Drug-resistant tuberculosis in subjects included in the Second National Survey on Antituberculosis Drug Resistance in Porto Alegre, Brazil.

OBJECTIVE: To describe the prevalence of multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) among tuberculosis patients in a major Brazilian city, evaluated via the Second National Survey on Antituberculosis Drug Resistance, as well as the social, demographic, and clinical characteristics of those patients.
METHODS: Clinical samples were collected from tuberculosis patients seen between 2006 to 2007 at three hospitals and five primary health care clinics participating in the survey in the city of Porto Alegre, Brazil. The samples were subjected to drug susceptibility testing. The species of mycobacteria was confirmed using biochemical methods.
RESULTS: Of the 299 patients included, 221 (73.9%) were men and 77 (27.3%) had a history of tuberculosis. The mean age was 36 years. Of the 252 patients who underwent HIV testing, 66 (26.2%) tested positive. The prevalence of MDR-TB in the sample as a whole was 4.7% (95% CI: 2.3-7.1), whereas it was 2.2% (95% CI: 0.3-4.2) among the new cases of tuberculosis and 12.0% (95% CI: 4.5-19.5) among the patients with a history of tuberculosis treatment. The multivariate analysis showed that a history of tuberculosis and a longer time to diagnosis were both associated with MDR-TB.
CONCLUSIONS: If our results are corroborated by other studies conducted in Brazil, a history of tuberculosis treatment and a longer time to diagnosis could be used as predictors of MDR-TB.

Introduction

There was a recrudescence of tuberculosis in the late 1980s, which led the World Health Organization (WHO) to declare it a public health emergency in 1993.( ) In early 1994, the WHO also initiated the Global Project on Anti-Tuberculosis Drug Resistance Surveillance, in collaboration with the International Union against Tuberculosis and Lung Disease (IUATLD).( ) Between 1994 and 1999, the WHO and the IUATLD compiled drug resistance data from surveys carried out in 58 countries.( ) They found that the mean prevalence of primary multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB), in patients with no history of tuberculosis treatment was 1.0% (range, 0-14.1%), and that the mean prevalence of acquired MDR-TB was 9.3% (range, 0-48.2%).( )

Studies conducted between 2002 and 2006, collectively involving 90,000 patients in 81 countries, demonstrated an increase in the estimated prevalence of drug-resistant tuberculosis (DR-TB).( , ) In 2005, there were 500,000 new cases of MDR-TB worldwide, corresponding to 5% of the total number of cases of tuberculosis. In that same year, the prevalence of primary MDR-TB was 2.9% (range, 2.2-3.6%), whereas that of acquired MDR-TB was 15.3% (range, 9.6-21.1%), respectively.( )

In 2006, cases of extensively drug-resistant tuberculosis (XDR-TB) were reported in South Africa, mostly in HIV-infected hospitalized patients. By 2009, cases of XDR-TB had been reported in various other regions of the world. ( ) Research also showed that death rates were higher in countries with an elevated prevalence of tuberculosis/HIV co-infection (which included cases of MDR-TB or XDR-TB in HIV-infected individuals), underscoring the need for effective interventions for the prevention and treatment of infection with resistant strains of Mycobacterium tuberculosis.( )

In Brazil, reductions in incidence and mortality rates suggest that the tuberculosis situation has improved over the last ten years. However, in certain metropolitan regions of the country, there has been no improvement at all.( ) For instance, in the southern Brazilian city of Porto Alegre, the incidence of tuberculosis increased from 97/100,000 population to 116/100,000 population between 2001 and 2009, 30% of all tuberculosis cases reported for the city being diagnosed in hospitals. That increase was accompanied by a high prevalence of tuberculosis/HIV co-infection, a decrease in the tuberculosis cure rate (from 69% to 65% of all treated cases) and an increase in the rate of default from treatment (from 15% to 20%).( )

In 1996, the First National Survey on Antituberculosis Drug Resistance was conducted in Brazil.( ) Participants were recruited from 13 health care facilities throughout the country, and approximately 6,000 strains of M. tuberculosis were identified.( ) The prevalence rates of primary and acquired MDR-TB were 1.1% and 7.9%, respectively.( ) However, the survey did not assess the prevalence of HIV infection and was limited to patients treated at primary health care clinics.( ) In southern Brazil, the prevalence rates of primary and acquired MDR-TB (0.8% and 5.8%, respectively) were lower than the nationwide prevalence.( ) Since then, no other epidemiological (population-based) studies of antituberculosis drug resistance have been conducted in any of the major cities of southern Brazil. Therefore, the present study aimed to characterize the prevalence of DR-TB and MDR-TB in the city of Porto Alegre, where the efficacy of tuberculosis control programs has decreased significantly in recent years. The present study was also aimed at identifying the prevalence of HIV infection and any demographic or clinical characteristics associated with antituberculosis drug resistance in a population recruited from primary health care clinics and hospitals.

Methods

The data analyzed in the present study were collected in the city of Porto Alegre as part of the Second National Survey on Antituberculosis Drug Resistance, conducted between 2006 and 2007. Between March of 2006 and December of 2007, patients were recruited from five primary health care clinics and three public hospitals. All patients provided sputum samples for smear microscopy and mycobacterial culture. The samples were also tested for resistance to rifampin, streptomycin, ethambutol, and isoniazid. However, due to the poor reproducibility of tests for resistance to streptomycin and ethambutol, those results were not considered in the present study.

On the basis of the results of the bacteriological examination, we defined DR-TB as resistance to any antituberculosis drug and MDR-TB as resistance to (at least) the combination of isoniazid and rifampin. The presence of organisms resistant to one or more drugs in patients with no history of tuberculosis treatment, or with prior treatments lasting one month or less, was classified as primary drug resistance. The presence of resistant microorganisms in patients with a history of tuberculosis treatments lasting over a month was classified as acquired drug resistance.

Given the differences in the expected prevalence of rifampin resistance in new patients (primary resistance) and re-treated patients (acquired resistance), minimum sample sizes were calculated for these two groups. These calculations were performed using a proportional-to-population-size cluster sampling method, taking into account the size of the tuberculosis diagnostic facilities and consequently the number of patients admitted for diagnosis and treatment at each health care facility.( , )

Participants were recruited from five primary health care clinics (Modelo; Navegantes; Institute for Childhood Protection and Assistance; Vila dos Comerciários; and Sanatório), as well as from three hospitals (the Nossa Senhora da Conceição Hospital of Porto Alegre; the Sanatório Partenon Hospital; and the Porto Alegre Hospital de Clínicas of the Federal University of Rio Grande do Sul School of Medicine), all located in the city of Porto Alegre. All patients who visited any of these health care centers during the recruitment period and were suspected of having pulmonary tuberculosis were eligible for participation. Suspected pulmonary tuberculosis was defined as the presence of respiratory symptoms or clinical or radiological signs of tuberculosis, as per the Brazilian National Guidelines for the Control of Tuberculosis.( ) Mycobacterial cultures were carried out for all clinical samples, regardless of the sputum smear test results.

Eligible patients were included in the study if they met one of the two following criteria: being classified as a new case (no history of tuberculosis treatment) with culture-positive pulmonary tuberculosis (regardless of smear test results); and having a history of tuberculosis treatment (relapse or history of default from tuberculosis treatment), presenting with culture-positive pulmonary tuberculosis, or having used antituberculosis drugs in the 30 days prior to survey participation and sputum sample collection. We applied the following exclusion criteria: being under 18 years of age; being pregnant; and having negative culture results (regardless of the smear microscopy results) or no drug susceptibility testing (DST) results (i.e., DST not carried out in accordance with the Brazilian National Guidelines for the Control of Tuberculosis).( ) Sputum samples were collected prior to the beginning of treatment. Patients were not required to consent to HIV testing in order to participate in the survey.

Patients were interviewed at the health care facilities involved, in rooms reserved specifically for that purpose, by researchers trained in data collection via an instrument with pre-coded closed questions. The instrument was designed to assess the following variables: sociodemographic data (gender, age, and place of residence); willingness to undergo HIV testing; time to diagnosis (hereafter time to diagnosis); history of hemoptysis; history of tuberculosis (for this variable, the self-reported answers-"yes", "no", or "don't know"-were verified against the patient records available at the primary health care clinics or in other patient record systems); use of antituberculosis drugs; cough with expectoration for more than 3 weeks; previous chest X-ray; previous sputum testing; previous use of antituberculosis drugs; and case type (new case, re-treatment after cure, re-treatment after default from treatment, chronic treatment failure, or unknown). All patients were informed that HIV testing is a routine assessment procedure and were invited to undergo said testing. Researchers were trained in the provision of pre- and post-HIV test counseling. The samples collected for HIV testing were sent to a laboratory for diagnostic testing with ELISA. Patients were informed of the HIV test results and, when necessary, were offered counseling and directed to the AIDS treatment facility nearest to their place of residence.

Two sputum samples were collected from each patient at the respective health care facilities. Sputum smears were then examined using Ziehl-Neelsen staining. Procedures for smear microscopy preparation, staining and reading were conducted according to international guidelines.( , ) Clinical samples were sent to the Rio Grande do Sul State Referral Laboratory for processing. After decontamination, material was inoculated into two tubes containing Löwenstein-Jensen (LJ) medium. Cultures were incubated at 37°C for up to 6 weeks, until colony growth was observed. Cultures were inspected 48 h after inoculation and weekly until day 42 of incubation. Strain morphology and pigmentation were observed, and the date on which colonies appeared was recorded. These procedures were conducted according to the tuberculosis guidelines established by the Brazilian National Ministry of Health.( ) We identified strains of M. tuberculosis by growth inhibition test, using p-nitrobenzoic acid at a concentration of 500 µg per 1 mL of LJ medium, as well as niacin and nitrate tests.( )

Indirect susceptibility testing was performed on the samples obtained from the participants. Culture growth on day 28 of incubation determined the final results, which were interpreted in relation to the resistance criteria recommended in the WHO guidelines (i.e., 1%).( ) For each lot of LJ medium and each antituberculosis drug tested, DST was also conducted on the reference strain of M. tuberculosis (H37Rv), which was thus used as a susceptible control. All laboratories involved in testing used a double-blind method for internal quality control. In addition, 100% of the samples identified as drug-resistant were retested by another referral laboratory, as were 15% of those identified as susceptible.

A database was created using the EpiData(r) program (EpiData Association, Odense, Denmark). Data analyses comprised prevalence estimates, confidence intervals (considered significant at 5%) and group comparisons. Chi-square tests were used in comparisons between individuals infected with resistant strains and those infected with susceptible strains. Measures of association, such as prevalence ratios, were calculated using STATA software, version 10.

The present study was approved by the Research Ethics Committee of the Porto Alegre Municipal Health Department (Protocol no. 001.053413.05.9; approved 16 December, 2005). The nationwide project (the Second National Survey on Antituberculosis Drug Resistance) was approved by the National Committee for Research Ethics (Protocol no. 25000.178623/2004-80; approved 24 May, 2005). All participating patients (or their legal guardians) gave written informed consent.

Results

Of all patients with suspected pulmonary tuberculosis seen at the participating health care facilities, 714 were eligible for participation in the present study. Of those 714 patients, 208 (29.1%) and 96 (13.4%) were found to be smear positive-culture positive and smear negative-culture positive, respectively, 299 (41.9%) subsequently undergoing DST (Figure 1).

Figure 1

Patient distribution according to laboratory tests conducted in Porto Alegre, 2006-2007. DST: drug susceptibility testing

Table 1 displays the demographic and clinical characteristics of the survey participants. The majority of participants were young adults, and the male-to-female ratio was 3:1. There were no gender or age differences between the patients with a history of treatment for tuberculosis and those without.

Table 1

Clinical and demographic characteristics of participants in the Second National Survey on Antituberculosis Drug Resistance, in Porto Alegre, Brazil. 2006-2007.

Variable	History of tuberculosis treatment		Total
	No	Yes
	(n = 224a)	(n = 75a)	(n = 299a)
Age (years), mean	35.0	38.0	36.0
Gender, n (%)
Male	165 (73.6)	56 (74.7)	221 (73.9)
Female	59 (26.4)	19 (25.3)	78 (26.1)
HIV testing in the past 2 months, n (%)
Yes	37 (18.7)	17 (27.9)	54 (20.8)
No	161 (81.3)	44 (72.1)	205 (79.2)
Consented to HIV testing, n (%)	123 (63.4)	34 (57.6)	157 (62.1)
Time to diagnosis (days), mean	86.6	184.8	110.9
Self-reported history of tuberculosis, n (%)
Yes	5 (2.4)	72 (100.0)	77 (27.3)
No	202 (97.6)		202 (72.7)
Productive cough for > 3 weeks, n (%)
Yes	93 (45.4)	67 (91.8)	160 (57.5)
No	112 (54.6)	6 (8.2)	118 (42.5)
Hemoptysis, chest pain, or other symptom of lung disease, n (%)
Yes	70 (34.1)	55 (73.3)	125 (45.0)
No	135 (65.9)	18 (26.7)	153 (55.0)
Chest X-ray, n (%)
Yes	125 (61.0)	70 (95.9)	195 (70.1)
No	80 (39.0)	3 (4.1)	83 (29.9)
Previous sputum testing, n (%)
Yes	70 (34.8)	73 (98.6)	143 (52.0)
No	131 (65.2)	1 (1.4)	132 (48.0)
Antituberculosis medication for > 1 month, n (%)
Yes	6 (3.1)	73 (98.6)	79 (29.6)
No	187 (96.9)	1 (1.4)	188 (70.4)

The maximum possible numbers of patients

One fifth of patients reported having undergone prior HIV testing. The frequency of HIV testing in the two months prior to the survey was higher in patients with a history of tuberculosis treatment than in those without. Although the mean time to diagnosis was longer in the patients with a history of tuberculosis than in those without, it was greater than three months in both groups.

Resistance to at least one antituberculosis drug (DR-TB) and combined resistance to at least isoniazid and rifampin (MDR-TB) were observed in 14.0% and 4.7% of the patients, respectively. Drug resistance was eight times greater in the patients with a history of tuberculosis (p = 0.01). Isoniazid monoresistance was more common than was rifampin monoresistance. The prevalence rates of primary and acquired MDR-TB were 2.2% and 12.0%, respectively. Positive HIV test results were seen in 26% of the patients, and the frequency of such results was higher in the patients with a history of tuberculosis (Table 2). As can be seen in Table 3, HIV infection was not found to be associated with DR-TB or MDR-TB. However, the time to diagnosis was associated with DR-TB and MDR-TB. In patients with a history of hemoptysis, there was a higher prevalence of DR-TB but not of MDR-TB.

Table 2

Prevalence of combined, primary, and acquired resistance to antituberculosis drugs and HIV infection among participants in the Second National Survey on Antituberculosis Drug Resistance, in Porto Alegre, Brazil. 2006-2007.

Variable	No history of TB treatment			History of TB treatment			Combined resistance
	(primary resistance)			(acquired resistance)
	n	Prevalence, %	95% CI	n	Prevalence, %	95% CI	n	Prevalence, %	95% CI
Drug susceptibility	224	91.5	87.9-95.2	75	68.0	57.2-78.8	299	85.6	81.7-89.7
Any resistance	224	8.5	4.8-12.1	75	32.0	21.2- 42.8	299	14.4	10.4-18.4
INH	224	7.1	3.7-10.5	75	29.3	18.8-39.9	299	12.7	8.9-16.5
RIF	224	2.2	0.3-4.2	75	13.3	5.4-21.2	299	5.0	2.5-7.5
Monoresistance	224	4.9	2.0-7.8	75	18.7	9.6-27.7	299	8.4	5.2-11.5
INH	224	4.9	2.0-7.8	75	17.3	8.6-26.1	299	8.0	4.9-11.1
RIF	224	0.0	0.0-0.0	75	1.3	0.0-3.9	299	0.3	0.0-0.9
Multidrug resistance
INH+RIF	224	2.2	0.3-4.2	75	12.0	4.5-19.5	299	4.7	2.3-7.1
Resistance to 1 drug	224	4.9	2.0-7.8	75	18.7	9.6-27.7	299	8.4	5.2-11.5
Resistance to 2 drugs	224	2.2	0.3-4.2	75	12.0	4.5-9.5	299	4.7	2.3-7.1
HIV infection	185	23.8	17.6-30.0	67	32.8	23.1-44.4	252	26.2	20.7-31.6

: isoniazid

: rifampin

Table 3

Variables associated with drug resistance and multidrug resistance, in bivariate and multivariate analyses, among participants in the Second National Survey on Antituberculosis Drug Resistance, in Porto Alegre, Brazil. 2006-2007.

Variable	n	Bivariate analysis				Multivariate analysis
		Resistance		Multidrug resistance		Resistance		Multidrug resistance
		PR	95% CI	PR	95% CI	PR	95% CI	PR	95% CI
Re-treatment
No	224	1.00		1.00		1.00
Yes	75	5.08	2.58-9.98	5.97	1.93-18.44	4.10	1.61-10.41	4.96	0.87-28.44
HIV infection
No	186	1.00		1.00		1.00		1.00
Yes	66	0.72	0.31-1.65	1.22	0.30-4.85	0.31	0.09-1.08	0.20	0.01-2.63
Time to diagnosis (days)	258	1.00a	1.00-1.00b	1.00c	1.00-1.00d	1.00e	1.00-1.00f	1.00g	1.00-1.00h
History of hemoptysis
No	153	1.00		1.00		1.00		1.00
Yes	125	2.03	1.03-4.03	2.30	0.75-7.04	0.94	0.37-2.37	0.50	0.09-2.62

: prevalence ratio

aobserved value: : 1.001

bobserved value: : 1.0003-1.002

cobserved value: : 1.001

dobserved value: : 1.0004-1.003

eobserved value: : 1.001

fobserved value: : 1.00002-1.002

gobserved value: : 1.001

hobserved value: : 1.0001-1.003

In summary, the bivariate analyses indicated that the following variables were associated with DR-TB: tuberculosis re-treatment; time to diagnosis; and history of hemoptysis. We also found that re-treatment was associated with MDR-TB, as was the time to diagnosis. Multivariate analyses revealed that DR-TB was independently associated with tuberculosis re-treatment and with the time to diagnosis. When this calculation was adjusted for the influence of other variables (Table 3), only the time to diagnosis was associated with MDR-TB.

Discussion

The prevalence rates of primary and acquired MDR-TB observed in the present study (2.2% and 12.0%, respectively) were higher than those reported in the First National Survey on Antituberculosis Drug Resistance (1.1% and 7.9%, respectively), which was carried out in Brazil in 1996, and in the International WHO-IUATLD report, which was conducted in 58 countries between 1994 and 1999 (1.0% and 9.3%, respectively). ( ) However, the present estimates of primary and acquired MDR-TB prevalence were lower than the respective rates of 2.9% and 15.3% reported in the WHO-IUATLD survey conducted between 2002 and 2007.( ) The prevalence rates of MDR-TB in Lithuania and Azerbaijan, for instance, were 14.4% and 22.3%, respectively.( , ) The high prevalence of primary MDR-TB found in the present study (2.2%) might be attributable to the increase in the rate of default from treatment observed over the last 10 years in the city of Porto Alegre.( )

Our results suggest that DR-TB is associated with re-treatment and with a longer time to diagnosis. These conditions, in turn, might represent the consequences of delayed diagnosis and lack of prompt treatment in cases of tuberculosis, as has been suggested in previous studies.( - ) Although difficulties in the diagnosis of tuberculosis and the detection of resistance to antituberculosis drugs-even after the implementation of the directly observed treatment, short-course (DOTS) strategy or the DOTS-plus strategy-have been reported in a number of countries, few studies have evaluated the variables associated with delayed detection of DR-TB.( ) A recent analysis of tuberculosis transmission and delayed diagnosis suggested that the duration of this delay is the main obstacle in controlling the tuberculosis epidemic.( ) Storla et al.( ) also suggested that repeated attempts by patients to seek treatment at the same level of health care and the inconclusive test results obtained at that level are responsible for delaying the diagnosis of tuberculosis.

In the present sample, the mean time from symptom onset to a diagnosis of tuberculosis was 110.9 days, which is longer than the delays reported for other developing countries (61.3 days) and for developed countries (67.8 days).( ) This figure is also higher than (or comparable to) that reported in surveys conducted in other major Brazilian cities: 68 days in Rio de Janeiro; 110 days in Vitória; and 90 days in Recife.( , , )

Among our sample of patients in the city of Porto Alegre, the association found between a history of tuberculosis treatment and the time to diagnosis, which was 184.8 days for those with such a history, has not been observed in surveys conducted in other Brazilian cities, such as Rio de Janeiro.( ) One of the risk factors for delayed detection of DR-TB is an increased probability of transmission to individuals at home or in hospital environments, or even in prisons or shelters. The chain of transmission continues and leads to further contamination and aggravation of existing cases of tuberculosis, contributing to the worldwide epidemic. In Porto Alegre, delayed detection of DR-TB is one of the main aggravating factors of the epidemiological situation. This might be attributable to flaws in the health care system, because patients often continue to visit health care facilities until receiving a diagnosis. Therefore, variables related to patient behavior and to the health care system contribute to delays in the detection of DR-TB.

The mean age and the male-to-female ratio observed in the present study were similar to those described by the Porto Alegre Municipal Health Department, as well as in the national and international literature.( , - ) A high number of HIV-infected patients were also found in the sample. That might be explained by the type of health care facilities investigated in the current study. It is possible that some of those facilities had multidisciplinary teams and treated patients who were referred from other health care facilities. We also found that patients with a history of tuberculosis treatment were more likely to have undergone HIV testing, probably because they sought diagnostic and treatment services via tuberculosis control programs within which HIV testing has become a routine requirement.

The responses to the screening questions for a history of tuberculosis treatment indicated that 61% of previously untreated patients had previously undergone chest X-ray, even though the Brazilian National Ministry of Health does not recommend X-ray screening in patients with a productive cough and suspected tuberculosis. ( ) In the present study, a history of tuberculosis symptoms was investigated through questions related to hemoptysis, chest pain, and other symptoms of pulmonary tuberculosis. Such symptoms were identified in 45% of the study sample and were more common in patients with a history of tuberculosis treatment, as would be expected. It is of note that we also investigated hemoptysis, which is a less common symptom that presents later in the course of illness.( )

The frequency of HIV infection among our study subjects was elevated but lower than that reported in the Brazilian National Case Registry Database for Porto Alegre.( ) Our results differed from those in the literature in that the incidence of DR-TB in HIV-infected patients with a history of tuberculosis treatment was higher in our sample (32.8%). A study conducted in the state of Santa Catarina (also in southern Brazil) found that the prevalence of HIV infection was higher in patients who had never been treated for tuberculosis than in those with a history of tuberculosis treatment (20% vs. 9%).( ) Our findings also support the hypothesis that the frequency of DR-TB is higher in regions where there are high rates of default from treatment.

The results of the present study call for awareness of tuberculosis control strategies by health care authorities, managers, and workers, in order to improve the health situation in the region studied. There is an urgent need to increase treatment coverage, reduce the rate of default from treatment, and identify strategies for early diagnosis of DR-TB and MDR-TB at primary health care clinics and hospitals in Porto Alegre. Effective strategies could include new diagnostic tests (liquid culture or molecular testing) or the use of clinical prediction rules. The latter method was suggested by researchers in Peru, a country with a high prevalence of DR-TB, where significant technical and political efforts have been made toward the implementation of programs for the control of DR-TB and MDR-TB.( )

In the present study, it was possible to analyze the epidemiological behavior of DR-TB and the variables associated with this condition in a group of patients included in the Second National Survey on Antituberculosis Drug Resistance, which was conducted in the city of Porto Alegre. A longer time from symptom onset to a diagnosis of tuberculosis and history of tuberculosis treatment were found to be associated with the occurrence of DR-TB and MDR-TB. If our results are corroborated by other studies conducted in Brazil, these variables could be used as predictors of MDR-TB, thus contributing to the investigation and implementation of appropriate drug therapy. In addition, these findings could promote lower morbidity and mortality rates, as well as lowering the risk of tuberculosis transmission within the community.

Introdução

Houve um recrudescimento da tuberculose no final dos anos 1980, o que levou a Organização Mundial da Saúde (OMS) a declarar a mesma um problema emergencial de saúde pública em 1993. ( ) No início de 1994, a OMS também iniciou o Projeto Global de Vigilância à Resistência aos Fármacos Antituberculose, em colaboração com a International Union against Tuberculosis and Lung Disease (IUATLD).( ) Entre 1994 e 1999, a OMS e a IUATLD compilaram dados sobre resistência provenientes de inquéritos realizados em 58 países.( ) Constatou-se que a prevalência média de tuberculose multirresistente primária (TBMR) em pacientes sem história de tratamento antituberculose foi de 1,0% (variação, 0-14,1%), e que a prevalência média de TBMR adquirida foi de 9,3% (variação, 0-48,2%).( )

Estudos realizados entre 2002 e 2006, os quais envolveram 90.000 pacientes em 81 países, demonstraram um aumento da prevalência estimada de tuberculose resistente (DR-TB, do inglês drug-resistant tuberculosis).( , ) Em 2005, ocorreram 500.000 casos novos de TBMR no mundo, correspondendo a 5% do número total de casos de tuberculose. No mesmo ano, a prevalência de TBMR primária foi de 2,9% (variação, 2,2-3,6%), enquanto a de TBMR adquirida foi de 15,3% (variação, 9,6-21,1%), respectivamente.( )

Em 2006, casos de tuberculose extensivamente resistente (XDR-TB, do inglês extensively drug-resistant tuberculosis) foram relatados na África do Sul, principalmente em pacientes hospitalizados infectados pelo HIV. Até 2009, casos de XDR-TB haviam sido relatados em várias outras regiões do mundo.( ) As pesquisas também mostraram que as taxas de óbito foram maiores em países com prevalência elevada de coinfecção tuberculose/HIV (que incluía casos de TBMR ou XDR-TB em indivíduos infectados pelo HIV), enfatizando a necessidade de intervenções eficazes para a prevenção e o tratamento da infecção por cepas de Mycobacterium tuberculosis resistentes.( )

No Brasil, reduções das taxas de incidência e mortalidade sugerem que a situação da tuberculose melhorou nos últimos dez anos. Porém, em certas regiões metropolitanas do país, não houve nenhuma melhora.( ) Por exemplo, na cidade de Porto Alegre, no sul do Brasil, a incidência de tuberculose aumentou de 97/100.000 habitantes para 116/100.000 habitantes entre 2001 e 2009, sendo que 30% de todos os casos de tuberculose notificados para a cidade foram diagnosticados em hospitais. Esse aumento foi acompanhado por uma alta prevalência de coinfecção tuberculose/HIV, uma diminuição da taxa de cura da tuberculose (de 69% para 65% de todos os casos tratados) e um aumento da taxa de abandono do tratamento (de 15% para 20%).( )

Em 1996, foi realizado no Brasil o I Inquérito Nacional de Resistência aos Fármacos Antituberculose.( ) Os participantes foram recrutados em 13 unidades de saúde de todo o país, e aproximadamente 6.000 cepas de M. tuberculosis foram identificadas.( ) As taxas de prevalência de TBMR primária e adquirida foram de 1.1% e 7.9%, respectivamente.( ) Porém, o inquérito não avaliou a prevalência de infecção pelo HIV e limitou-se a pacientes atendidos em unidades básicas de saúde.( ) No Sul do Brasil, as taxas de prevalência de TBMR primária e adquirida (0,8% e 5,8%, respectivamente) foram menores do que a prevalência nacional. ( ) Desde então, não foi realizado nenhum outro estudo epidemiológico (de base populacional) sobre resistência aos fármacos antituberculose em nenhuma das grandes cidades do Sul do Brasil. Portanto, o presente estudo teve como objetivo caracterizar a prevalência de DR-TB e de TBMR em Porto Alegre, onde a eficácia dos programas de controle da tuberculose diminuiu significativamente nos últimos anos. O presente estudo também teve como objetivo identificar a prevalência de infecção pelo HIV e quaisquer características demográficas ou clínicas associadas à resistência aos fármacos antituberculose em uma população recrutada em unidades básicas de saúde e em hospitais.

Métodos

Os dados analisados no presente estudo foram coletados em Porto Alegre como parte do II Inquérito Nacional de Resistência aos Fármacos Antituberculose, realizado entre 2006 e 2007. Entre março de 2006 e dezembro de 2007, pacientes foram recrutados em cinco unidades básicas de saúde e em três hospitais públicos. Todos os pacientes forneceram amostras de escarro para baciloscopia e para cultura de micobactérias. As amostras também foram testadas para resistência a rifampicina, estreptomicina, etambutol e isoniazida. Porém, em razão da baixa reprodutibilidade dos testes de resistência à estreptomicina e ao etambutol, os resultados dos mesmos não foram considerados no presente estudo.?Com base nos resultados do exame bacteriológico, definimos DR-TB como resistência a qualquer fármaco antituberculose e TBMR como resistência a (pelo menos) isoniazida e rifampicina. A presença de organismos resistentes a um ou mais fármacos em pacientes sem história de tratamento antituberculose, ou com tratamentos anteriores com duração de um mês ou menos, foi classificada como resistência primária. A presença de microrganismos resistentes em pacientes com história de tratamentos antituberculose com duração de mais de um mês foi classificada como resistência adquirida.

Dadas as diferenças na prevalência esperada de resistência à rifampicina em pacientes novos (resistência primária) e em pacientes em retratamento (resistência adquirida), tamanhos amostrais mínimos foram calculados para esses dois grupos. Esses cálculos foram realizados por meio de um método de amostragem por conglomerados proporcional ao tamanho da população, levando-se em consideração o tamanho das instalações diagnósticas para tuberculose e, consequentemente, o número de pacientes internados para diagnóstico e tratamento em cada serviço de saúde.( , )

Os participantes foram recrutados em cinco unidades básicas de saúde (Modelo, Navegantes, Instituto de Proteção e Assistência à Infância, Vila dos Comerciários e Sanatório), bem como em três hospitais (o Hospital Nossa Senhora da Conceição de Porto Alegre, o Hospital Sanatório Partenon e o Hospital de Clínicas de Porto Alegre da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul), todos localizados em Porto Alegre. Todos os pacientes que procuraram algum desses serviços de saúde durante o período de recrutamento e apresentaram suspeita de tuberculose pulmonar foram considerados elegíveis para participar. Definiu-se suspeita de tuberculose pulmonar como a presença de sintomas respiratórios ou de sinais clínicos ou radiológicos de tuberculose, de acordo com as Diretrizes Brasileiras para o Controle da Tuberculose.( ) Foram realizadas culturas de micobactérias para todas as amostras clínicas, independentemente dos resultados da baciloscopia de escarro.

Os pacientes considerados elegíveis foram incluídos no estudo caso preenchessem um dos dois seguintes critérios: ser classificado como virgem de tratamento (sem historia de tratamento antituberculose) com tuberculose pulmonar cultura positiva (independentemente dos resultados da baciloscopia); e ter história de tratamento antituberculose (recidiva ou história de abandono de tratamento antituberculose), apresentar tuberculose pulmonar cultura positiva ou ter usado fármacos antituberculose nos 30 dias anteriores à participação no inquérito e à coleta de escarro. Os critérios de exclusão aplicados foram os seguintes: ter idade inferior a 18 anos; estar grávida; e ter cultura negativa (independentemente dos resultados da baciloscopia de escarro) ou não ter resultado de teste de sensibilidade aos fármacos (TS) - ou seja, TS não realizado segundo o Manual de Recomendações para o Controle da Tuberculose no Brasil.( ) As amostras de escarro foram coletadas antes do início do tratamento. Não foi necessário que os pacientes consentissem a realização do teste de HIV para participarem do estudo.

Os pacientes foram entrevistados nos serviços de saúde envolvidos, em salas reservadas especificamente para esse fim, por pesquisadores treinados na coleta de dados por meio de um instrumento com questões fechadas e pré-codificadas. O instrumento foi elaborado para avaliar as seguintes variáveis: dados sociodemográficos (sexo, idade e local de residência); disposição em realizar o teste de HIV; tempo para o diagnóstico; história de hemoptise; história de tuberculose (para essa variável, as respostas de autorrelato - "sim", "não" ou "não sei" - foram confrontadas com os registros de pacientes disponíveis nas unidades básicas de saúde ou em outros sistemas de registros de pacientes); uso de fármacos antituberculose; tosse com expectoração por mais do que 3 semanas; radiografia de tórax prévia; exame de escarro prévio; uso prévio de fármacos antituberculose; e tipo de caso (caso novo, retratamento após cura, retratamento após abandono do tratamento, falha crônica do tratamento ou desconhecido). Todos os pacientes foram informados que o teste de HIV é um procedimento de avaliação de rotina e foram convidados a realizar o dito teste. Os pesquisadores foram treinados na prestação de aconselhamento pré e pós-teste de HIV. As amostras coletadas para o teste de HIV foram enviadas a um laboratório para teste diagnóstico pelo método ELISA. Os pacientes foram informados dos resultados do teste de HIV, e, quando necessário, foi-lhes oferecido aconselhamento e eles foram direcionados à unidade de tratamento da AIDS mais próxima ao seu local de residência.

Duas amostras de escarro foram coletadas de cada paciente nos respectivos serviços de saúde. Os esfregaços de escarro foram então examinados por coloração de Ziehl-Neelsen. Os procedimentos de preparação, coloração e leitura das baciloscopias foram realizados de acordo com diretrizes internacionais.( , ) As amostras clínicas foram enviadas ao Laboratório de Referência do Estado do Rio Grande do Sul para processamento. Após a descontaminação, o material foi inoculado em dois tubos contendo meio Löwenstein-Jensen (LJ). As culturas foram incubadas a 37°C por até 6 semanas, até que se observou o crescimento de colônias. As culturas foram inspecionadas 48 h após a inoculação e semanalmente até o 42º dia de incubação. Foram observadas a morfologia e a pigmentação das cepas, e registrou-se a data de surgimento das colônias. Esses procedimentos foram realizados de acordo com as diretrizes para tuberculose estabelecidas pelo Ministério da Saúde do Brasil.( ) As cepas de M. tuberculosis foram identificadas pelo teste de inibição de crescimento, utilizando-se ácido nitrobenzoico na concentração de 500 µg para 1 mL de meio LJ, bem como por provas de niacina e nitrato.( )

O teste de sensibilidade indireto foi realizado nas amostras obtidas dos participantes. O crescimento em cultura no 28º dia de incubação determinou os resultados finais, que foram interpretados em relação aos critérios de resistência recomendados nas diretrizes da OMS (ou seja, 1%).( ) Para cada lote de meio LJ e cada fármaco antituberculose testado, também se realizou TS na cepa de referência de M. tuberculosis (H37Rv), que foi então utilizada como controle sensível. Todos os laboratórios envolvidos nos testes utilizaram um método duplo-cego para controle interno de qualidade. Além disso, 100% das amostras identificadas como resistentes foram retestadas por outro laboratório de referência, bem como o foram 15% daquelas identificadas como sensíveis.

Foi criado um banco de dados com o programa EpiData(r) (EpiData Association, Odense, Dinamarca). As análises de dados incluíram estimativas de prevalência, intervalos de confiança (considerados significativos a 5%) e comparações entre grupos. Os testes do qui-quadrado foram usados para as comparações entre indivíduos com cepas resistentes e aqueles infectados por cepas sensíveis. As medidas de associação, tais como razões de prevalência, foram calculadas com o software STATA, versão 10.

O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Secretaria Municipal de Saúde de Porto Alegre (protocolo nº 001.053413.05.9; aprovado em 16 de dezembro de 2005). O projeto nacional (o II Inquérito Nacional de Resistência aos Fármacos Antituberculose) foi aprovado pelo Comitê Nacional de Ética em Pesquisa (protocolo nº 25000.178623/2004-80; aprovado em 24 de maio de 2005). Todos os pacientes que participaram do estudo (ou seus responsáveis) assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido.

Resultados

De todos os pacientes com suspeita de tuberculose pulmonar atendidos nos serviços de saúde participantes, 714 foram considerados elegíveis para participar do presente estudo. Desses 714 pacientes, 208 (29,1%) e 96 (13,4%) apresentaram baciloscopia positiva-cultura positiva e baciloscopia negativa-cultura positiva, respectivamente, sendo que 299 (41,9%) posteriormente foram submetidos ao TS (Figura 1).

Figura 1

Distribuição dos pacientes de acordo com os testes laboratoriais realizados em Porto Alegre, 2006-2007. TS: teste de sensibilidade aos fármacos

A Tabela 1 mostra as características demográficas e clínicas dos participantes do inquérito. A maioria dos participantes era de jovens adultos, e a razão entre os sexos masculino e feminino foi de 3:1. Não houve diferenças em relação ao sexo ou idade entre os pacientes com e sem história de tratamento antituberculose.

Tabela 1

Características clínicas e demográficas dos participantes do II Inquérito Nacional de Resistência aos Fármacos Antituberculose, realizado em Porto Alegre, Brasil. 2006-2007.

Variável	História de tratamento antituberculose		Total
	Não	Sim
	(n = 224a)	(n = 75a)	(n = 299a)
Idade (anos), média	35,0	38,0	36,0
Sexo, n (%)
Masculino	165 (73,6)	56 (74,7)	221 (73,9)
Feminino	59 (26,4)	19 (25,3)	78 (26,1)
Teste de HIV nos últimos 2 meses, n (%)
Sim	37 (18,7)	17 (27,9)	54 (20,8)
Não	161 (81,3)	44 (72,1)	205 (79,2)
Consentiu a realização do teste de HIV, n (%)	123 (63,4)	34 (57,6)	157 (62,1)
Tempo para o diagnóstico (dias), média	86,6	184,8	110,9
História autorrelatada de tuberculose, n (%)
Sim	5 (2,4)	72 (100,0)	77 (27,3)
Não	202 (97,6)		202 (72,7)
Tosse produtiva por > 3 semanas, n (%)
Sim	93 (45,4)	67 (91,8)	160 (57,5)
Não	112 (54,6)	6 (8,2)	118 (42,5)
Hemoptise, dor torácica ou outro sintoma de doença pulmonar, n (%)
Sim	70 (34,1)	55 (73,3)	125 (45,0)
Não	135 (65,9)	18 (26,7)	153 (55,0)
Radiografia de tórax, n (%)
Sim	125 (61,0)	70 (95,9)	195 (70,1)
Não	80 (39,0)	3 (4,1)	83 (29,9)
Exame de escarro prévio, n (%)
Sim	70 (34,8)	73 (98,6)	143 (52,0)
Não	131 (65,2)	1 (1,4)	132 (48,0)
Medicação antituberculose por > 1 mês, n (%)
Sim	6 (3,1)	73 (98,6)	79 (29,6)
Não	187 (96,9)	1 (1,4)	188 (70,4)

Números máximos possíveis de pacientes; em razão de dados incompletos, os valores para algumas variáveis são baseados em números menores.

Um quinto dos pacientes relatou ter sido testado para HIV anteriormente. A frequência de teste de HIV nos dois meses anteriores ao inquérito foi maior nos pacientes com do que naqueles sem história de tratamento antituberculose. Embora o tempo médio para o diagnóstico tenha sido maior nos pacientes com do que naqueles sem história de tratamento antituberculose, ele foi maior do que três meses em ambos os grupos.

Resistência a pelo menos um fármaco antituberculose (DR-TB) e resistência combinada a pelo menos isoniazida e rifampicina (TBMR) foram observadas em 14,0% e 4,7% dos pacientes, respectivamente. A resistência foi oito vezes maior nos pacientes com história de tuberculose (p = 0,01). Monorresistência à isoniazida foi mais frequente do que monorresistência à rifampicina. As taxas de prevalência de TBMR primária e adquirida foram de 2,2% e 12,0%, respectivamente. Resultados positivos no teste de HIV foram observados em 26% dos pacientes, e a frequência desses resultados foi maior nos pacientes com história de tuberculose (Tabela 2). Como se pode observar na Tabela 3, a infecção pelo HIV não mostrou associação com DR-TB ou com TBMR. Porém, o tempo para o diagnóstico associou-se a DR-TB e a TBMR. Em pacientes com história de hemoptise, houve maior prevalência de DR-TB mas não de TBMR.

Tabela 2

Prevalência de resistência combinada, primária e adquirida a fármacos antituberculose e de infecção pelo HIV entre os participantes do II Inquérito Nacional de Resistência aos Fármacos Antituberculose, realizado em Porto Alegre, Brasil. 2006-2007.

Variável	Sem história de tratamento anti-TB			História de tratamento anti-TB			Resistência combinada
	(resistência primária)			(resistência adquirida)
	n	Prevalência, %	IC95%	n	Prevalência, %	IC95%	n	Prevalência, %	IC95%
Sensibilidade aos fármacos	224	91,5	87,9-95,2	75	68,0	57,2-78,8	299	85,6	81,7-89,7
Qualquer resistência	224	8,5	4,8-12,1	75	32,0	21,2- 42,8	299	14,4	10,4-18,4
INH	224	7,1	3,7-10,5	75	29,3	18,8-39,9	299	12,7	8,9-16,5
RIF	224	2,2	0,3-4,2	75	13,3	5,4-21,2	299	5,0	2,5-7,5
Monorresistência	224	4,9	2,0-7,8	75	18,7	9,6-27,7	299	8,4	5,2-11,5
INH	224	4,9	2,0-7,8	75	17,3	8,6-26,1	299	8,0	4,9-11,1
RIF	224	0,0	0,0-0,0	75	1,3	0,0-3,9	299	0,3	0,0-0,9
Multirresistência
INH+RIF	224	2,2	0,3-4,2	75	12,0	4,5-19,5	299	4,7	2,3-7,1
Resistência a 1 fármaco	224	4,9	2,0-7,8	75	18,7	9,6-27,7	299	8,4	5,2-11,5
Resistência a 2 fármacos	224	2,2	0,3-4,2	75	12,0	4,5-9,5	299	4,7	2,3-7,1
Infecção pelo HIV	185	23,8	17,6-30,0	67	32,8	23,1-44,4	252	26,2	20,7-31,6

: isoniazida

: rifampicina

Tabela 3

Variáveis associadas à resistência e a multirresistência, nas análises bivariada e multivariada, entre os participantes do II Inquérito Nacional de Resistência aos Fármacos Antituberculose, realizado em Porto Alegre, Brasil. 2006-2007.

Variável	n	Análise bivariada				Análise multivariada
		Resistência		Multirresistência		Resistência		Multirresistência
		RP	IC95%	RP	IC95%	RP	IC95%	RP	IC95%
Retratamento
Não	224	1,00		1,00		1,00
Sim	75	5,08	2,58-9,98	5,97	1,93-18,44	4,10	1,61-10,41	4,96	0,87-28,44
Infecção pelo HIV
Não	186	1,00		1,00		1,00		1,00
Sim	66	0,72	0,31-1,65	1,22	0,30-4,85	0,31	0,09-1,08	0,20	0,01-2,63
Tempo para o diagnóstico (dias)	258	1,00a	1,00-1,00b	1,00c	1,00-1,00d	1,00e	1,00-1,00f	1,00g	1,00-1,00h
História de hemoptise
Não	153	1,00		1,00		1,00		1,00
Sim	125	2,03	1,03-4,03	2,30	0,75-7,04	0,94	0,37-2,37	0,50	0,09-2,62

: razão de prevalência

valor observado: 1,001

valor observado: 1,0003-1,002

valor observado: 1,001

valor observado: 1,0004-1,003

valor observado: 1,001

valor observado: 1,00002-1,002

valor observado: 1,001

valor observado: 1,0001-1,003

Em resumo, as análises bivariadas indicaram que as seguintes variáveis associaram-se a DR-TB: retratamento antituberculose, tempo para o diagnóstico e história de hemoptise. Constatamos também que o retratamento associou-se a TBMR, bem como o tempo para o diagnóstico. As análises multivariadas revelaram que a DR-TB associou-se de forma independente ao retratamento antituberculose e ao tempo para o diagnóstico. Quando se ajustou esse cálculo para a influência de outras variáveis (Tabela 3), apenas o tempo para o diagnóstico associou-se a TBMR.

Discussão

As taxas de prevalência de TBMR primária e adquirida observadas no presente estudo (2,2% e 12,0%, respectivamente) foram maiores do que aquelas relatadas no I Inquérito Nacional de Resistência aos Fármacos Antituberculose (1,1% e 7,9%, respectivamente), realizado no Brasil em 1996, e no relatório internacional da OMS/IUATLD, realizado em 58 países entre 1994 e 1999 (1,0% e 9,3%, respectivamente).( ) Porém, as estimativas de prevalência de TBMR primária e adquirida do presente estudo foram menores do que as respectivas taxas de 2,9% e 15,3% relatadas no inquérito da OMS/IUATLD realizado entre 2002 e 2007.( ) As taxas de prevalência de TBMR na Lituânia e no Azerbaijão, por exemplo, foram de 14,4% e 22,3%, respectivamente.( , ) A alta prevalência de TBMR primária encontrada no presente estudo (2,2%) deve-se possivelmente ao aumento da taxa de abandono do tratamento observado nos últimos 10 anos em Porto Alegre.( )

Nossos resultados sugerem que a DR-TB associa-se ao retratamento e ao maior tempo para o diagnóstico. Essas condições, por sua vez, possivelmente representam as consequências do atraso no diagnóstico e da falta de tratamento imediato em casos de tuberculose, como sugerido em estudos prévios.( - ) Embora dificuldades no diagnóstico da tuberculose e na detecção de resistência aos fármacos antituberculose - mesmo após a implantação da estratégia directly observed treatment, short-course (DOTS, tratamento supervisionado) ou da estratégia DOTS-plus - tenham sido relatadas em muitos países, poucos estudos têm avaliado as variáveis associadas à detecção tardia da DR-TB.( ) Uma recente análise sobre transmissão da tuberculose e atraso no diagnóstico sugeriu que a duração desse atraso é o principal obstáculo para o controle da epidemia de tuberculose.( ) Storla et al.( ) também sugeriram que repetidas tentativas de busca por tratamento no mesmo nível de assistência á saúde feitas pelos pacientes e os resultados inconclusivos dos testes obtidos nesse nível são responsáveis pelo atraso no diagnóstico da tuberculose.

Na presente amostra, o tempo médio entre o início dos sintomas e o diagnóstico de tuberculose foi de 110,9 dias, que é maior do que os atrasos relatados para outros países em desenvolvimento (61,3 dias) e para países desenvolvidos (67,8 dias).( ) Esse valor também é maior do que (ou comparável a) aquele relatado em inquéritos realizados em outras importantes cidades brasileiras: 68 dias no Rio de Janeiro, 110 dias em Vitória e 90 dias em Recife.( , , )

A associação encontrada em nossa amostra de pacientes em Porto Alegre entre a história de tratamento antituberculose e o tempo para o diagnóstico, que foi de 184,8 dias para aqueles com essa história, não foi observada em inquéritos realizados em outras cidades brasileiras, tais como o Rio de Janeiro.( ) Um dos fatores de risco para a detecção tardia da DR-TB é um aumento da probabilidade de transmissão para indivíduos no domicílio e em ambientes hospitalares, ou mesmo em prisões ou abrigos. A cadeia de transmissão continua e leva a uma maior contaminação e agravamento dos casos existentes de tuberculose, contribuindo para a epidemia mundial. Em Porto Alegre, a detecção tardia da DR-TB é um dos principais fatores agravantes da situação epidemiológica. Isso possivelmente se deve a falhas no sistema de saúde, pois os pacientes muitas vezes continuam a procurar os serviços de saúde até receberem um diagnóstico. Portanto, variáveis relacionadas ao comportamento dos pacientes e ao sistema de saúde contribuem para atrasos na detecção da DR-TB.

A idade média e a razão entre os sexos masculino e feminino observadas no presente estudo foram semelhantes às descritas pela Secretaria Municipal de Saúde de Porto Alegre, bem como às relatadas na literatura nacional e internacional.( , - ) Também foi encontrado um número elevado de pacientes infectados pelo HIV na amostra. Isso talvez seja explicado pelos tipos de serviços de saúde investigados no presente estudo. É possível que alguns desses serviços tivessem equipes multidisciplinares e tratassem pacientes encaminhados por outros serviços de saúde. Constatamos também que os pacientes com história de tratamento antituberculose tinham maior probabilidade de terem sido testados para HIV, provavelmente porque procuraram serviços de diagnóstico e tratamento por meio de programas de controle da tuberculose nos quais o teste de HIV tornou-se um requisito de rotina.

As respostas para as perguntas de triagem sobre história de tratamento antituberculose indicaram que 61% dos pacientes não tratados previamente haviam sido previamente submetidos à radiografia de tórax, embora o Ministério da Saúde do Brasil não recomende a triagem radiográfica em pacientes com tosse produtiva e suspeita de tuberculose.( ) No presente estudo, a história de sintomas de tuberculose foi investigada por meio de questões relacionadas a hemoptise, dor torácica e outros sintomas de tuberculose pulmonar. Esses sintomas foram identificados em 45% da amostra estudada e foram mais frequentes nos pacientes com história de tratamento antituberculose, como era de se esperar. Vale ressaltar que também investigamos hemoptise, a qual é um sintoma menos frequente que se apresenta mais tardiamente no curso da doença.( )

A frequência de infecção pelo HIV entre os sujeitos do nosso estudo foi elevada mas menor do que a relatada no Sistema Nacional de Informação de Agravos de Notificação para Porto Alegre.( ) Nossos resultados diferiram dos relatados na literatura, pois a incidência de DR-TB nos pacientes infectados pelo HIV com história de tratamento antituberculose foi maior em nossa amostra (32,8%). Um estudo realizado no estado de Santa Catarina (também no Sul do Brasil) constatou que a prevalência de infecção pelo HIV foi maior nos pacientes que nunca haviam sido tratados para tuberculose do que naqueles com história de tratamento antituberculose (20% vs. 9%).( ) Nossos achados também reforçam a hipótese de que a frequência de DR-TB é maior em regiões onde há altas taxas de abandono do tratamento.

Os resultados do presente estudo mostram que é preciso a conscientização de autoridades, gestores e profissionais de saúde sobre estratégias de controle da tuberculose a fim de melhorar a situação de saúde na região estudada. Há uma necessidade urgente de aumentar a cobertura do tratamento, reduzir a taxa de abandono do tratamento e identificar estratégias para o diagnóstico precoce da DR-TB e da TBMR nas unidades básicas de saúde e nos hospitais de Porto Alegre. Estratégias eficazes poderiam incluir novos testes diagnósticos (cultura líquida ou teste molecular) ou o uso de regras de predição clínica. Esse último método foi sugerido por pesquisadores do Peru, um país com alta prevalência de DR-TB, onde significativos esforços técnicos e políticos têm sido feitos para a implantação de programas para o controle da DR-TB e da TBMR.( )

No presente estudo, foi possível analisar o comportamento epidemiológico da DR-TB e as variáveis associadas a essa condição em um grupo de pacientes incluídos no II Inquérito Nacional de Resistência aos Fármacos Antituberculose, que foi realizado em Porto Alegre. O maior tempo entre o início dos sintomas e o diagnóstico de tuberculose e a história de tratamento antituberculose mostraram associação com a ocorrência de DR-TB e de TBMR. Caso esses resultados sejam confirmados em outros estudos no Brasil, essas variáveis poderão ser utilizadas como preditores de TBMR, contribuindo assim para a investigação e implantação da terapia medicamentosa adequada. Além disso, esses achados poderão promover menores taxas de morbidade e mortalidade, bem como reduzir o risco de transmissão da tuberculose na comunidade.