The value of family history in the diagnosis of hypersensitivity pneumonitis in children.

Hypersensitivity pneumonitis (HP), or extrinsic allergic alveolitis, is an immunologically mediated disease resulting from the inhalation of organic substances that trigger an inflammatory response in the alveolar wall, bronchioles, and interstitium in susceptible individuals. Although HP is predominantly an occupational disease, seen in adulthood, cases in children have been described. The diagnosis of HP requires a high degree of suspicion. The treatment consists in avoiding contact with the antigen, and, in some cases, systemic corticosteroids might be necessary in order to prevent its progression to pulmonary fibrosis. We report the clinical cases of three children with a history of contact with birds and a family history of HP. All three patients presented with cough and dyspnea on exertion. The disease was diagnosed on the basis of the clinical history and ancillary diagnostic test results consistent with the diagnosis, including a predominance of lymphocytes (> 60%, CD8+ T lymphocytes in particular) in bronchoalveolar lavage fluid and a ground-glass pattern seen on HRCT of the chest. Early diagnosis is crucial in order to prevent HP from progressing to pulmonary fibrosis. Hereditary factors seem to influence the onset of the disease.

Introduction

Hypersensitivity pneumonitis (HP), or extrinsic allergic alveolitis, is an immunologically mediated disease caused by the inhalation of organic substances that, in susceptible individuals, trigger an inflammatory response in the alveolar wall, bronchioles, and interstitium.( - ) Although HP is predominantly an occupational disease, seen in adulthood, cases in children have been described, most of which occurred after exposure to avian proteins.( , )

The prevalence of HP ranges from 5-15% in individuals exposed to one allergen,( - ) and the frequency of the disease is related to several factors (the amount of allergen inhaled, the duration of exposure, the nature of the antigen, and the host immune response).( , ) Heredity may play an important role, with families positive for HLA-DR7, HLA-B8, and HLA-DQw3 showing a stronger predisposition.( , )

HP can be classified on the basis of symptoms (as acute, subacute, or chronic) or on the basis of the dynamic nature of the disease (as acute progressive, acute intermittent non-progressive, or recurrent non-acute disease).( - , - , ) The acute form corresponds to intermittent, intense allergen exposure, and it is similar to a respiratory infection of viral etiology that resolves within 24-48 h.( - , - ) The subacute form is characterized by dyspnea on exertion, asthenia, and weight loss, and it corresponds to continued but less intense allergen exposure.( - , - ) The chronic form is characterized by progression to irreversible lung injury, with pulmonary fibrosis,( , ) and it corresponds to prolonged insidious inhalation of low concentrations of antigen, with no history of acute disease.( - , - )

There is no pathognomonic diagnostic test, and a presumptive diagnosis is made on the basis of a high index of suspicion, clinical history, physical examination, laboratory test results, pulmonary function testing (PFT), and imaging study results.( - , )

Laboratory data are nonspecific-leukocytosis, increased ESR, and increased levels of C-reactive protein (CRP) and immunoglobulin.( , , ) Skin tests and the presence of precipitating antibodies to the antigen are markers of exposure, but negative results do not exclude the diagnosis.( - , ) Inhalation challenge testing with the predisposing antigen is the best diagnostic method when diagnostic questions persist, but it must be performed in a hospital setting.( - , )

Usually, PFT shows a restrictive pattern, characterized by a decrease in FVC and TLC. In the chronic phase, it is possible to find an obstructive pattern, and DLCO is usually decreased.( - , )

Bronchoalveolar lavage (BAL) fluid shows a predominance of lymphocytes (> 60%), namely suppressor T lymphocytes (CD8+), with a decrease in the CD4/CD8 index < 1% (rarely found in children).( - , )

Chest X-ray changes appear as a function of the degree of disease and are little related to symptom severity, ranging from normal to a nodular/reticulonodular pattern (in acute and subacute forms).( - ) Chest HRCT can show a diffuse micronodular pattern (acute phase) or obstructive emphysema, interstitial fibrotic lesions, and ground-glass areas (chronic phase),( - ) being the most useful test for diagnosis.

The treatment consists in avoiding contact with the antigen, which can be the sole treatment in acute forms. Systemic corticosteroids are the treatment of choice in subacute and chronic forms.( - , ) The prognosis varies from full recovery in acute and non-progressive forms to pulmonary fibrosis in chronic forms. The degree of pulmonary fibrosis at diagnosis is the major prognostic factor.( , )

Case reports

Case 1

We report the case of a 12-year-old boy with a history of asthma and a family history of HP. Living in a rural area, the boy had contact with pigeons and canaries, which aggravated the symptoms. He presented to the emergency room with a 2-day history of productive cough and fever, accompanied by anorexia and weight loss. A chest X-ray showed a bilateral perihilar infiltrate, and the patient was discharged after being treated with clarithromycin, which was replaced by a combination of amoxicillin and clavulanic acid 5 days later because of persistence of symptoms. One month later, because the patient continued to have an intermittent cough with periods of worsening and dyspnea on minimal exertion, he again sought medical attention, presenting with perioral cyanosis, pallor, hypoxemia (SpO2 = 85% on room air), overall retraction, and an overall decrease in breath sounds, with crackles at the lung bases. Ancillary test results were as follows: ESR, 36 mm/h; PCR, 22.8 mg/L; IgA and IgG levels, increased; Phadiatop(r) test (Phadia, Uppsala, Sweden) for inhalation and food allergy, negative; PPD, 0 mm induration; sweat test, 34 mEq/L; chest X-ray findings, bilateral perihilar and basilar reticulonodular infiltrate (Figure 1); echocardiogram, unremarkable; chest HRCT findings, air-space consolidation and air bronchogram in both lower lobes, accompanied by a diffusely distributed bilateral interstitial pattern, a centrilobular pattern with some micronodules, and ground-glass areas; serology for Chlamydophila psittaci, negative; PFT, indicative of mild obstructive lung disease; DLCO, moderate defect; BAL fluid findings, an intense lymphocytic alveolitis, with a marked predominance of CD8+ (CD4/CD8 ratio < 0.3%). The patient received oral corticosteroids for a year, which resulted in complete resolution of the symptoms and complete resolution of the lesions seen on HRCT of the chest, as well as in improvement in PFT results by the end of a three-year follow-up period.

Figure 1

Chest X-ray showing bilateral perihilar and basilar reticulonodular infiltrate.

Case 2

A 14-year-old girl who lived in a rural area and had birds at home presented with a family history of HP. The patient had been healthy until November of 2002, when she sought emergency room treatment due to fever and cough. Physical examination revealed crackles and respiratory distress. A chest X-ray showed an interstitial infiltrate. The patient was discharged on clarithromycin and prednisolone. She returned to the outpatient clinic one week later, reporting dyspnea on minimal exertion. Ancillary test results were as follows: ESR, 24 mm/h; IgG level, increased; levels of other immunoglobulins, no abnormalities; serologies for Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae, negative; IgG and IgM, negative; chest X-ray findings, increased bronchovascular markings bilaterally and bilateral, perihilar predominant diffuse interstitial infiltrate; chest HRCT findings, mild, slightly heterogeneously distributed parenchymal thickening in both lungs, small nodules with ill-defined borders, and ground-glass changes (Figure 2); echocardiogram and electrocardiogram, unremarkable; BAL fluid findings, an intense lymphocytic alveolitis and a mild neutrophilic alveolitis, with a marked predominance of CD8+ (CD4/CD8 ratio < 0.1%). The patient was maintained on inhaled corticosteroids for 2 years, which resulted in progressive clinical improvement.

Figure 2

HRCT scan of the chest showing mild, slightly heterogeneously distributed parenchymal thickening in both lungs; small nodules with ill-defined borders; and ground-glass changes.

Case 3

A 7-year-old boy, whose father and paternal grandmother were under investigation for suspected HP, presented with a personal history of situs inversus totalis and recurrent respiratory infection. The boy was admitted to the emergency room with a 5-month history of productive cough, accompanied by progressively worsening dyspnea on exertion, with no improvement with bronchodilators and inhaled corticosteroids. It was reported that there had been a parakeet at home since the onset of the symptoms, and that the home also had a henhouse and a cooperage. The initial examination revealed an SpO2 of 84% on room air, subcostal retraction, and bilateral crackles. Ancillary test results were as follows: ESR, 30 mm/h; PCR, 1.41 mg/dL; IgG, IgA, and IgM levels, increased; serologies for Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, and Chlamydia pneumoniae (IgG and IgM), negative; chest X-ray findings, bilateral diffuse perihilar interstitial infiltrate; sweat test, 32 mEq/L; PPD, 0 mm induration; serum precipitins to birds droppings and feathers, negative; echocardiogram, situs inversus totalis; chest HRCT findings, pronounced ground-glass changes in both lung fields, consistent with extrinsic allergic alveolitis (Figure 3); PFT, indicative of severe obstructive lung disease that was unresponsive to bronchodilators; BAL fluid findings, an intense lymphocytic alveolitis and neutrophilia, with a marked predominance of CD8+ (CD4/CD8 ratio < 0.1%). The patient received inhaled corticosteroids for 2 years, which resulted in progressive clinical and radiological improvement.

Figure 3

HRCT scan of the chest showing pronounced ground-glass changes in both lung fields, consistent with extrinsic allergic alveolitis.

Discussion

The patients described had a family history of HP accompanied by a clinical profile that corresponded to the subacute form of HP, with an obstructive pattern and symptoms such as cough, dyspnea on exertion, weight loss, and sometimes fever, the onset of which occurred within weeks to months of exposure to an antigen.

A high index of suspicion was essential for the diagnosis, as were analytical and laboratory criteria. Among the major criteria, defined by Schuyler et al.,( ) are symptoms consistent with the disease, evidence of exposure to antigens as per clinical history, X-ray and CT findings consistent with HP, and lymphocytosis in BAL fluid. Chief among the minor criteria are crackles at the lung bases and arterial hypoxemia. In only one of the patients was there a decrease in DLCO. In none of the cases was it possible to detect precipitating antibodies to the antigen. Although they are objective markers of exposure, negative results do not absolutely exclude the diagnosis.( - , )

In these three cases, it was possible to detect a diffuse reticulonodular/interstitial pattern on chest X-ray, as well as a ground-glass pattern, ground-glass areas, and micronodules, characteristic of the subacute form.

The detection of lymphocytosis in the BAL fluid from the patients, as well as the finding of a CD4/CD8 ratio < 0.1% in two of them, lent support to the diagnosis of HP.

Given that the disease was not severe in any of the cases, the treatment consisted in avoiding contact with the allergen and using oral/inhaled corticosteroids, which resulted in progressive clinical improvement, as well as in improvement in radiological and ventilatory parameters.

The need for lung biopsy should be weighed in terms of its cost-benefit ratio, and it should be considered in rare cases in which there is diagnostic uncertainty or in which the clinical course or treatment response is unclear.( )

HP is an uncommon disease in children and has nonspecific symptoms. For the diagnosis of HP, it is important that clinical evaluation be performed and allergen exposure be investigated. In all three cases described above, the patients had a family history of HP, although they were not screened for the presence of HLA. These facts lead us to believe that, although allergens are the major triggering factor for this disease, heredity is also an important cofactor. Early diagnosis of HP is crucial in order to prevent severe and irreversible complications, such as pulmonary fibrosis.

Introdução

A pneumonite de hipersensibilidade (PH) ou alveolite alérgica extrínseca é uma doença mediada imunologicamente e causada pela inalação de substâncias orgânicas que, em indivíduos susceptíveis, desencadeia uma reação inflamatória na parede de alvéolos, bronquíolos e interstício. ( - ) Apesar de ser uma doença ocupacional de predomínio na idade adulta, estão descritos casos em crianças, na sua maioria após a exposição a proteínas aviárias.( , )

A prevalência varia de 5-15% nos indivíduos expostos a um alérgeno,( - ) e a frequência da doença relaciona-se com vários fatores (quantidade de alérgeno inalado, duração da exposição, natureza do antígeno e resposta imune do hospedeiro).( , ) A hereditariedade pode ser importante, se verificando maior predisposição em famílias com HLA-DR7, HLA-B8 e HLA-DQw3 positivos.( , )

A PH pode ser classificada segundo a sintomatologia (aguda, subaguda ou crônica) ou segundo a natureza dinâmica da doença (aguda progressiva, aguda intermitente não progressiva ou doença recorrente não aguda).( - , - , ) A forma aguda corresponde a uma exposição intermitente e intensa ao alérgeno, que se assemelha a uma infecção respiratória de etiologia viral que resolve ao fim de 24-48 h.( - , - ) A forma subaguda se caracteriza por dispneia aos esforços, astenia e perda ponderal, correspondendo a uma exposição continuada mas menos intensa ao alérgeno.( - , - ) A forma crônica se caracteriza pela progressão para lesão pulmonar irreversível, com fibrose pulmonar,( , ) correspondendo à inalação insidiosa e prolongada de baixas concentrações de antígeno, sem quadro agudo prévio.( - , - )

Não existe nenhum exame auxiliar de diagnóstico patognomônico, sendo a hipótese diagnóstica colocada perante um elevado índice de suspeição, história clínica, exame objetivo, estudo laboratorial, provas de função respiratória (PFR) e estudo de imagem.( - , )

Os dados laboratoriais são inespecíficos - leucocitose, aumento da VHS e aumento dos níveis de proteína C reativa (PCR) e de imunoglobulinas. ( , , ) Os testes cutâneos e a presença de anticorpos precipitantes para o antígeno são marcadores de exposição, mas a sua negatividade não exclui o diagnóstico.( - , ) As provas de provocação mediante a inalação do antígeno predisponente são o melhor método diagnóstico na persistência de dúvidas diagnósticas, mas essas devem ser realizadas em meio hospitalar.( - , )

As PFR mostram geralmente um padrão restritivo, caracterizado por uma diminuição da CVF e da CPT. Na fase crônica é possível encontrar um padrão obstrutivo, estando a DLCO geralmente diminuída.( - , )

O lavado broncoalveolar (LBA) apresenta um predomínio de linfócitos (> 60%), nomeadamente os linfócitos T supressores (CD8+), com uma diminuição do índice CD4/CD8 < 1% (raramente encontrado em crianças).( - , )

As alterações na radiografia pulmonar surgem em função do grau de doença e relacionam-se pouco com a gravidade dos sintomas, variando de normal a um padrão nodular/reticulonodular (na forma aguda e subaguda).( - ) A TCAR de tórax pode mostrar um padrão micronodular difuso (fase aguda) ou enfisema obstrutivo, lesões fibróticas intersticiais e imagens em vidro fosco (fase crônica),( - ) sendo o exame de maior utilidade no diagnóstico.

O tratamento consiste na ausência de contato com o antígeno, podendo ser o único tratamento nas formas agudas. A corticoterapia sistêmica é o tratamento de escolha nas formas subagudas e crônicas.( - , ) O prognóstico varia da recuperação completa nas formas agudas e não progressivas à fibrose pulmonar nas formas crônicas. O grau de fibrose pulmonar no momento do diagnóstico é o principal fator prognóstico.( , )

Relato de casos

Caso 1

Relatamos o caso de um menino de 12 anos com história de asma e história familiar de PH. Residente em zona rural, tinha contato com pombos e canários, que agravavam os sintomas. Chegou ao serviço de urgência com tosse produtiva e febre com 2 dias de evolução, associadas a anorexia e perda ponderal. A radiografia torácica revelou um infiltrado peri-hilar bilateral, e o paciente teve alta após ser medicado com claritromicina, que foi substituída pela associação amoxicilina e ácido clavulânico por persistência da sintomatologia 5 dias mais tarde. Um mês depois, por manter tosse intermitente com períodos de agravamento e dispneia aos pequenos esforços, o paciente foi novamente atendido, apresentando cianose peribucal, palidez cutânea, hipoxemia (SpO2 = 85% em ar ambiente), tiragem global e diminuição global dos sons respiratórios, com estertores nas bases. Os exames complementares revelaram VHS de 36 mm/h; PCR de 22,8 mg/L; níveis de IgA e IgG elevados; teste Phadiatop(r) (Phadia, Uppsala, Suécia) inalatório e alimentar negativo; PPD de 0 mm; teste do suor de 34 mEq/L; radiografia torácica com infiltrado peri-hilar e basal de padrão reticulonodular bilateralmente (Figura 1); ecocardiograma sem alterações; TCAR de tórax com consolidação do espaço aéreo e broncograma aéreo em ambos os lobos inferiores, associados a padrão intersticial bilateral de distribuição difusa, padrão centrilobular com alguns micronódulos e áreas em vidro fosco; sorologia para Chlamydophila psittaci negativa; PFR indicando alteração ventilatória obstrutiva leve; defeito moderado na DLCO; e LBA com alveolite linfocítica intensa, com franco predomínio de CD8+ (relação CD4/CD8 < 0,3%). Realizou corticoterapia oral durante um ano com resolução completa da sintomatologia e das lesões à TCAR de tórax, bem como melhoria nos resultados de PFR ao fim de três anos de seguimento.

Figura 1

Radiografia de tórax revelando infiltrado peri-hilar e basal de padrão reticulonodular bilateralmente.

Caso 2

Uma menina de 14 anos, residente em zona rural, com pássaros no domicílio e história familiar de PH. A paciente estava saudável até novembro de 2002, quando recorreu ao serviço de urgência por febre e tosse; ao exame objetivo, apresentava estertores e dificuldade respiratória. Realizou radiografia torácica, que revelou infiltrado intersticial. A paciente recebeu alta, sendo medicada com claritromicina e prednisolona. Retornou ao serviço ambulatorial uma semana depois, referindo dispneia aos pequenos esforços. Os exames complementares revelaram VHS de 24 mm/h; aumento do nível de IgG, mas sem alterações das outras imunoglobulinas; sorologias para Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae negativas; IgG e IgM negativas; radiografia torácica com aumento da trama broncovascular bilateralmente e infiltrado intersticial difuso de predomínio peri-hilar bilateral; TCAR de tórax com tênue adensamento do parênquima pulmonar de ambos os pulmões com distribuição ligeiramente heterogênea, revelando pequenos nódulos de limites mal definidos e alterações em vidro fosco (Figura 2); ecocardiograma e eletrocardiograma sem alterações; LBA com alveolite linfocítica intensa e neutrofílica discreta, com franco predomínio de CD8+ (relação CD4/CD8 < 0,1%). A paciente foi mantida sob corticoterapia inalatória durante 2 anos, com melhoria clínica progressiva.

Figura 2

TCAR de tórax revelando tênue adensamento do parênquima pulmonar de ambos os pulmões, com distribuição heterogênea; pequenos nódulos de limites mal definidos e alterações em vidro fosco.

Caso 3

Um menino de 7 anos, cujos pai e avó paterna estavam sendo investigados pelo setor de pneumologia por suspeita de PH. Tinha história pessoal de situs inversus totalis e infecções respiratórias de repetição. Deu entrada no serviço de urgência por tosse produtiva com cinco meses de evolução, associada a dispneia aos esforços e de agravamento progressivo, sem melhoria com broncodilatador e corticoterapia inalatória. Foi relatada a existência de um periquito no domicílio desde o início da sintomatologia, bem como um galinheiro e uma oficina de tanoaria. Ao exame inicial, apresentava SpO2 de 84% em ar ambiente, tiragem subcostal e estertores bilaterais. Os exames complementares revelaram VHS de 30 mm/h; PCR de 1,41 mg/dL; aumento dos níveis de IgG, IgA e IgM; sorologias para Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila e Chlamydia pneumoniae (IgG e IgM) negativas; radiografia torácica com infiltrado peri-hilar e intersticial difuso bilateral; teste do suor de 32 mEq/L; PPD de 0 mm; precipitinas séricas para fezes e penas de aves negativas; ecocardiograma com situs inversus completo; TCAR de tórax com exuberantes alterações em vidro fosco em ambos os campos pulmonares, compatível com alveolite alérgica extrínseca (Figura 3); PFR indicando alteração obstrutiva grave sem resposta ao broncodilatador; LBA com alveolite linfocítica intensa e neutrofilia, com franco predomínio de CD8+ (relação CD4/CD8 < 0,1%). O paciente recebeu corticoterapia inalatória durante 2 anos, com melhoria clínica e radiológica progressiva.

Figura 3

TCAR de tórax revelando exuberantes alterações em vidro fosco em ambos os campos pulmonares, compatível com alveolite alérgica extrínseca.

Discussão

Os pacientes descritos apresentavam história familiar de PH associada a um quadro clínico correspondente à forma de apresentação subaguda de PH, com padrão obstrutivo e sintomas como tosse, dispneia aos esforços, perda ponderal e, por vezes, febre, sintomas esses desencadeados ao fim de algumas semanas a meses de exposição a um antígeno.

Para o diagnóstico foi essencial um elevado índice de suspeição, bem como critérios analíticos e laboratoriais. Entre os critérios maiores, definidos por Schuyler et al.,( ) encontram-se os sintomas compatíveis, a evidência de exposição a antígeno mediante a história clínica, os achados radiológicos na radiografia e na TC compatíveis com PH e a presença de linfocitose no LBA. Dentre os critérios menores, destacam-se a existência de estertores nas bases e hipoxemia arterial. Apenas em um dos pacientes se documentou uma diminuição da DLCO. Em nenhum dos casos foi possível identificar anticorpos precipitantes para o antígeno. Apesar de esses serem marcadores objetivos de exposição, a sua negatividade não exclui em absoluto o diagnóstico.( - , )

Nesses três casos foi possível verificar a presença de um padrão reticulonodular/intersticial difuso na radiografia torácica, bem como a existência de um padrão em vidro fosco, áreas em vidro fosco e micronódulos, característicos da forma subaguda.

A presença de linfocitose no LBA dos pacientes, bem como a existência de uma relação CD4/CD8 < 0,1% em dois deles, permitiu corroborar o diagnóstico de PH.

Dada a inexistência de forma grave da doença, o tratamento instituído em todos os pacientes foi a ausência de contato com o alérgeno e a utilização de corticoterapia oral/inalatória, que resultou em melhoria clínica progressiva, assim como a dos parâmetros ventilatórios e radiológicos.

A realização de biópsia pulmonar deve ser ponderada mediante sua relação custo-benefício, devendo ser considerada em raros casos nos quais haja dúvida no diagnóstico ou naqueles cuja evolução clínica ou resposta ao tratamento seja dúbia.( )

A PH é uma patologia pouco frequente em crianças e apresenta sintomas inespecíficos. Para o seu diagnóstico, é importante a clínica e a investigação de exposição a alérgenos. Em todos os casos descritos havia história familiar de PH, apesar de não ter sido investigada a presença de HLA. Esses fatos levam-nos a acreditar que apesar de o alérgeno ser o principal fator desencadeante dessa patologia, a hereditariedade também se apresenta como um importante cofator. É fundamental o diagnóstico precoce de PH, o que permite se evitar complicações irreversíveis e graves, como a fibrose pulmonar.