Combined pulmonary fibrosis and emphysema: an increasingly recognized condition.

Combined pulmonary fibrosis and emphysema (CPFE) has been increasingly recognized in the literature. Patients with CPFE are usually heavy smokers or former smokers with concomitant lower lobe fibrosis and upper lobe emphysema on chest HRCT scans. They commonly present with severe breathlessness and low DLCO, despite spirometry showing relatively preserved lung volumes. Moderate to severe pulmonary arterial hypertension is common in such patients, who are also at an increased risk of developing lung cancer. Unfortunately, there is currently no effective treatment for CPFE. In this review, we discuss the current knowledge of the pathogenesis, clinical characteristics, and prognostic factors of CPFE. Given that most of the published data on CPFE are based on retrospective analysis, more studies are needed in order to address the role of emphysema and its subtypes; the progression of fibrosis/emphysema and its correlation with inflammation; treatment options; and prognosis.

Introduction

Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) and pulmonary emphysema are distinct clinicopathological entities that pulmonologists have long been familiar with. Since the advent of HRCT, the combination of these two conditions has been increasingly described and has been proven to be a prevalent and distinct entity rather than a rare coincidence.

The association of IPF and emphysema was initially described in 1990 by Wiggins et al.,( ) who described eight heavy smokers with fibrosis and upper lobe emphysema on HRCT scans, together with severe breathlessness, strikingly low DLCO, and preserved lung volumes. In 2005, Grubstein et al.( ) reported an association of fibrosis with emphysema in eight patients, their clinical and functional findings being similar to those of the aforementioned study. The authors also found moderate to severe pulmonary arterial hypertension (PAH) and postulated that smoking is a factor linking emphysema, pulmonary fibrosis, and pulmonary vascular disease.( ) The term combined pulmonary fibrosis and emphysema (CPFE) was first used in 2005 by Cottin et al.,( ) who characterized a homogeneous group of 61 patients with CT findings of emphysema in the upper zones and interstitial lung disease (ILD) with pulmonary fibrosis in the lower lobes.

When CPFE was first described, patients with other ILDs were excluded from the study.( ) Later on, CPFE was described in patients with other ILDs, such as connective tissue disease (CTD)-associated ILD,( - ) as well as in patients with microscopic polyangiitis.( )

Studies have shown that patients with CPFE associated with CTDs (especially rheumatoid arthritis and systemic sclerosis) are significantly younger than their idiopathic CPFE counterparts, are predominantly female, and have less DLCO impairment.( ) One group of authors found elevated serum antinuclear antibodies with or without positive perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibodies in CPFE patients when compared with IPF patients without emphysema, those with positive autoimmune markers exhibiting greater infiltration of CD20+ B cells forming lymphoid follicles in fibrotic lung tissue and improved survival when compared with those with negative autoimmune markers.( )

Given that tobacco exposure seems to modulate an underlying inflammatory response in patients with ILD, CPFE should be categorized as a pattern associated with other pulmonary diseases rather than as a primary idiopathic syndrome, a classification similar to the usual interstitial pneumonia (UIP) pattern in other fibrotic ILDs. In other words, the recognition of a CPFE pattern should also prompt the investigation of secondary autoimmune diseases and CTDs.

Patients with CPFE are predominantly male, with a history of heavy tobacco exposure, and usually present with severe breathlessness and cough. Physical examination reveals "Velcro" crackles at the lung bases and digital clubbing.( , ) Pulmonary hypertension is a hallmark of the syndrome and determines poor prognosis.( ) Between January of 2006 and December of 2013, 17 patients were diagnosed with CPFE at our interstitial lung disease outpatient clinic, and the data are summarized in Table 1. In accordance with the literature, our patients were predominantly male (88%), the mean age at diagnosis being 68 years. All of the patients presented with tobacco exposure and dyspnea at diagnosis. Almost half of the patients had pulmonary hypertension diagnosed by echocardiography. Few (6%) had a diagnosis of lung cancer, and 12% died during the follow-up period.

Table 1

- Characteristics of 17 patients with combined pulmonary fibrosis and emphysema treated at the Interstitial Lung Disease Outpatient Clinic of the University of São Paulo School of Medicine Hospital das Clínicas between 2006 and 2013, together with the clinical manifestations of the disease.a

Characteristic	Result
Male/Female	15 (88)/2 (12)
Age at diagnosis, yearsb	68 ± 7
Tobacco exposure	17 (100)
Dyspnea at diagnosis	17 (100)
Pulmonary hypertension at diagnosis	8 (47)
Hypoxemia at diagnosis	11 (65)
Lung cancer during follow-up	1 (6)
Deaths during follow-up	2 (12)

Values expressed as n (%), except where otherwise indicated.

Values expressed as mean ± SD.

Pathogenesis

The pathogenesis of CPFE has yet to be elucidated. Tobacco exposure per se can be an important fibrogenic stimulus, smoking having been shown to play a key role in the pathogenesis of several ILDs, including respiratory bronchiolitis-associated ILD (RB-ILD), desquamative interstitial pneumonia, pulmonary Langerhans cell histiocytosis, and, possibly, IPF.

Washko et al. conducted a lung cancer screening study involving a large cohort of COPD patients and found interstitial lung abnormalities on HRCT scans in up to 8% of smokers.( ) Likewise, Katzenstein et al. reported frequent and severe interstitial fibrosis in over half of lobectomy specimens excised for lung cancer from smokers with no clinical evidence of ILD, even in those patients in whom emphysema was the only CT finding.( )

Those histological findings characterized a distinct, non-classifiable ILD, which Katzenstein et al. designated "smoking related-interstitial fibrosis", characterized by thickening of alveolar septa by fibrosis composed mostly of hyalinized eosinophilic collagen bundles and surrounding enlarged airspaces of emphysema, as well as by signs of respiratory bronchiolitis.( ) Although follow-up was short, the clinical progression seemed to be particularly different from that of IPF, with indolent fibrosis and better survival rates, reinforcing the idea of a different disease.( )

It is reasonable to assume that the lung parenchyma shows different patterns of injury and repair in response to tobacco exposure. The different phenotypes of lesions secondary to tobacco exposure depend on the balance of apoptosis, proteolysis, and fibrosis. Patients in whom genes related to connective tissue synthesis, structural constituents of the cytoskeleton, and cell adhesion are overexpressed typically display a fibrogenic phenotype, such as that found in patients with UIP; however, a different inflammatory response to smoking-associated cellular damage (destruction and repair of cells, vessels, and pneumocytes) leads to destruction of lung parenchyma, culminating in pulmonary emphysema.( ) A combination of these two patterns of response can be found in patients with CPFE and has recently been demonstrated by gene expression analysis of fibrotic and emphysematous lesions in such patients.( )

The role of environmental exposure as a potential trigger of lung injury is also plausible, given that some CPFE patients have had significant exposure to agrochemical compounds that cause airway damage and ILD in genetically susceptible smokers.( ) Some authors have described CPFE as an occupational disease, e.g., in patients exposed to talc( ) and in welders.( )

The signaling pathways to these responses are unknown. Laboratory animal studies have demonstrated that oxidative stress inducing inflammatory cell activation, elevated matrix metalloproteinase levels causing proteolytic activity,( , ) and overexpression of other mediators, such as PDGF,( ) TNF-α, and TGF-β,( , ) are potential pathways explaining the lesions that lead to emphysema and fibrosis. A study analyzing inflammatory mediators in BAL fluid from patients with IPF showed significantly higher concentrations of chemokine (C-X-C motif) ligand 5 and chemokine (C-X-C motif) ligand 8 in those with concomitant HRCT findings of emphysema.( ) These chemokines are associated with neutrophil accumulation in airspaces and suggest a different pathway of inflammation leading to the development of emphysematous changes superimposed on pulmonary fibrosis.( )

Genetic mutations have been described in CPFE patients with and without a significant smoking history.( , ) This indicates that risk factors other than tobacco smoking are associated with the development of CPFE or that tobacco smoking can be a triggering factor in susceptible patients. Plausible genetic pathways have been confirmed in case reports in which mutations in the surfactant protein C gene were identified in a 32-year-old female who had never smoked( ) and an ABCA3 mutation was identified in a 41-year-old male nonsmoker,( ) with CT findings identical to those in CPFE patients. These mutations are known to cause dysfunction of surfactant homeostasis and, consequently, injury or death of alveolar epithelial type II cells and myofibroblast proliferation.( ) Finally, reports have described CPFE features in a family with inherited telomerase mutations.( )

These findings reinforce the idea of a combination of genetic predisposition and a triggering exposure (smoking) in susceptible individuals leading to continued damage to alveolar epithelial cells that cannot be properly repaired, initiating a vicious cycle of attempts at alveolar regeneration and uncontrolled activation of fibrosis proliferation and parenchymal destruction.( )

Imaging studies in CPFE

Imaging studies are essential for the diagnosis of CPFE. Although routine chest X-rays are not as sensitive as HRCT scans, they can reveal an interstitial pattern predominantly in the subpleural and basal lung regions, with hyperlucency in the lung apices corresponding to emphysematous areas.

The mainstay of the diagnosis of CPFE, HRCT scans typically show centrilobular or paraseptal emphysema in the upper lobes, as well as reticular opacities, traction bronchiectasis, septal thickening, ground-glass opacities, and honeycombing in the lower lobes(3) (Figures 1 and 2). Although UIP is the most common CT pattern, some patients have ground-glass opacities that are more extensive than expected for a UIP pattern and are therefore suggestive of nonspecific interstitial pneumonia, RB-ILD, and even desquamative interstitial pneumonia.( )

Figure 1

CT scan of the chest of a 67-year-old female patient with combined pulmonary fibrosis and emphysema, showing centrilobular and paraseptal emphysema in the upper lobes (A and B), as well as ground-glass opacities, traction bronchiectasis, and honeycombing in the lower lobes (C and D). Note an aspergilloma in one of the paraseptal bullae in the right upper lobe (black arrow, in B)

Figure 2

CT scan of the chest of a 70-year-old male patient with combined pulmonary fibrosis and emphysema and acute exacerbation of interstitial disease. Note predominantly paraseptal emphysema in the lung apices, with architectural destruction of the lung parenchyma (A and B). Extensive areas of ground-glass opacity and honeycombing can be seen in the lower lobes (C and D)

Brillet et al.( ) described patterns of distribution of fibrosis and emphysema in patients with CPFE other than those initially described: a progressive transition from apical emphysema to a zone of transition between bullae and honeycombing; paraseptal emphysema with areas of fibrosis; and separate processes with independent areas of fibrosis and emphysema.( )

Lung function in CPFE

Regarding the lung function of patients with CPFE, spirometry can be normal or show mild abnormalities, FVC, FEV1, and TLC values usually being within normal ranges or slightly altered.( , ) The FEV1/FVC ratio can be within or slightly below the normal range. Severely impaired DLCO and hypoxemia during exercise are common.( , )

Silva et al. reported similar findings in a retrospective cohort of 11 Brazilian patients, spirometry having revealed normal lung volumes in 7.( ) At our facility, 17 CPFE patients were evaluated, and spirometry showed normal lung function and lung volumes in 12%, an obstructive pattern in 18%, and a restrictive pattern in 47%. All patients had reduced DLCO (Table 2).

Table 2

- Pulmonary function test results at diagnosis in 17 patients with combined pulmonary fibrosis and emphysema treated at the Interstitial Lung Disease Outpatient Clinic of the University of São Paulo Hospital das Clínicas between 2006 and 2013.a

Variable	Result
Obstructive pattern	3 (18)
Restrictive pattern	8 (47)
Air trapping	4 (24)
Normal spirometry and pulmonary volumes	2 (12)
Reduced DLCO	17 (100)
FVC, % predictedb	79 ± 16
FEV1, % predictedb	79 ± 14
FEV1/FVCb	0.77 ± 0.08
TLC, % predictedb	73 ± 17
RV/TLCb	0.36 ± 0.06
DLCO, % predictedb	30 ± 14

Values expressed as n (%), except where otherwise indicated.

Values expressed as mean ± SD.

In a five-year follow-up study of 16 CPFE patients, the annual decline in FVC, DLCO, and DLCO/alveolar volume was significantly higher than was that found in a group of COPD patients. ( ) In another study, the rate of decline in lung volume was found to be considerably lower in patients with CPFE than in those with IPF.( ) Although DLCO values were lower in the patients with CPFE than in those with IPF, the annual rate of decline in DLCO was also significantly lower in the former. There were no differences between the two groups in terms of survival.( )

One possible explanation for normal or subnormal spirometry results despite severe impairment in DLCO is that hyperinflation and greater lung compliance as a result of loss of elasticity in the areas of emphysema can compensate for the losses in volume and lung compliance caused by fibrosis. Another plausible explanation is that fibrosis prevents the early small airway closure observed in patients with emphysema.

Although a single spirometry test can underestimate the severity of the disease, Schmidt et al. demonstrated that a progressive approach, with a longitudinal decline in FEV1, can accurately define disease progression and predict mortality in CPFE patients.( ) In addition, the authors found a correlation between the extent of emphysema on HRCT scans and the decline in FEV1.( )

PAH in CPFE

The prevalence of PAH is exceedingly high in patients with CPFE, and PAH correlates with worse survival.( , , ) The prevalence of PAH in CPFE patients varies from 47% to 90%, being considerably higher than that in patients with COPD or IPF alone.( ) Indeed, the five-year survival rate in a study involving CPFE patients was 25% in those with PAH (as measured by transthoracic echocardiography), being 75% in those without PAH.( ) In another study, the finding of severe PAH on echocardiography was associated with an increased risk of death.( )

Mejia et al. conducted a study in Mexico, in which PAH was assessed by transthoracic echocardiography in a cohort of patients with IPF (with and without emphysema). Not only was PAH more prevalent in the patients with CPFE, but it was also responsible for a worse prognosis. Another important finding was that the amount of emphysema on CT scans was directly correlated with a higher estimated systolic pulmonary artery pressure.( )

Although transthoracic echocardiography is an operator-dependent imaging modality and lacks accuracy in the diagnosis of PAH in patients with advanced lung disease, including COPD and IPF, it seems to have a good correlation with right heart catheterization studies in CPFE patients, being therefore an effective screening tool for PAH in such patients.( , )

Cottin et al. retrospectively characterized PAH by means of right heart catheterization in 40 patients with CPFE. Higher pulmonary vascular resistance, higher HR, lower cardiac index, and lower DLCO were associated with a worse prognosis, the one-year survival rate being 60%. Although an evaluation of the effect of treatment was not the primary objective of the study, none of the available treatments improved survival.( )

Novel noninvasive methods for the diagnosis and quantification of PAH in CPFE patients have been proposed, including time-resolved magnetic resonance angiography,( ) which allows anatomic imaging of the pulmonary vasculature and evaluation of hemodynamic parameters.( ) Using this technique, Sergiacomi et al. prospectively studied 18 CPFE patients using pulmonary arterial mean transit time and time to peak enhancement as surrogate parameters for hemodynamic data (mean pulmonary artery pressure and pulmonary vascular resistance), which were obtained through right heart catheterization performed three days before time-resolved magnetic resonance angiography was performed.( ) Pulmonary arterial mean transit time and time to peak enhancement showed good correlation with the invasive parameters.( )

Treatment and prognosis

As is the case with IPF, there is currently no effective treatment for CPFE, with the exception of smoking cessation and lung transplantation (for patients with advanced disease). Bronchodilators, however, can be prescribed to patients with a positive response to bronchodilators in pulmonary function tests. Cottin et al.( ) recommended the use of N-acetylcysteine (1.8 g/day) on the basis of the results of studies investigating IPF. Oral corticosteroids and immunosuppressants have been considered an option in the setting of CTD-associated CPFE; however, no randomized trials have been conducted.( ) Lung transplantation is the only option that can improve survival.

The major causes of death in patients with CPFE are chronic respiratory failure, PAH,( , ) acute exacerbation,( , ) and lung cancer.( , ) Usui et al. found an 8.9% prevalence of CPFE in 1,143 consecutive patients with primary lung cancer in Japan.( ) The authors showed that, in comparison with patients with fibrosis or emphysema alone, CPFE patients had a worse survival and an increased incidence of acute exacerbation after surgery.( )

Variations in DLCO, hypoxemia, digital clubbing,( ) mean pulmonary artery pressure,( , ) and decline in FEV1 ( ) are considered better surrogates for disease progression and higher risk of mortality, allowing earlier evaluation for transplantation. Recently, Chiba et al. demonstrated that two biomarkers of fibrosis, namely KL-6 and surfactant protein D, are good indicators of the extent of fibrosis in patients with CPFE.( ) High KL-6 and surfactant protein D levels were found to correlate negatively with all lung volumes and with DLCO.( ) Kishaba et al. demonstrated that high levels of KL-6 are predictors of acute exacerbations in patients with CPFE.( )

The prognosis and overall mortality of CPFE patients in comparison with those of IPF and COPD patients is still a matter of debate. Different enrollment criteria, duration of follow-up, heterogeneity of patients (including type of emphysema), retrospective data analysis, and lead-time bias might explain the heterogeneity of results.

Todd et al.( ) and Todd & Atamas( ) examined the extent and type of emphysema in a subset of patients with pulmonary fibrosis and found that patients with a combination of fibrosis with centrilobular or mixed (centrilobular and paraseptal) emphysema had better survival rates than did those with pulmonary fibrosis without emphysema, those with trivial emphysema, and those with advanced paraseptal emphysema.( , ) The pattern of emphysema and its extent seem to correlate with disease severity. The reasons for these findings remain unknown. One possible explanation is that patients with CPFE tend to have somewhat preserved lung volumes compared with patients with fibrosis alone; however, no retrospective studies found any correlation between preserved lung volumes (as determined by pulmonary function tests) and better survival in patients with CPFE. In addition, there were no differences in DLCO among those groups of patients.( , )

Another hypothesis for centrilobular emphysema acting as a "protective factor" is based on the fact that centrilobular emphysema is essentially caused by tobacco exposure. Some in vitro studies have shown that the proinflammatory cytokines seen in cases of cigarette smoking and emphysema have antifibrotic properties; therefore, such patients might have smaller areas of fibrosis and a better prognosis.( ) Paraseptal emphysema might represent another lung response to smoking, leading to severe pulmonary fibrosis, or simply reflect a greater extent of fibrosis in lower lung zones, exerting traction on lung tissue located in the apices. However, the fibrotic areas seen on chest X-rays do not precede the onset of emphysema, indicating that both processes probably occur simultaneously.

Corroborating this theory, Kurashima et al. found that a greater extent of emphysema on CT scans correlated with better pulmonary function parameters and a better prognosis in comparison with those in a group of patients with IPF.( ) The authors did not classify emphysema into subtypes and suggested that emphysema is a protective factor in patients with CPFE.( ) Similar findings were reported by Ando et al.( ) in a study examining the relationship between pulmonary function and CT quantification of emphysema and fibrosis in CPFE, the authors having concluded that pulmonary fibrotic changes contribute more to the progression of CPFE than does emphysema.( )

The mortality rates for CPFE and IPF are similar. ( , ) Recently, Ryerson et al. compared CPFE-IPF patients with non-CPFE IPF patients.( ) Although the patients with CPFE had a more extensive smoking history, greater oxygen requirements, higher pulmonary artery pressure, less restrictive physiology, and lower diffusing capacity, there was no significant difference in mortality between the two groups.( )

Final considerations

Pulmonologists have been accustomed to recognizing fibrosis and emphysema as two well-defined diseases. However, a large body of evidence has shown that an overlap can exist, CPFE being therefore a new entity, with unique features. In view of the fact that most studies investigating CPFE have had a retrospective design, more studies are needed to address the role of emphysema and its subtypes, the progression of fibrosis/emphysema and its correlation with inflammation, treatment options (including the treatment of PAH), and prognosis in CPFE patients. A deeper understanding of the pathophysiology and progression of CPFE is urgently required in order to improve its management, given that there is currently no effective treatment for the disease.

Introdução

A fibrose pulmonar idiopática (FPI) e o enfisema pulmonar são entidades clínico-patológicas distintas com as quais os pneumologistas há muito estão familiarizados. Desde o advento da TCAR, a combinação dessas duas doenças é cada vez mais descrita e provou ser uma entidade distinta e prevalente, e não uma rara coincidência.

A associação de FPI e enfisema foi inicialmente descrita em 1990 por Wiggins et al.,( ) que descreveram oito fumantes pesados com fibrose e enfisema nos lobos superiores na TCAR, além de falta de ar grave, DLCO surpreendentemente baixa e volumes pulmonares preservados. Em 2005, Grubstein et al.( ) relataram uma associação de fibrose e enfisema em oito pacientes, com achados clínicos e funcionais semelhantes aos do estudo supracitado. Os autores observaram também hipertensão arterial pulmonar (HAP) de moderada a grave e propuseram que o tabagismo é um elo entre hipertensão e enfisema, fibrose pulmonar e doença vascular pulmonar.( ) O termo combinação de fibrose pulmonar e enfisema (CFPE) foi usado pela primeira vez em 2005 por Cottin et al.,( ) que caracterizaram um grupo homogêneo de 61 pacientes com achados tomográficos de enfisema nas zonas superiores e doença pulmonar intersticial (DPI) com fibrose pulmonar nos lobos inferiores.

Quando a CFPE foi descrita pela primeira vez, pacientes com outras DPI foram excluídos do estudo.( ) Mais tarde, a CFPE foi descrita em pacientes com outras DPI, tais como a DPI relacionada com doença do tecido conjuntivo (DTC),( - ) bem como em pacientes com poliangiite microscópica.( )

Estudos mostram que pacientes com CFPE relacionada com DTC (especialmente artrite reumatoide e esclerose sistêmica) são significativamente mais jovens que os com CFPE idiopática, são na maioria das vezes do sexo feminino e apresentam menos perda da DLCO.( ) Um grupo de autores encontrou anticorpos antinucleares séricos elevados com ou sem positividade para anticorpos anticitoplasma de neutrófilos com padrão perinuclear em pacientes com CFPE ao compará-los com pacientes com FPI sem enfisema, sendo que aqueles com marcadores autoimunes positivos apresentaram maior infiltração de células CD20+ B formando folículos linfoides no tecido pulmonar fibrótico e melhor sobrevida em comparação com aqueles com marcadores autoimunes negativos.( )

Como a exposição ao tabaco parece modular uma resposta inflamatória subjacente em pacientes com DPI, a CFPE deveria ser considerada um padrão relacionado com outras doenças pulmonares, e não uma síndrome idiopática primária, uma classificação semelhante ao padrão de pneumonia intersticial usual (PIU) em outras DPI fibróticas. Em outras palavras, o reconhecimento de um padrão de CFPE também deveria levar à investigação de doenças autoimunes secundárias e DTC.

Pacientes com CFPE são na maioria das vezes do sexo masculino, com história de exposição intensa ao tabaco, e geralmente apresentam falta de ar grave e tosse. O exame físico revela crepitações do tipo "velcro" nas bases pulmonares e baqueteamento digital.( , ) A hipertensão pulmonar é um atributo marcante da síndrome e determina um prognóstico ruim.( ) Entre janeiro de 2006 e dezembro de 2013, 17 pacientes receberam diagnóstico de CFPE em nosso ambulatório de doenças pulmonares intersticiais, e os dados estão resumidos na Tabela 1. Conforme a literatura, a maioria de nossos pacientes era do sexo masculino (88%), com média de idade de 68 anos no momento do diagnóstico. Todos os pacientes apresentaram exposição ao tabaco e dispneia no momento do diagnóstico. Quase metade dos pacientes apresentou hipertensão pulmonar diagnosticada por ecocardiografia. Poucos (6%) receberam diagnóstico de câncer de pulmão, e 12% morreram durante o período de acompanhamento.

Tabela 1

Características de 17 pacientes com combinação de fibrose pulmonar e enfisema tratados no Ambulatório de Doenças Pulmonares Intersticiais do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo entre 2006 e 2013, bem como as manifestações clínicas da doença.a

Característica	Resultado
Masculino/Feminino	15 (88)/2 (12)
Idade no momento do diagnóstico, anosb	68 ± 7
Exposição ao tabaco	17 (100)
Dispneia no momento do diagnóstico	17 (100)
Hipertensão pulmonar no momento do diagnóstico	8 (47)
Hipoxemia no momento do diagnóstico	11 (65)
Câncer de pulmão durante o acompanhamento	1 (6)
Óbitos no momento durante o acompanhamento	2 (12)

Valores expressos em n (%), exceto onde indicado

Valores expressos em média ± dp.

Patogênese

A patogênese da CFPE ainda não foi elucidada. A exposição ao tabaco, por si só, pode ser um importante estímulo fibrogênico; demonstrou-se que o tabagismo desempenha um papel fundamental na patogênese de diversas DPI, tais como a DPI relacionada com bronquiolite respiratória (DPI-BR), a pneumonia intersticial descamativa, a histiocitose pulmonar de células de Langerhans e, possivelmente, a FPI.

Washko et al. realizaram um estudo de rastreamento de câncer de pulmão em uma grande coorte de pacientes com DPOC e encontraram anormalidades pulmonares intersticiais na TCAR de até 8% dos fumantes.( ) Da mesma forma, Katzenstein et al. relataram fibrose intersticial grave e frequente em mais da metade dos espécimes de lobectomia ressecados por câncer de pulmão em fumantes sem evidência clínica de DPI, mesmo naqueles pacientes nos quais o único achado tomográfico era o enfisema.( )

Esses achados histológicos caracterizaram uma DPI distinta, não classificável, que Katzenstein et al. denominaram "fibrose intersticial relacionada com o tabagismo", caracterizada por espessamento de septos alveolares por fibrose composta principalmente por feixes de fibras colágenas eosinofílicas hialinas e envolvendo espaços aéreos aumentados de enfisema, bem como por sinais de bronquiolite respiratória.( ) Embora o acompanhamento tenha sido curto, a evolução clínica pareceu ser particularmente diferente daquela da FPI, com fibrose indolente e melhores taxas de sobrevida, reforçando a ideia de uma doença diferente.( )

É razoável supor que o parênquima pulmonar apresente diferentes padrões de lesão e reparação em resposta à exposição ao tabaco. Os diferentes fenótipos de lesões secundárias à exposição ao tabaco dependem do equilíbrio entre apoptose, proteólise e fibrose. Os pacientes nos quais genes relacionados com síntese de tecido conjuntivo, componentes estruturais do citoesqueleto e adesão celular estão superexpressos tipicamente exibem um fenótipo fibrogênico, como o encontrado em pacientes com PIU; no entanto, uma resposta inflamatória diferente ao dano celular relacionado com o tabagismo (destruição e reparação de células, vasos e pneumócitos) leva à destruição do parênquima pulmonar, culminando com enfisema pulmonar.( ) Uma combinação desses dois padrões de resposta pode ser encontrada em pacientes com CFPE e foi recentemente demonstrada por meio de análise de expressão gênica de lesões fibróticas e enfisematosas em tais pacientes.( )

O papel da exposição ambiental como potencial gatilho de lesão pulmonar também é plausível, já que alguns pacientes com CFPE apresentam significativa exposição a compostos agroquímicos que causam danos às vias aéreas e DPI em fumantes geneticamente suscetíveis.( ) Alguns autores descreveram a CFPE como sendo uma doença ocupacional, por exemplo, em pacientes expostos a talco( ) e em soldadores.( )

As vias de sinalização para essas respostas são desconhecidas. Estudos em animais de laboratório demonstraram que o estresse oxidativo que induz a ativação de células inflamatórias, os níveis elevados de metaloproteinases da matriz que causam a atividade proteolítica( , ) e a superexpressão de outros mediadores, tais como PDGF,( ) TNF-α e TGF-β,( , ) são potenciais vias que explicam as lesões que levam a enfisema e fibrose. Um estudo em que se analisaram os mediadores inflamatórios no lavado broncoalveolar de pacientes com FPI mostrou concentrações significativamente maiores das quimiocinas CXCL5 e CXCL8 naqueles que concomitantemente apresentaram enfisema na TCAR.( ) Essas quimiocinas estão relacionadas com a acumulação de neutrófilos em espaços aéreos e sugerem uma via diferente de inflamação que leva ao surgimento de alterações enfisematosas sobrepostas à fibrose pulmonar.( )

Mutações genéticas têm sido descritas em pacientes com CFPE com e sem carga tabágica significativa.( , ) Isso indica que outros fatores de risco além do tabagismo estão relacionados com o surgimento da CFPE ou que o tabagismo pode ser um fator de desencadeamento em pacientes suscetíveis. Vias genéticas plausíveis foram confirmadas em relatos de casos em que foram identificadas mutações no gene da proteína C do surfactante em uma mulher de 32 anos que jamais fumara( ) e uma mutação de ABCA3 em um homem de 41 anos que não era fumante,( ) com achados tomográficos idênticos àqueles em pacientes com CFPE. Sabe-se que essas mutações causam disfunção da homeostase do surfactante e, consequentemente, lesão ou morte de células epiteliais alveolares do tipo II e proliferação de miofibroblastos.( ) Finalmente, há relatos de características de CFPE em uma família com mutações herdadas da telomerase.( )

Esses achados reforçam a ideia de uma combinação de predisposição genética e exposição desencadeante (tabagismo) em indivíduos suscetíveis, levando a dano contínuo a células epiteliais alveolares que não podem ser adequadamente reparadas, iniciando um círculo vicioso de tentativas de regeneração alveolar e ativação descontrolada de proliferação fibrótica e destruição parenquimatosa.( )

Exames de imagem na CFPE

Exames de imagem são essenciais ao diagnóstico da CFPE. Embora a radiografia simples de tórax não seja tão sensível como a TCAR, pode revelar um padrão intersticial predominantemente nas regiões pulmonares subpleurais e basais; a hiperlucência nos ápices pulmonares corresponde a áreas de enfisema.

A TCAR constitui a base do diagnóstico da CFPE e tipicamente mostra enfisema centrolobular ou parasseptal nos lobos superiores, bem como opacidades reticulares, bronquiectasias de tração, espessamento septal, opacidades em vidro fosco e faveolamento nos lobos inferiores( ) (Figuras 1 e 2). Embora a PIU seja o padrão tomográfico mais comum, alguns pacientes apresentam opacidades em vidro fosco que são mais extensas do que o esperado para o padrão de PIU e que, portanto, sugerem a presença de pneumonia intersticial não específica, DPI-BR e mesmo pneumonia intersticial descamativa.( )

Figura 1

TC de tórax de uma paciente de 67 anos de idade com combinação de fibrose pulmonar e enfisema, mostrando enfisema centrolobular e parasseptal nos lobos superiores (A e B), bem como opacidades em vidro fosco, bronquiectasias de tração e faveolamento nos lobos inferiores (C e D). Nota-se um aspergiloma em uma das bolhas parasseptais no lobo superior direito (seta preta, em B).

Figura 2

TC de tórax de um paciente de 70 anos de idade com combinação de fibrose pulmonar e enfisema e exacerbação aguda de doença intersticial. Nota-se enfisema predominantemente parasseptal nos ápices pulmonares, com destruição da arquitetura do parênquima pulmonar (A e B). Extensas áreas de opacidade em vidro fosco e faveolamento podem ser vistas nos lobos inferiores (C e D).

Brillet et al.( ) descreveram outros padrões de distribuição de fibrose e enfisema em pacientes com CFPE além daqueles inicialmente descritos: uma transição progressiva de enfisema apical para uma zona de transição entre bolhas e faveolamento; enfisema parasseptal com áreas de fibrose; processos separados com áreas independentes de fibrose e enfisema.( )

Função pulmonar na CFPE

No que tange à função pulmonar de pacientes com CFPE, a espirometria pode ser normal ou mostrar anormalidades leves, com valores de CVF, VEF1 e CPT em geral normais ou ligeiramente alterados.( , ) A relação VEF1/CVF pode estar normal ou ligeiramente abaixo do normal. A DLCO gravemente prejudicada e a hipoxemia durante o exercício são comuns.(3,28)

Silva et al. relataram achados semelhantes em uma coorte retrospectiva de 11 pacientes brasileiros, 7 dos quais apresentaram volumes pulmonares normais na espirometria.( ) Em nosso ambulatório, foram avaliados 17 pacientes com CFPE, e a espirometria revelou função pulmonar normal e volumes pulmonares normais em 12%, padrão obstrutivo em 18% e padrão restritivo em 47%. Todos os pacientes apresentaram redução da DLCO (Tabela 2).

Tabela 2

Resultados dos testes de função pulmonar no momento do diagnóstico em 17 pacientes com combinação de fibrose pulmonar e enfisema tratados no Ambulatório de Doenças Pulmonares Intersticiais do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo entre 2006 e 2013.a

Variável	Resultado
Padrão obstrutivo	3 (18)
Padrão restritivo	8 (47)
Aprisionamento aéreo	4 (24)
Espirometria normal e volumes pulmonares normais	2 (12)
DLCO reduzida	17 (100)
CVF, % do previstob	79 ± 16
VEF1, % do previstob	79 ± 14
VEF1/CVFb	0,77 ± 0,08
CPT, % do previstob	73 ± 17
VR/CPTb	0,36 ± 0,06
DLCO, % do previstob	30 ± 14

Valores expressos em n (%), exceto onde indicado

Valores expressos em média ± dp.

Em um estudo de cinco anos de acompanhamento de 16 pacientes com CFPE, o declínio anual da CVF, da DLCO e da relação DLCO/volume alveolar foi significativamente maior do que o encontrado em um grupo de pacientes com DPOC.(30) Em outro estudo, a taxa de declínio do volume pulmonar foi consideravelmente mais baixa em pacientes com CFPE do que naqueles com FPI.( ) Embora os valores de DLCO tenham sido menores nos pacientes com CFPE do que nos pacientes com FPI, a taxa anual de declínio da DLCO também foi significativamente menor naqueles. Não houve diferenças entre os dois grupos quanto à sobrevida.( )

Uma possível explicação para resultados espirométricos normais ou subnormais não obstante o grave prejuízo da DLCO é que a hiperinsuflação e a maior complacência pulmonar resultantes da perda de elasticidade nas áreas de enfisema podem compensar a perda de volume e complacência pulmonar causada pela fibrose. Outra explicação plausível é que a fibrose impede o fechamento precoce das pequenas vias aéreas observado em pacientes com enfisema.

Embora uma única espirometria possa subestimar a gravidade da doença, Schmidt et al. demonstraram que uma abordagem progressiva, com declínio longitudinal do VEF1, pode definir com precisão a progressão da doença e predizer a mortalidade em pacientes com CFPE.( ) Além disso, os autores observaram uma correlação entre a extensão do enfisema na TCAR e o declínio do VEF1.( )

HAP na CFPE

A prevalência de HAP é extremamente elevada em pacientes com CFPE, e a HAP correlaciona-se com pior sobrevida.( , , ) A prevalência de HAP em pacientes com CFPE varia de 47% a 90%, sendo consideravelmente maior do que a observada em pacientes com DPOC ou FPI apenas.( ) De fato, a taxa de sobrevida em cinco anos em um estudo com pacientes com CFPE foi de 25% naqueles com HAP (medida por meio de ecocardiografia transtorácica) e de 75% naqueles sem HAP.(28) Em outro estudo, o achado ecocardiográfico de HAP grave relacionou-se com um aumento do risco de morte.( )

Mejia et al. realizaram um estudo no México, no qual a HAP foi avaliada por meio de ecocardiografia transtorácica em uma coorte de pacientes com FPI (com e sem enfisema). A HAP não só foi mais prevalente nos pacientes com CFPE como também foi responsável por um prognóstico pior. Outro achado importante foi que a quantidade de enfisema na TC correlacionou-se diretamente com maior pressão sistólica arterial pulmonar.( )

Embora a ecocardiografia transtorácica seja uma modalidade de imagem que dependa do operador e que careça de precisão no diagnóstico de HAP em pacientes com doença pulmonar avançada, inclusive DPOC e FPI, parece apresentar boa correlação com medidas de cateterismo cardíaco direito em pacientes com CFPE, sendo, portanto, uma eficaz ferramenta de rastreamento de HAP nesses pacientes.( , )

Cottin et al. retrospectivamente caracterizaram a HAP por meio de cateterismo cardíaco direito em 40 pacientes com CFPE. Maior resistência vascular pulmonar, maior FC, menor índice cardíaco e menor DLCO relacionaram-se com um prognóstico pior; a taxa de sobrevida em um ano foi de 60%. Embora a avaliação do efeito do tratamento não tenha sido o objetivo principal do estudo, nenhum dos tratamentos disponíveis melhorou a sobrevida.( )

Foram propostos novos métodos não invasivos para o diagnóstico e quantificação de HAP em pacientes com CFPE, incluindo a angiografia por ressonância magnética do tipo time-resolved,( ) que fornece imagens anatômicas da vasculatura pulmonar e permite a avaliação de parâmetros hemodinâmicos.( ) Usando essa técnica, Sergiacomi et al. estudaram prospectivamente 18 pacientes com CFPE usando a média do tempo de trânsito arterial pulmonar e o tempo até o pico de realce como parâmetros substitutos para dados hemodinâmicos (pressão média da artéria pulmonar e resistência vascular pulmonar), obtidos por meio de cateterismo cardíaco direito realizado três dias antes da angiografia por ressonância magnética do tipo time-resolved.( ) A média do tempo de trânsito arterial pulmonar e o tempo até o pico de realce apresentaram boa correlação com os parâmetros invasivos.( )

Tratamento e prognóstico

Como é o caso da FPI, não há atualmente nenhum tratamento eficaz para a CFPE, exceto pela cessação do tabagismo e o transplante pulmonar (para pacientes com doença avançada). No entanto, broncodilatadores podem ser prescritos para pacientes com resposta positiva a broncodilatadores em testes de função pulmonar. Cottin et al.( ) recomendaram o uso de N-acetilcisteína (1,8 g/dia) com base nos resultados de estudos de FPI. Corticosteroides orais e imunossupressores foram considerados uma opção no contexto de CFPE relacionada com DTC; no entanto, nenhum ensaio randomizado foi realizado.( ) O transplante pulmonar é a única opção que pode melhorar a sobrevida.

As principais causas de morte em pacientes com CFPE são a insuficiência respiratória crônica, a HAP,( , ) a exacerbação aguda( , ) e o câncer de pulmão.( , ) Usui et al. encontraram uma prevalência de CFPE de 8,9% em 1.143 pacientes consecutivos com câncer de pulmão primário no Japão.( ) Os autores mostraram que, em comparação com pacientes com fibrose ou enfisema apenas, os pacientes com CFPE apresentaram pior sobrevida e maior incidência de exacerbação aguda após cirurgia.( )

Variações da DLCO, hipoxemia, baqueteamento digital,(10) pressão média da artéria pulmonar( , ) e declínio do VEF1 ( ) são considerados melhores substitutos de progressão da doença e maior risco de mortalidade, permitindo uma avaliação mais precoce para o transplante. Recentemente, Chiba et al. demonstraram que dois biomarcadores de fibrose, isto é, KL-6 e proteína D do surfactante, são bons indicadores da extensão da fibrose em pacientes com CFPE.( ) Elevados níveis de KL-6 e proteína D do surfactante correlacionaram-se negativamente com todos os volumes pulmonares e com a DLCO.( ) Kishaba et al. demonstraram que elevados níveis de KL-6 são preditores de exacerbações agudas em pacientes com CFPE.( )

O prognóstico e a mortalidade geral de pacientes com CFPE em comparação com os de pacientes com FPI e DPOC ainda são motivo de debate. Diferentes critérios de inclusão, a duração do acompanhamento, a heterogeneidade dos pacientes (incluindo o tipo de enfisema), a análise retrospectiva dos dados e o viés de tempo ganho (lead-time bias) poderiam explicar a heterogeneidade dos resultados.

Todd et al.( ) e Todd & Atamas( ) examinaram o grau e o tipo de enfisema em um subgrupo de pacientes com fibrose pulmonar e constataram que os pacientes com uma combinação de fibrose e enfisema centrolobular ou misto (centrolobular e parasseptal) apresentaram melhores taxas de sobrevida do que aqueles com fibrose pulmonar sem enfisema, aqueles com enfisema trivial e aqueles com enfisema parasseptal avançado.( , ) O padrão de enfisema e sua extensão parecem correlacionar-se com a gravidade da doença. Os motivos para esses achados permanecem desconhecidos. Uma possível explicação é que os pacientes com CFPE tendem a apresentar volumes pulmonares algo preservados em comparação com os pacientes com fibrose apenas; no entanto, nenhum estudo retrospectivo encontrou qualquer correlação entre volumes pulmonares preservados (determinados por meio de testes de função pulmonar) e melhor sobrevida em pacientes com CFPE. Além disso, não houve diferenças entre os grupos de pacientes supracitados no tocante à DLCO.( , )

Outra hipótese para a atuação do enfisema centrolobular como "fator de proteção" baseia-se no fato de que o enfisema centrolobular é essencialmente causado por exposição ao tabaco. Alguns estudos in vitro mostraram que as citocinas pró-inflamatórias observadas em casos de tabagismo e enfisema têm propriedades antifibróticas; portanto, tais pacientes poderiam apresentar menores áreas de fibrose e melhor prognóstico.( ) O enfisema parasseptal poderia representar outra resposta pulmonar ao tabagismo, levando a fibrose pulmonar grave, ou simplesmente refletir uma maior extensão da fibrose em zonas pulmonares inferiores, exercendo tração no tecido pulmonar localizado nos ápices. No entanto, as áreas de fibrose vistas na radiografia de tórax não precedem o surgimento de enfisema, indicando que ambos os processos provavelmente ocorrem simultaneamente.

Corroborando essa teoria, Kurashima et al. descobriram que um maior grau de enfisema na TC correlacionou-se com melhores parâmetros de função pulmonar e um melhor prognóstico em comparação com os de um grupo de pacientes com FPI.( ) Os autores não classificaram o enfisema em subtipos e sugeriram que o enfisema é um fator protetor em pacientes com CFPE.( ) Achados semelhantes foram relatados por Ando et al.( ) em um estudo da relação entre a função pulmonar e quantificação tomográfica de enfisema e fibrose na CFPE; os autores concluíram que as alterações fibróticas pulmonares contribuem mais para a progressão da CFPE do que o enfisema.( )

As taxas de mortalidade por CFPE e FPI são semelhantes.( , ) Recentemente, Ryerson et al. compararam pacientes com FPI-CFPE a pacientes com FPI não CFPE.( ) Embora os pacientes com CFPE apresentassem maior carga tabágica, maior necessidade de oxigênio, maior pressão da artéria pulmonar, fisiologia menos restritiva e menor capacidade de difusão pulmonar, não houve diferença significativa entre os dois grupos quanto à mortalidade.( )

Considerações finais

Os pneumologistas estão acostumados a reconhecer a fibrose e o enfisema como duas doenças bem definidas. No entanto, numerosas evidências demonstram que pode haver uma sobreposição; a CFPE é, portanto, uma nova entidade, com características únicas. Em vista do fato de que a maioria dos estudos que investigaram a CFPE foi retrospectiva, são necessários mais estudos sobre o papel do enfisema e seus subtipos, a progressão da fibrose/enfisema e sua correlação com a inflamação, as opções de tratamento (incluindo o tratamento da HAP) e o prognóstico em pacientes com CFPE. Necessita-se urgentemente de maior compreensão da fisiopatologia e progressão da CFPE a fim de melhorar seu tratamento, já que atualmente não há nenhum tratamento eficaz para a doença.