Hypericum perforatum-induced hepatotoxicity with possible association with copaiba (Copaifera langsdorffii Desf):case report.

We report a case of liver damage in an elderly patient after the use of herbal products of Hypericum perforatum and copaiba (Copaifera langsdorffii Desf). Hepatotoxicity related to Hypericum perforatum is anecdotally known, but for copaiba, widely used as anti-inflammatory, there is just experimental data in the national literature. This report aimed to draw attention to the possible toxic effects of this association as well as to the clinical recovery of the patient after discontinuing their use. There is a tendency to suspect of the action of drugs to justify a non-viral acute liver injury, because of the large number of drugs responsible for hepatotoxicity. There are experiments and clinical reports in the literature describing some herbal products, including Hypericum perforatum, as the causative agents of this aggression, and are considered innocuous and used with no restrictions. We must remember that adverse reactions also occur with these substances; hence, they should be investigated when collecting the patient´s history, for leading to severe liver failure.

INTRODUCTION

The liver metabolizes many medications and is therefore subject to drug-induced toxicity. Hepatotoxicity occurs due to direct action in case of tuberculostatic agents,( statins and paracetamol,( or it may be idiosyncratic and unexpected; it is an important clinical problem that may trigger liver failure, with fatal consequences, or patients may require urgent liver transplant.

The incidence of hepatotoxicity is considered underestimated since the use of some drugs is often omitted. It manifests as acute or chronic liver failure and represents the single cause in up to 30% of acute hepatitis, or it appears as cholestasis, steatosis or fibrosis. Over 900 exogenous substances with hepatotoxic potential have been identified and there are also reports of herbaceous plants that can cause harm.(

Men use a large amount of foods, medications and dietary supplements derived from plants. Kennedy and Wightman( revised the mechanisms of action of different phytotherapeutic agents: alkaloids (caffeine and nicotine), terpenes (ginkgo, ginseng, valerian and Melissa officinalis) and phenolic compounds (curcumin, isoflavone and Hypericum perforatum).

The acute clinical picture varies from no symptoms and abnormal laboratory findings found by chance to nausea, vomiting, abdominal pain, jaundice and acute hepatic failure, and it can overlap with preexisting liver diseases. The lesions are classified as hepatocellular, cholestatic, mixed or vascular. It is essential to ask about the use of medications to make diagnosis since there is no gold standard test, specific serum marker or histological profile to identify the cause of hepatic aggression.

Treatment consists of discontinuation of the suspected product, general precautions, relative rest and bland diet, in addition to monitoring liver function due to risk of progressing to hepatic failure.(

CASE REPORT

A 79-year-old female patient sought care for presenting jaundice for one month. Past history of hypothyroidism. She was on Hypericum perforatum, copaiba, levothyroxine, omega 3, glucosamine and chondroitin. Upon physical examination, she was afebrile, normal blood pressure, with jaundice and tachycardia (100 bpm). Flacid abdomen, not painful upon palpation, no enlarged organs or signs of chronic liver disease. The laboratory tests revealed abnormal enzyme levels and hyperbilirubinemia, and other parameters were unaltered. Serology for viral hepatites and autoantibodies were negative. Magnetic resonance cholangiography showed no abnormalities.

Treatment prescribed was rest and withdrawing all medications, except hormone replacement for thyroid.

Among the laboratory tests that were initially increased, ALT-GPT dropped from 1,667U/L to 36U/L, and AST-GOT from 1,599U/L to 30U/L, after approximately 7 weeks. Similar recovery was observed in total bilirubin levels, that reduced from 9.0mg/dL to 1.24mg/dL, due to drop in the direct bilirubin fractions from 8.3mg/dL to 0.73mg/dL.

DISCUSSION

Hypericum perforatum, or St John´s wort, is broadly distributed in many countries and indicated for treatment of mild to moderate depression,( anxiety, insomnia and nevralgia, and its antiviral, antibacterial and photosensitizing activities are well known. There is no consensus about its antidepressant action,( but in some countries, including Germany, it represents roughly 25% of all prescriptions of this drug class, and it is available in compounding pharmacies, and phytotherapeutic and natural product shops.

Acting on cytochrome P450, it might reduce the serum levels of some drugs or increase their clearance.( The interaction with other drugs favors its adverse effects,( including hepatotoxicity, as already mentioned.(

In the case presented, it was crucial to investigate other causes of acute hepatic disease, such as serology for hepatitis A, B and C viruses; autoimmunity despite her age, evaluated by the initial measurement of serum globulins; as well as imaging methods, particularly magnetic resonance cholangiography to exclude abnormalities in the intrahepatic and extrahepatic biliary ducts.

The laboratory follow-up of the patient showed progressive drop in enzyme and bilirubin levels, after discontinuing the drugs suspected of being hepatotoxic, and the tests returned to normal levels with no intercurrent events.

The second herbaceous product – copaiba – is an oil-resin extracted from the trunk of Copaifera ssp., and is often used in the Brazilian Northern and Northeastern regions as an anti-inflammatory agent. Its hepatotoxic effect is subject to discussion( and its participation, together with another phytotherapeutic drug, is not excluded in triggering the described medication-induced acute hepatitis.

INTRODUÇÃO

O fígado metaboliza grande número de medicamentos, estando sujeito, desse modo, à toxicidade induzida por eles. Sua hepatotoxicidade ocorre por ação direta, no caso de tuberculostáticos,( estatinas, paracetamol,( ou é idiossincrásica e inesperada, constituindo um problema clínico importante, que pode promover falência hepática, com consequências fatais, ou requerer transplante de urgência.

Acredita-se que a incidência seja subestimada, pois, usualmente, seu uso é omitido. Manifesta-se de forma aguda ou crônica, sendo a única causa em até 30% das hepatites agudas, ou como colestase, esteatose ou fibrose. Estão identificadas mais de 900 substâncias exógenas com potencial hepatotóxico, bem como relatos com plantas herbáceas.(

O homem utiliza extensa quantidade de alimentos, medicamentos e suplementos dietéticos derivados de plantas. Kennedy e Wightman( revisaram os mecanismos de ação de diferentes fitoterápicos: alcaloides (cafeína e nicotina), terpenos (ginkgo, ginseng, valeriana e Melissa officinalis) e fenólicos (curcumin, isoflavona e Hypericum perforatum).

O quadro clínico agudo varia desde alterações laboratoriais reconhecidas ao acaso e sem nenhum sintoma, até náuseas, vômitos, dor abdominal, icterícia e insuficiência hepática aguda, podendo se sobrepor à hepatopatias preexistentes. As lesões são classificadas em hepatocelular, colestática, mista ou vascular. Inquerir sobre uso de drogas é fundamental para o diagnóstico, pois não há exame padrão-ouro, marcador sérico específico e nem perfil histológico para identificação daquela responsável pela agressão hepática.

O tratamento consiste em suspender o produto suspeito, tomar medidas gerais, fazer repouso relativo e dieta branda, além de monitorar a função hepática, pelo risco de evolução para insuficiência hepatocelular.(

RELATO DE CASO

Mulher, 79 anos, atendida por apresentar icterícia há 1 mês. História prévia de hipotireoidismo. Em uso de Hypericum perforatum, copaíba, levotiroxina, omega 3, glucosamina e condroitina. Ao exame físico, apresentava-se afebril, ictérica, normotensa e taquicárdica (100bpm). Abdome flácido, indolor, sem visceromegalias ou sinais de hepatopatia crônica. Exames laboratoriais evidenciaram alterações enzimáticas e hiperbilirrubinemia, com outros parâmetros preservados. As sorologias para hepatites virais e autoanticorpos foram negativas. Colangiorressonância sem alterações.

O tratamento instituído foi repouso e suspensão de todas as medicações, exceto a reposição hormonal para a tireoidopatia

Dentre os parâmetros laboratoriais inicialmente elevados, a ALT-TGP de 1.667U/L, após cerca de 7 semanas, caiu para 36U/L, e a AST-TGO de 1.599U/L para 30U/L. Recuperação semelhante foi observada nos níveis de bilirrubina total, que passaram de 9,0mg/dL para 1,24mg/dL, em razão da queda das taxas da fração direta, de 8,3mg/dL para 0,73mg/dL.

DISCUSSÃO

O Hypericum perforatum, ou Erva de São João, é largamente distribuído em vários países, com indicação para tratamento de depressão leve a moderada,( ansiedade, insônia e dores nevrálgicas, tendo reconhecida atividade antiviral, antibacteriana e fotossensibilizadora. Sua ação antidepressiva não é consensual,( mas, em alguns países, como na Alemanha, representa cerca de 25% do total de prescrições dessa classe de medicamento, estando acessível em farmácias de manipulação, de fitoterápicos ou de produtos naturais.

Agindo sobre o citocromo P450, pode reduzir os níveis séricos de alguns medicamentos ou aumentar seu clareamento.( A interação com outros fármacos favorece seus efeitos adversos,( sendo a hepatotoxicidade já descrita.(

No caso apresentado, foi imperativo pesquisar outras causas de doença hepática aguda: sorologias para vírus das hepatites A, B e C; autoimunidade, apesar da idade, avaliada pela dosagem inicial das globulinas séricas; e métodos de imagem, particularmente colangiorressonância, para excluir anormalidades nas vias biliares intra e extra-hepáticas.

A evolução laboratorial da paciente mostrou diminuição progressiva das enzimas e da bilirrubina, após a suspensão das drogas suspeitas da hepatotoxcidade, com sua normalização sem outras intercorrências.

O segundo produto herbáceo, a copaíba, um óleo-resina extraído do tronco da Copaifera ssp., muito utilizado como anti-inflamatório nos Estados das Regiões Norte/Nordeste do Brasil, tem seu efeito hepatotóxico discutível,( não se excluindo a possibilidade de sua participação, em conjunto com o outro fitoterápico, no desencadeamento da hepatite aguda medicamentosa descrita.

CONCLUSÃO

Esta apresentação procurou reforçar a importância de uma história clínica detalhada, com especial atenção às medicações utilizadas pelos doentes. A inocuidade aparente de produtos naturais permite seu livre consumo, sem considerá-los de risco para o desenvolvimento de doenças. O mesmo motivo faz o doente omitir essa informação em sua história clínica. Cabe ao médico questionar sobre todas as drogas em uso atual ou recente, investigar sobre suas características de toxicidade, especialmente quando da interação com outros medicamentos, pois terá um maior conjunto de dados para a hipótese diagnóstica e sua diferenciação. O que é válido para a exploração de qualquer doença é particularmente importante nos casos das hepatopatias, já que essa víscera mostra especial sensibilidade na resposta à ação química de determinados fármacos. Particularmente no presente caso, deu-se ênfase ao uso da copaíba associado ao Hypericum.