of cancer. Similar to our findings, the BIRMA study found only 12.5% of these patients with an elevated SCR. It is important to highlight that the patients included in our cohort were older than those studied by Janus et al.( (mean age of 74.2 years versus 61.3 years, respectively), which limits the value of comparisons.

We also found a high prevalence of decreased renal function in all tumors, regardless of the type, supporting the recommendation of universal evaluation of GFR. Comparable trends were also seen by Launay-Vacher et al.(, who described the prevalence of RI in 4684 cancer patients in France, and by Janus et al.(

Although we did not collect data on current treatment delivered to our patients, considering the types of cancers and the staging, we estimate that nearly 20% would have an indication for chemotherapy for metastatic disease and 22% for adjuvant treatment. Also, of the chemotherapic drugs that would be indicated according to standard treatment options, some are either nephrotoxic or would require dose adjustment due to low GFR, such as platinum compounds, pemetrexed and capecitabine (Chart 1). Probably, another small percentage of patients would require bisphosphonates, which also need dose adjustment. In the IRMA (RI and anticancer medications) study,( for patients who had at least stage 2 RI, the frequency of nephrotoxic drug prescriptions was still high. In patients who had a creatinine clearance ranging from 60 to 90mL per minute, from 30 to 59mL per minute and from 15 to 29mL per minute, 53.6%, 60.2%, and 67% of anticancer drug prescriptions, respectively, were potentially nephrotoxic compounds. In clinical practice, it may not always be possible to avoid potentially nephrotoxic drugs, particularly when patients are being treated with curative intent; however, it is vital to be aware and to monitor.

Chart 1

Agents that must be used with caution based on renal function

Type of therapy	Agents
Chemotherapy(14)	Cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, capecitabine, mitomycin, bleomycin, cabazitaxel, pemetrexed, cyclophosphamide, methotrexate, eribulin, etoposide, vinflunine, lomustine, dacarbazine, and carmustine
Molecular target therapies(14,15)	Crizotinib, imatinib, sorafenib, sunitinib, and vandetanib
IV bisphosphonates(14,16)	Pamidronate, and zoledronic acid

Some studies have demonstrated that pre-existing abnormal renal function is a risk factor for drug-induced nephrotoxicity,( and this risk is already noticeable in patients with stage 2 RI (GFR: 60 to 89mL per minute). The risk of nephrotoxicity is even higher in patients with lower baseline GFR. The International Society of Geriatric Oncology (SIOG)( has several recommendations regarding renal monitoring of elderly patients with cancer. Assessing comorbidities in geriatric patients is mandatory since treatment may have a significant impact on renal health, among other complications. It is strongly recommended to evaluate hydration status and renal function in all elderly cancer patients before administering drug therapy. In some cases, such as extremes of age, severe malnutrition or obesity and very high or low creatinine values, it is necessary to measure a 24-hour creatinine clearance to accurately estimate renal function.(

CONCLUSION

To the best of our knowledge, this is the first study to estimate the frequency of renal insufficiency in elderly cancer patients in Brazil. Our results demonstrate that the prevalence of an abnormal renal function among elderly patients with cancer is high, and is most likely underestimated in clinical practice because of the use of serum creatinine levels as the standard evaluation. Thus, it is imperative that oncologists measure their patients’ renal function using alternative methods, such as abbreviated MDRD or creatinine clearance, before planning any therapeutic intervention.

INTRODUÇÃO

A maior expectativa de vida levou a um aumento significativo na população de idosos. De acordo com o Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE),( o Brasil tem 13 milhões de indivíduos com mais de 65 anos, e a expectativa é de que esse grupo alcance 39 milhões em 2040. Como mais de 60% de todos os tipos de câncer e 70% de todos os óbitos relacionados a câncer ocorrem em pacientes com mais de 65 anos,( a população idosa representa um importante desafio em relação ao tratamento oncológico.

Ao escolher o tratamento apropriado para pacientes idosos, deve-se dar atenção especial a algumas alterações fisiológicas, como função renal reduzida, que predispõe os idosos a maior toxicidade da droga.( A frequência da insuficiência renal (IR) em pacientes com câncer não está definida, e estudos mostram prevalência de 33 até 60%.(

Sabe-se que, em torno de 70 anos de idade, a função renal pode estar diminuída em 40%( em relação aos valores iniciais. Desse modo, antes de se iniciar um tratamento medicamentoso potencialmente tóxico, como a quimioterapia, a função renal deve ser avaliada de forma rotineira. Os níveis de creatinina sérica (Cr) são usados na prática clínica em geral, mas não fornecem uma indicação precisa da função renal, especialmente em idosos, em que a IR é subestimada.( Ferramentas mais acuradas e modernas, como a Modification of Diet in Renal Disease (MDRD),( podem estimar melhor a função renal em pacientes idosos, como mostrado em alguns estudos, os quais propiciaram uma predição confiável da taxa de filtração glomerular (TFG) nessa população.(

Considerando-se que vários agentes quimioterápicos são eliminados pelos rins e podem interferir na função renal, e que a variabilidade na disfunção renal descrita é significante, procuramos estudar a prevalência de TFG anormal em pacientes idosos com diagnóstico de tumor sólido.

OBJETIVO

Estimar a prevalência da taxa filtração glomerular anormal em pacientes idosos com tumores sólidos em um centro oncológico.

MÉTODOS

Estudo retrospectivo que incluiu pacientes com idade de 65 anos ou mais diagnosticados com tumores sólidos entre janeiro de 2007 e dezembro de 2011 no Hospital Israelita Albert Einstein (HIAE), em São Paulo (SP), Brasil.

Coletamos as seguintes informações no banco de dados eletrônico da instituição: sexo, idade, peso, tipo de tumor e Cr no momento do diagnóstico. O limite superior de normalidade para Cr no laboratório central do HIAE é 1mg/dL. A função renal foi calculada pela forma abreviada da equação MDRD( e, depois, classificada conforme as diretrizes de prática clínica, publicadas pelo Working Group of the National Kidney Foundation,( quais sejam: estádio 1 se TFG ≥90mL por minuto; estádio 2 se TFG de 60 a 89mL por minuto; estádio 3 se TFG de 30 a 59mL por minuto; estádio 4 se TFG de 15 a 29mL por minuto; e estádio 5 se TFG <15mL por minuto.

Este projeto de pesquisa foi aprovado pelo Comitê de Ética da instituição e registrado sob número 374.684. Por ser um estudo retrospectivo, não foi necessário o termo de consentimento livre e informado para coleta de dados.

RESULTADOS

Foram identificados 806 pacientes, mas 140 deles foram excluídos por informações incompletas. Assim, 666 pacientes foram analisados.

A mediana de idade foi 74,2 anos (variação de 65 a 99 anos), e 60% dos pacientes eram do sexo masculino. A tabela 1 mostra os tipos de câncer mais prevalentes nessa população de pacientes. A tabela 2 apresenta a distribuição por estádio clínico por tipo de câncer.

Tabela 1

Características clínicas de 666 pacientes idosos diagnosticados com tumores sólidos, em um centro de tratamento oncológico, em São Paulo, Brasil

Variáveis clínicas	Mediana (variação)
Idade (anos)	74,2 (65-99)
Creatinina sérica (mg/mL)	0,9 (0,4-4,5)
aMDRD (mL/min)	80 (19-166)
Tipos de câncer, n (%)	666 (100)
Colorretal	159 (24)
Próstata	136 (20)
Mama	105 (16)
Pulmão	104 (16)
Bexiga	74 (11)
Pâncreas	42 (6)
Gástrico	28 (4)
Outros*	18 (3)

*Sistema nervoso central, tireoide, esôfago e tumor gastrintestinal.

aMDRD: (Modification of Diet in Renal Disease).

Tabela 2

Distribuição por estádio de câncer conforme sítio primário

Tipo de câncer
	0	I	II	III	IV
	n (%)	n (%)	n (%)	n (%)	n (%)
Colorretal, n=159	9 (6)	42 (26)	46 (29)	38 (24)	24 (15)
Próstata, n=136	0 (0)	4 (3)	106 (78)	16 (12)	10 (7)
Mama, n=105	11 (10)	41 (39)	29 (28)	17 (16)	7 (7)
Pulmão, n=104	0 (0)	28 (27)	10 (10)	21 (20)	45 (43)
Bexiga, n=74	27 (36)	30 (40)	5 (7)	0 (0)	12 (17)
Pâncreas, n=42	0 (0)	4 (10)	14 (33)	3 (7)	21 (50)
Gástrico, n=28	0 (0)	5 (18)	4 (14)	6 (21)	13 (47)

Dentre os pacientes, 30% (201/666) tinham Cr elevada (>1,0mg/dL) à época do diagnóstico. No entanto, quando a função renal foi avaliada pela forma abreviada da equação MDRD, 66% (439/666) tiveram função renal anormal (<90mL por minuto). Os casos com comprometimento renal foram assim classificados: 45% em estádio 2, 18% em estádio 3, 3% em estádio 4 e 0,3% em estádio 5. A figura 1 ilustra a comparação entre os dois métodos para estimar a IR em idosos e mostra a discrepância entre os resultados. A figura 2 mostra a porcentagem de pacientes com função renal anormal por tipo de câncer.

Figura 1

Comparação entre os níveis de creatinina sérica e a fórmula Modification of Diet in Renal Disease

Figura 2

Doença renal crônica e os principais tipos de câncer

DISCUSSÃO

Os agentes para tratamento de câncer são, em geral, nefrotóxicos, e alguns podem não afetar diretamente os rins, mas apresentam diferentes toxicidades quando a excreção renal não é apropriada. Esses agentes incluem quimioterápicos, terapia de alvo molecular, analgésicos e bifosfonatos.( Assim, o monitoramento da função renal em pacientes com câncer é essencial para a administração segura de agentes terapêuticos, especialmente no grupo de pacientes idosos.

A prevalência de TFG anormal, avaliada pela forma abreviada da MDRD, foi alta em nossa coorte. Apesar de não termos dados sobre comorbidades prévias ou outros fatores de risco que pudessem ter aumentado a probabilidade de dano renal, o mesmo padrão foi observado por Janus et al.( em estudo multicêntrico na Bélgica – o estudo BIRMA, em que 64% dos pacientes tinham uma função renal anormal (TFG<90mL por minuto) medida pela forma abreviada da MDRD, à época do primeiro diagnóstico de câncer. De modo semelhante aos nossos achados, o estudo BIRMA encontrou apenas 12,5% desses pacientes com Cr elevada. Vale ressaltar que os pacientes incluídos nesta coorte eram mais velhos do que aqueles avaliados por Janus et al.( (média de idade de 74,2 versus 61,3 anos, respectivamente), o que limita o valor das comparações.

Observamos também alta prevalência de função renal diminuída em todos os tumores, independentemente do tipo, o que corrobora a recomendação de avaliação universal da TFG. Tendências comparáveis foram apresentadas por Launay-Vacher et al.(, que descreveram a prevalência de IR em 4.684 pacientes com câncer, na França, e por Janus et al.(

Não foram coletados dados sobre o tratamento atual dado a nossos pacientes, considerando os tipos de câncer e o estadiamento, mas estimamos que aproximadamente 20% teriam uma indicação para quimioterapia para doença metastática e 22% para terapia adjuvante. Além disso, entre os quimioterápicos que poderiam ser indicados conforme as opções de tratamento padronizadas, alguns seriam nefrotóxicos ou necessitariam de ajuste de dose, devido à baixa TFG, como os compostos de platina, pemetrexede e capecitabina (Quadro 1). Provavelmente outra pequena porcentagem de pacientes necessitaria de bifosfonatos, que também requerem ajuste de dose. No estudo IRMA, sobre IR e medicações anticâncer,( a frequência de prescrições de drogas nefrotóxicas ainda foi alta para pacientes que tinham IR grau 2, pelo menos. Para aqueles com clearance de Cr de 60 a 90mL por minuto, de 30 a 59mL por minuto e de 15 a 29mL por minuto, 53,6%, 60,2% e 67% de prescrições de medicamentos anticâncer, respectivamente, eram compostos potencialmente nefrotóxicos. Na prática clínica, nem sempre é possível evitar as drogas potencialmente nefrotóxicas, em especial quando os pacientes são tratados com propósito de cura. No entanto, é vital estar ciente disso e monitorar os pacientes.

Quadro 1

Agentes que devem ser usados com cautela em relação à função renal

Tipo de tratamento	Agentes
Quimioterapia(14)	Cisplatina, carboplatina, oxaliplatina capecitabine, mitomicina, bleomicina cabazitaxel, pemetrexede, ciclofosfamida, metotrexato, eribulin, etoposida, vinflunina, lomustina, dacarbazina e carmustina
Terapia de alvo molecular(14,15)	Crizotinibe, imatinibe, sorafenibe, sunitinibe e vandetanibe
Bifosfonatos IV(14,16)	Pamidronato e ácido zoledrônico

Alguns estudos demonstraram que a função renal prévia anormal é um fator de risco para nefrotoxicidade induzida por drogas,( e esse risco já é observado em pacientes com IR grau 2 (TFG de 60 a 89mL por minuto). O risco de nefrotoxicidade é ainda maior em pacientes com TFG inicial mais baixa. A Sociedade Internacional de Oncologia Geriátrica (SIOG)( tem diversas recomendações sobre monitoramento renal de pacientes idosos com câncer. A avaliação de comorbidades em pacientes geriátricos é obrigatória, pois o tratamento pode ter um impacto significativo na saúde renal, entre outras complicações. É altamente recomendado avaliar o estado de hidratação e a função renal em todos pacientes idosos com câncer antes de administrar o tratamento medicamentoso. Em alguns casos, como pacientes muito jovens ou muito idosos, desnutrição grave ou obesidade, e valores muito altos ou baixos de creatinina, é necessário medir o clearance de creatinina em urina de 24 horas para estimar com precisão a função renal.(

CONCLUSÃO

Até onde sabemos, este foi o primeiro estudo que estimou a frequência de insuficiência renal em pacientes idosos com câncer no Brasil. Nossos resultados demonstram alta prevalência de função renal anormal em idosos com câncer, que é provavelmente subestimada na prática clínica devido ao uso de dosagens de creatinina sérica na avaliação padrão. Portanto, é imperativo que os oncologistas habituem-se a medir a função renal de seus pacientes com métodos alternativos, como MDRD ou o próprio clearance, antes de planejar quaisquer intervenções terapêuticas.