Can bronchodilators improve exercise tolerance in COPD patients without dynamic hyperinflation?

OBJECTIVE: To investigate the modulatory effects that dynamic hyperinflation (DH), defined as a reduction in inspiratory capacity (IC), has on exercise tolerance after bronchodilator in patients with COPD.
METHODS: An experimental, randomized study involving 30 COPD patients without severe hypoxemia. At baseline, the patients underwent clinical assessment, spirometry, and incremental cardiopulmonary exercise testing (CPET). On two subsequent visits, the patients were randomized to receive a combination of inhaled fenoterol/ipratropium or placebo. All patients then underwent spirometry and submaximal CPET at constant speed up to the limit of tolerance (Tlim). The patients who showed ΔIC(peak-rest) < 0 were considered to present with DH (DH+).
RESULTS: In this sample, 21 patients (70%) had DH. The DH+ patients had higher airflow obstruction and lower Tlim than did the patients without DH (DH-). Despite equivalent improvement in FEV1 after bronchodilator, the DH- group showed higher ΔIC(bronchodilator-placebo) at rest in relation to the DH+ group (p < 0.05). However, this was not found in relation to ΔIC at peak exercise between DH+ and DH- groups (0.19 ± 0.17 L vs. 0.17 ± 0.15 L, p > 0.05). In addition, both groups showed similar improvements in Tlim after bronchodilator (median [interquartile range]: 22% [3-60%] vs. 10% [3-53%]; p > 0.05).
CONCLUSIONS: Improvement in TLim was associated with an increase in IC at rest after bronchodilator in HD- patients with COPD. However, even without that improvement, COPD patients can present with greater exercise tolerance after bronchodilator provided that they develop DH during exercise.

RCT Entities:   Population Interventions Outcomes

Introduction

Lung hyperinflation is a crucial mechanism of dyspnea on exertion in COPD patients.( - ) Bronchodilator therapy can reduce static and dynamic lung volumes during exercise, increasing exercise tolerance in such patients.( , )

The current concept of the mechanisms whereby bronchodilators can improve exercise tolerance in patients with COPD focuses on the ability to reduce the rate of increase in end-expiratory lung volume (EELV) as the exercise progresses, i.e., a reduction in dynamic hyperinflation (DH). ( , ) In practice, DH can be estimated by serial measurements of inspiratory capacity (IC),( - ) which reflects EELV, given that TLC does not change significantly with exercise.( ) An alternative (or complementary) mechanism of action of bronchodilators is reduction in operating lung volumes at rest, i.e., pre-exercise deflation.( , ) In this case, patients can benefit from bronchodilator use even in the absence of DH, given that there are "volume reserves" to be consumed during exercise. In any event, with the use of a bronchodilator, all patients can achieve the same EELV at peak exercise, albeit by different mechanisms (i.e., either by a reduced rate of DH or by reduced static hyperinflation).

Our objective was to investigate whether the administration of a bronchodilator results in improvement in exercise capacity in patients with moderate to severe COPD, despite the fact that bronchodilators act predominantly on exercise-related static hyperinflation or DH. The confirmation of this hypothesis would support the notion that measurements of lung hyperinflation at rest and during exercise are complementary in the evaluation of the effects of bronchodilators on exercise tolerance in such patients.

Methods

We studied a convenience sample of 30 patients diagnosed with COPD in accordance with the Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease criteria.( ) The patients were over 40 years of age and had a post-bronchodilator FEV1 < 70% of predicted, an FEV1/FVC ratio < 70%, and a smoking history of more than 20 pack-years. Patients were recruited from among those treated at the COPD outpatient clinic or pulmonary rehabilitation center of our institution. The exclusion criteria were as follows: severe resting hypoxemia (SpO2 < 90%); comorbidities contributing to dyspnea and exercise limitation; COPD exacerbation or respiratory infection in the previous month; and contraindication to clinical exercise testing. The study project was approved by the local research ethics committee. All participants gave written informed consent.

At the initial visit, all of the patients who remained eligible after their clinical and functional characteristics had been determined by spirometry performed before and after the administration of 400 µg of inhaled albuterol underwent incremental symptom-limited cardiopulmonary exercise testing (CPET). The patients returned for two more experimental visits (3-7 days apart), during which they randomly received placebo or 0.5 mL of fenoterol hydrobromide (0.5% Berotec(r); Boehringer Ingelheim do Brasil, São Paulo, Brazil) with 2 mL of ipratropium bromide (0.025% Atrovent(r); Boehringer Ingelheim do Brasil) diluted in 5 mL of saline for nebulization. Within 30 min after nebulization, spirometry was performed, being followed by submaximal CPET at constant speed (i.e., at 70-80% of the maximum speed achieved during incremental CPET at the initial visit). During submaximal CPET at constant speed, serial measurements of IC were made every 2 min (from rest to peak exercise) in order to assess operating lung volumes during exercise. The study design is shown in Figure 1.

Figure 1

Study design. BD: bronchodilator; CPET: cardiopulmonary exercise testing; and R: randomization.

All spirometric tests were performed with a Koko PFT(r) spirometer (PDS Instrumentation, Inc., Louisville, CO, USA). The variables measured were FVC, FEV1, FEV1/FVC, and IC. Maximal voluntary ventilation was estimated by multiplying FEV1 by 37.5.( ) Participants completed at least three slow, forced expiratory maneuvers, considered acceptable and reproducible.

CPET was performed with the patients connected to a Vmax 229cTM system (Vyasis, Yorba Linda, CA, USA) via a face mask and walking on an ATL treadmill (Inbrasport, Porto Alegre, Brazil). During incremental CPET, after 2 min at a constant speed of 1.6 km/h without inclination, the speed was increased every 1 min by 0.3 km/h, 0.5 km/h, or 0.8 km/h depending on the functional capacity of the patient, as determined by the examiner prior to the test. During the tests, the patients were instructed to hold the side bars only when needed (dizziness and loss of balance, among others). During submaximal CPET at constant speed, after a 2-min warm-up phase, the work rate was suddenly increased to a speed corresponding to 70-80% of the maximum speed achieved during incremental CPET, and the patients were encouraged to walk until they reached their limit of tolerance (Tlim, s). At the end of the initial phase and every 2 min during the tests, the patients were asked about the intensity of dyspnea and leg fatigue, by means of the modified Borg scale.( )

The following variables were measured (breath by breath) and expressed as mean 15-s time: oxygen consumption, in mL/min, under standard temperature, pressure dry conditions; minute ventilation, in L/min, under body temperature, pressure saturated conditions; tidal volume, in L; and RR, in breaths/min. The R-R interval on a 12-lead electrocardiogram was used in order to determine HR (in bpm), and pulse oximetry with an Onyx 9500TM pulse oximeter (Nonin, Plymouth, MN, USA) was used in order to estimate SpO2. We evaluated the dynamic changes in operating lung volumes by serial measurements of IC, assuming that TLC remained constant during exercise.( ) During submaximal CPET at constant speed, two IC maneuvers were performed at rest, at the end of the initial period and every 2 min after the beginning of the constant speed test, in order to obtain reproducible values (< 10% difference in relation to the highest value, at each stage). In one of the visits after the administration of placebo (the second or third visit, depending on the randomization), the patients in whom IC at peak exercise was reduced in comparison with IC at rest were included in the DH+ group.( ) A standardized time point near the end of the test marked "isotime", which was defined as the longest exercise duration common to the two submaximal cardiopulmonary exercise tests performed at constant speed by a given individual.

The data are presented as mean and standard deviation for variables with normal distribution and as median (interquartile range) for those with non-normal distribution. Possible differences between groups were analyzed by unpaired t-test, whereas differences between placebo and bronchodilator use were analyzed by paired t-test. Categorical variables were compared by means of Fisher's exact test. Changes in variables after placebo or bronchodilator use and the interaction depending on the presence or absence of DH during exercise were analyzed with the general linear model and multivariate repeated measures ANOVA. The Statistical Package for the Social Sciences, version 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA), was used. The level of statistical significance was set at 5% for all tests (p < 0.05).

Results

Of the 30 patients studied, 21 (70%) had DH during submaximal CPET at constant speed after placebo administration (the DH+ group) and 9 did not (the DH- group). There were no statistically significant differences between the DH+ group and the DH- group regarding age (67.9 ± 8.4 years vs. 66.1 ± 8.3 years), body mass index (26.6 ± 5.1 kg/m2 vs. 23.9 ± 4.4 kg/m2), and maximal exercise capacity, which was determined by measuring oxygen consumption at peak exercise (1,400 ± 382 vs. 1,519 ± 243 mL/min).

After placebo administration, the proportion of patients with FEV1 < 50% of predicted was higher in the DH+ group (18/21; 86%) than in the DH- group (4/9; 44%; p = 0.016; Table 1). Surprisingly, however, resting IC tended to be higher in the DH+ group. All of the patients in the DH+ group had resting IC > 40% of predicted, as did 6 (67%) of the 9 patients in the DH- group (p = 0.02). The perception of dyspnea and leg fatigue during exercise was higher in the DH+ group than in the DH- group, whereas Tlim was lower in the former than in the latter (Table 1).

Bronchodilator use resulted in equivalent gains in FEV1 in the DH+ and DH- groups, with significant increases in flow, which were determined in accordance with the Brazilian Thoracic Association criteria (7/19; 37% vs. 5/9; 56%).( ) However, the variations in resting IC after bronchodilator use were lower in the DH+ group than in the DH- group (Figure 2A). All of the patients in the DH- group showed an increase in resting IC, as did 9 (43%) of the 21 patients in the DH+ group (p < 0.01), resting IC values being therefore equalized (Table 1). Our analysis of operating lung volumes after bronchodilator use showed that IC gains at peak exercise were similar between the two groups (Figure 2B). Although the reduction in dyspnea was greater in the DH+ group than in the DH- group, both groups showed similar improvements in Tlim with the use of placebo (median [interquartile range]: 22% [3-60%] vs. 10% [3-53%]; p > 0.05; Figure 3).

Figure 2

Change in inspiratory capacity bronchodilator-placebo (BD-PL) at rest (in A) and at isotime of exercise at constant speed (in B) in the groups of patients with dynamic hyperinflation (DH+) and without dynamic hyperinflation (DH-). *p < 0.05; intragroup BD-PL difference. †Intergroup BD-PL difference.

Table 1

Measurements taken before, during, and after constant-load exercise performed after placebo or bronchodilator use in the groups of patients with and without dynamic hyperinflation during exercise.a

Variables	Groups
	DH+			DH-
	(n = 21)			(n = 9)
	PL	BD		PL	BD
Spirometry
FEV1, L	1.01 ± 0.26	1.21 ± 0.36		1.32 ± 0.41*	1.55 ± 0.45*
FEV1, % of predicted	39 ± 11	46 ± 13		49 ± 16*	57 ± 15*
FVC, L	2.18 ± 0.46	2.52 ± 0.59		2.44 ± 0.43	2.77 ± 0.52
FVC, % of predicted	63 ± 11	72 ± 13		70 ± 18	80 ± 19
Resting IC, L	1.83 ± 0.57	1.89 ± 0.52		1.47 ± 0.32*	1.85 ± 0.44**,***
Isotime of exercise
IC, L	1.50 ± 0.45	1.70 ± 0.51		1.61 ± 0.28	1.78 ± 0.28**
Δ IC isotime-rest, L	-0.32 ± 0.22	-0.19 ± 0.18**		0.14 ± 0.23*	-0.06 ± 0.26**,***
Dyspneab	9.0 (7.0-10)	4.5 (2.0-10)**		4.0 (2.0-7.0)*	3.0 (1.0-7.0)***
Δ dyspnea BD-PLb		-3.5 (-6.0 to -1.0)			-1.0 (-3.0 to -4.0)***
Leg fatigueb	7 (3-10)	5 (2-10)		5 (3-8)*	5 (1-7)
Δ leg fatigue BD-PLb		-1.5 (-7.0 to -5.0)			-2.0 (-3.0 to -4.0)
End of exercise
Tlim, s	423 ± 170	542 ± 258**		654 ± 255*	783 ± 261*,**
Dyspneab	9.0 (7.0-10)	7.5 (1.0-10)		4.5 (2.0-7.0)*	4.5 (1.0-9.0)
Leg fatigueb	7.0 (7.0-10)	7.0 (1.0-10)		5.0 (3.0-8.0)*	5.5 (0.0-9.0)
SpO2, %	91 ± 6	92 ± 5		87 ± 8	89 ± 9

: placebo

: bronchodilator

: inspiratory capacity

Figure 3

Bronchodilator/placebo (BD-PL) change in exercise tolerance (Tlim) in the patients (dashed lines) with dynamic hyperinflation (in A) and without dynamic hyperinflation (in B). The solid lines represent the group means. *p < 0.05; intragroup difference.

Discussion

The main finding of the present study was a significant increase in Tlim after bronchodilator use, regardless of the previous pattern of DH during exercise (Figure 3). The increase in resting IC after bronchodilator use-reflecting increased static hyperinflation-was associated with increased Tlim in the DH- group. Bronchodilator use improved exercise performance in patients who showed no improvement in resting IC, although only in those who had DH. Therefore, bronchodilator use can improve exercise tolerance in COPD patients by reducing static hyperinflation at rest and by reducing the rate of hyperinflation during exercise.

Given that DH plays a central role in limiting exercise in COPD patients,( - ) a reduction in DH after bronchodilator use( ) (as evidenced by a significant increase in IC at isotime; Figure 2B) was expected to result in increased Tlim in the DH+ patients. Given that reduced DH has consistently been associated with increased endurance time,( , - ) the DH+ patients were expected to have a more favorable pathophysiological substrate for bronchodilator activity and show significantly greater increases in Tlim when compared with the DH- patients. However, both groups showed similar improvements in Tlim after bronchodilator use (Figure 3). Although from a conceptual standpoint the DH- patients did not develop DH, the significant increase in resting IC (Figure 2A) seems to have represented an important mechanism to explain improved exercise performance.

Resting IC has been identified as an important modulator of ventilatory capacity, breathing pattern, dyspnea on exertion,( ) and Tlim( , ) in patients with COPD. This means that static lung volume measurements provide an estimate of the inspiratory reserve volume available for exercise, delaying a critical limitation in tidal volume expansion.( ) Therefore, the development of ventilatory constraint seems to be the primary component influencing the pattern of respiratory response to exercise in patients with COPD. This important mechanic event during exercise marks the beginning of the progressive disparity between respiratory muscle effort (together with central nervous stimulation) and thoracic movement (neuromechanical dissociation), resulting in intolerable levels of dyspnea and in exercise termination.( , ) Therefore, a low IC at rest (reflecting static lung hyperinflation) and a critical reduction in IC during exercise (DH) can, in isolation or in combination, limit the ability to increase ventilation or reach a critical inspiratory reserve volume that, limited superiorly by TLC, does not allow a further increase in tidal volume.( )

Previous studies (including a total of 100 patients) have shown that the pattern of DH influences exercise capacity.( - ) In contrast, Guenette et al.( ) recently analyzed a total of 130 COPD patients (whose FEV1 values were similar to those observed in previous studies, i.e., ~ 40-50% of predicted) and reported that the presence or absence of DH during exercise had no influence on the intensity of dyspnea or on exercise tolerance during high-intensity exercise. On the contrary, critical restriction of tidal volume expansion was shown to be the primary mechanism associated with those outcomes, independently of the presence of DH. In addition, the reduction in dyspnea after bronchodilator therapy, hyperoxia, and physical training has been shown to occur independently of the reduction in the rate of DH.( - ) Therefore, it is likely that other mechanical effects (including an absolute reduction in operating lung volumes with a delay in reaching a critical restriction of tidal volume expansion) occurring after these interventions are more important in explaining the improvement in dyspnea and exercise tolerance than is the small or inconsistent reduction in the rate of development of DH. It is of note that the patients in the DH+ group had higher dyspnea scores at isotime than did those in the DH- group. This finding is consistent with the concept that the magnitude of dyspnea is related to ventilation at increased operating volumes (reduced IC) and the resulting neuromechanical uncoupling.( , )

The mechanism whereby the DH- patients in the present study were able to achieve increased IC during exercise (in comparison with reduced IC at rest) after placebo administration remains unexplained. Similar results were obtained in a previous study,( ) in which it was speculated that the abovementioned finding was due to lower expiratory airflow limitation in less severely ill patients, with a respiratory pattern of abdominal muscle recruitment during exercise and, consequently, reduced operating lung volumes. However, unlike the patients in the present study, the patients in that study showed lower Tlim after bronchodilator use than did those who were more severely ill and who had hyperinflation.

The main limitations of the present study include the fact that we evaluated a convenience sample, having recruited patients during a predetermined period (possibly resulting in insufficient statistical power to make certain comparisons), and the fact that we did not measure TLC. This means that the variations in lung volumes were estimated exclusively by IC, rather than by EELV (i.e., TLC/IC). Although this limitation did not allow us to evaluate, in an adequate manner, possible differences in the baseline degree of positioning of operating lung volumes, this was minimized by the crossover design of the study, in which the same individuals were compared after two different interventions. In addition, we did not study patients with severe hypoxemia (resting SpO2 < 90%), in whom the hypoxic drive can modulate the kinetics of DH development and the bronchodilator response. Therefore, our findings should not be extrapolated to such patients.

In conclusion, the heterogeneity of the pattern of development of DH during exercise does not seem to modulate the ability of patients with moderate to severe COPD to improve their exercise capacity after inhaled bronchodilator use. Therefore, increased exercise tolerance in DH- patients seems to be related to a bronchodilator-induced reduction in resting "static" lung hyperinflation. However, patients showing no deflation at rest could still benefit from bronchodilator use, provided that there is a decrease in the rate of development of DH during exercise. Clinically, these data demonstrate that measurements of IC at rest and during exercise are complementary in the evaluation of the mechanisms underlying the beneficial effects of bronchodilators in this population of patients.

Introdução

A hiperinsuflação pulmonar é um mecanismo crucial da dispneia ao exercício na DPOC.( - ) A terapia com broncodilatadores pode reduzir os volumes pulmonares estáticos e dinâmicos determinados durante o exercício, aumentando a tolerância ao exercício nesses pacientes.( , )

O conceito atual dos mecanismos pelos quais os broncodilatadores podem melhorar a tolerância ao exercício na DPOC enfatiza a capacidade de redução da taxa de aumento do volume pulmonar expiratório final (VPEF) com a progressão do exercício, isto é, redução da hiperinsuflação dinâmica (HD).( , ) Na prática, a HD pode ser estimada por medidas seriadas da capacidade inspiratória (CI),( - ) a qual vai refletir o VPEF, considerando que a CPT não muda consideravelmente com o exercício.( ) Um mecanismo alternativo - ou complementar - da ação dos broncodilatadores seria o da redução dos volumes pulmonares operantes no repouso, ou seja, a desinsuflação pré-exercício.(10,11) Nesse caso, os pacientes ainda poderiam obter benefícios com o broncodilatador mesmo na ausência de HD, já que haveria maior "reserva volumétrica" a ser consumida durante o esforço. Em qualquer circunstância, os pacientes poderiam alcançar, com o uso do broncodilatador, o mesmo VPEF no pico do exercício, mas por mecanismos distintos: menor taxa de HD ou menor hiperinsuflação estática.

Objetivamos, dessa forma, investigar se a administração de broncodilatador poderia causar uma melhora similar na capacidade de exercício, apesar de atuar predominantemente na hiperinsuflação estática ou dinâmica relacionada ao exercício, em pacientes com DPOC moderada a grave. A confirmação dessa premissa embasaria a noção de que a medida de hiperinsuflação pulmonar, tanto em repouso quanto aquela relacionada ao exercício, é complementar na avaliação dos benefícios dos broncodilatadores na tolerância ao exercício desses pacientes.

Métodos

Foi estudada uma amostra de conveniência com 30 pacientes diagnosticados com DPOC, conforme os critérios da Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,( ) que apresentavam VEF1 pós-broncodilatador < 70% do previsto, relação VEF1/CVF < 70%, história de tabagismo (> 20 anos-maço) e idade superior a 40 anos. Os pacientes foram recrutados do ambulatório de DPOC e do centro de reabilitação pulmonar da instituição. Foram considerados critérios de exclusão a presença de hipoxemia grave em repouso (SpO2 < 90%); comorbidades que pudessem contribuir para dispneia e limitação ao exercício; exacerbação da DPOC ou infecção respiratória no mês anterior; ou qualquer contraindicação para a realização de teste de exercício clínico. O projeto foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa da instituição. Todos os pacientes assinaram termo de consentimento livre e esclarecido.

Na visita inicial, após a realização de avaliação clínica e funcional com espirometria antes e após a administração de 400 µg de salbutamol por via inalatória, se mantida a elegibilidade dos pacientes, era realizado o teste de exercício cardiopulmonar incremental limitado por sintomas (TECPinc). Posteriormente, os pacientes retornavam para mais duas visitas experimentais, separadas entre si por 3-7 dias, durante as quais recebiam, de forma aleatória, placebo ou 0,5 mL de bromidrato de fenoterol (Berotec(r) 0,5%; Boehringer Ingelheim do Brasil, São Paulo, Brasil) associado a 2 mL de brometo de ipratrópio (Atrovent(r) 0,025%; Boehringer Ingelheim do Brasil) em solução para nebulização diluída em 5 mL de solução fisiológica. Após 30 min da administração da nebulização, era realizada espirometria e, em seguida, TECP submáximo de alta intensidade com velocidade constante (TECPct) a 70-80% da velocidade máxima obtida no TECPinc da visita inicial. Durante a realização do TECPct, medidas seriadas da CI foram feitas a cada 2 min (do repouso ao pico) visando avaliar os volumes pulmonares operantes durante o exercício. O delineamento do estudo está representado na Figura 1.

Figura 1

Delineamento do estudo. BD: broncodilatador; TECP: teste de exercício cardiopulmonar: e R: randomização.

O aparelho Koko PFT(r) (PDS Instrumentation, Inc., Louisville, CO, EUA) foi usado para a realização das espirometrias. As variáveis mensuradas foram CVF, VEF1, relação VEF1/CVF e CI. A ventilação voluntária máxima foi estimada pelo cálculo VEF1 × 37,5.( ) Os indivíduos completaram pelo menos três manobras, forçadas e lentas, aceitáveis e reprodutíveis.

Os TECP foram realizados com os pacientes conectados, via máscara facial, a um sistema Vmax 229cTM (Vyasis, Yorba Linda, CA, EUA), exercitando-se em uma esteira rolante modelo ATL (Inbrasport, Porto Alegre, Brasil). No TECPinc, após 2 min numa velocidade padronizada de 1,6 km/h, sem inclinação, a velocidade era aumentada, a cada minuto, em 0,3, 0,5 ou 0,8 km/h, de acordo com a capacidade funcional do paciente, que foi julgada previamente ao teste pelo examinador. Durante os testes, os pacientes foram orientados a se apoiarem levemente nas barras laterais de suporte apenas em caso de necessidade (tonturas, perda de equilíbrio, etc.). No TECPct, após a fase de aquecimento de 2 min, a taxa de trabalho aumentava subitamente para uma velocidade que correspondia a 70-80% da velocidade máxima atingida no TECPinc, sendo o paciente estimulado a caminhar até o limite da tolerância (Tlim, s). No final da fase inicial e a cada 2 min durante os testes, os pacientes foram questionados quanto à intensidade da dispneia e fadiga nos membros inferiores usando a escala de Borg modificada.( )

As seguintes variáveis foram medidas, respiração a respiração e expressas como média em 15 s: consumo de oxigênio, em mL/min, em condições standard temperature, pressure dry (STPD); ventilação minuto, em L/min, em condições body temperature, pressure saturated; volume corrente, em L; e FR, em ciclos/min. A FC, em bpm, foi determinada usando o intervalo R-R de um eletrocardiograma de 12 derivações, e a SpO2 foi estimada por oximetria de pulso (Onyx 9500TM; Nonin, Plymouth, MN, EUA). As modificações dinâmicas nos volumes pulmonares operantes foram avaliadas com medidas seriadas da CI, assumindo-se que a CPT permanece constante durante o exercício.( ) Durante o TECPct, foram realizadas duas manobras de CI em repouso, ao final do período inicial e a cada 2 min após o início da velocidade constante, objetivando-se obter valores reprodutíveis (diferença menor que 10% do maior valor, em cada estágio). Em uma das visitas após a administração de placebo (a segunda ou a terceira, conforme a randomização), os pacientes que tiveram qualquer redução da CI no pico do exercício em relação à CI em repouso foram incluídos no grupo HD+.( ) Um tempo padronizado próximo ao término do teste (isotempo) foi definido como o maior tempo de exercício comum atingido nos dois TECPct realizados por um determinado indivíduo.

Os dados são apresentados como média e desvio-padrão para as variáveis com distribuição simétrica e como mediana (intervalo interquartílico) para aquelas com distribuição assimétrica. Possíveis diferenças entre os grupos foram investigadas pelo teste t não pareado, enquanto diferenças comparando a utilização de placebo e de broncodilatador pelo teste t pareado. A comparação das variáveis categóricas foi feita com o teste exato de Fisher. As análises da alteração das variáveis após o uso de placebo ou de broncodilatador e da interação conforme o padrão de HD ao exercício (presente ou ausente) foram feitas usando o modelo linear geral e ANOVA multivariada para medidas repetidas. O pacote estatístico utilizado foi o Statistical Package for the Social Sciences, versão 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). O nível de significância estatística foi definido em 5% para todos os testes (p < 0,05).

Resultados

Do total de 30 pacientes, 21 (70%) apresentaram HD durante o TECPct após o uso de placebo (grupo HD+). Não houve diferenças estatisticamente significantes entre os grupos HD+ e sem HD (HD-) em relação a idade (67,9 ± 8,4 anos vs. 66,1 ± 8,3 anos), índice de massa corpórea (26,6 ± 5,1 kg/m2 vs. 23,9 ± 4,4 kg/m2) e capacidade máxima de exercício, expressa pelo consumo de oxigênio no pico do exercício (1.400 ± 382 vs. 1.519 ± 243 mL/min).

Após a administração de placebo, uma maior proporção de pacientes (18/21; 86%) do grupo HD+ apresentaram VEF1 < 50% do previsto do que os do grupo HD- (4/9; 44%; p = 0,016; Tabela 1). Surpreendentemente, entretanto, os pacientes HD+ tenderam a apresentar maior CI em repouso. Todos pacientes HD+ tiveram CI em repouso > 40% do previsto, enquanto 6/9 (67%) dos pacientes HD- apresentaram esse resultado (p = 0,02). Os pacientes HD+ tiveram maior percepção de dispneia e de fadiga nos membros inferiores no exercício, bem como menor Tlim em relação ao grupo HD- (Tabela 1).

Tabela 1

Medidas antes, durante e após exercício de carga constante com o uso de placebo ou de broncodilatador nos grupos de pacientes com e sem hiperinsuflação dinâmica ao esforço.a

Variáveis	Grupos
	HD+		HD-
	(n = 21)		(n = 9)
	PL	BD	PL	BD
Espirometria
VEF1, L	1,01 ± 0,26	1,21 ± 0,36	1,32 ± 0,41*	1,55 ± 0,45*
VEF1, % previsto	39 ± 11	46 ± 13	49 ± 16*	57 ± 15*
CVF, L	2,18 ± 0,46	2,52 ± 0,59	2,44 ± 0,43	2,77 ± 0,52
CVF, % previsto	63 ± 11	72 ± 13	70 ± 18	80 ± 19
CI repouso, L	1,83 ± 0,57	1,89 ± 0,52	1,47 ± 0,32*	1,85 ± 0,44**,***
Exercício, isotempo
CI, L	1,50 ± 0,45	1,70 ± 0,51	1,61 ± 0,28	1,78 ± 0,28**
Δ CI isotempo-repouso, L	-0,32 ± 0,22	-0,19 ± 0,18**	0,14 ± 0,23*	-0,06 ± 0,26**,***
Dispneiab	9,0 (7,0-10)	4,5 (2,0-10)**	4,0 (2,0-7,0)*	3,0 (1,0-7,0)***
Δ Dispneia BD-PLb		-3,5 (-6,0 a -1,0)		-1,0 (-3,0 a -4,0)***
Fadiga MMIIb	7 (3-10)	5 (2-10)	5 (3-8)*	5 (1-7)
Δ Fadiga em MMII BD-PLb		-1,5 (-7,0 a -5,0)		-2,0 (-3,0 a -4,0)
Exercício, final
Tlim, s	423 ± 170	542 ± 258**	654 ± 255*	783 ± 261*,**
Dispneiab	9,0 (7,0-10)	7,5 (1,0-10)	4,5 (2,0-7,0)*	4,5 (1,0-9,0)
Fadiga MMIIb	7,0 (7,0-10)	7,0 (1,0-10)	5,0 (3,0-8,0)*	5,5 (0,0-9,0)
SpO2, %	91 ± 6	92 ± 5	87 ± 8	89 ± 9

: placebo

: broncodilatador

: capacidade inspiratória

: membros inferiores

: tempo de tolerância ao exercício

Valores apresentados em média ± dp, exceto onde indicado

Valores apresentados em mediana (intervalo interquartílico). Escala modificada de Borg

p < 0,05: variação intergrupos num dado momento (PL ou BD)

p < 0,05: variação intrassujeitos (pré vs. pós-BD)

p < 0,05 variação intergrupos (pré vs. pós-BD).

A administração de broncodilatador determinou ganhos equivalentes de VEF1 entre os pacientes dos grupos HD+ e HD-, que tiveram aumentos significativos no fluxo conforme os critérios da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia (7/19; 37% vs. 5/9; 56%).( ) Entretanto, o grupo HD+ apresentou, após o uso do broncodilatador, menores variações da CI em repouso do que o grupo HD- (Figura 2A). Todos os pacientes HD- apresentaram um aumento da CI em repouso comparado a 9/21 (43%) dos pacientes HD+ (p < 0,01) e, dessa forma, os valores de CI de repouso foram equalizados (Tabela 1). A análise dos volumes operacionais após o uso de broncodilatador demonstrou ganhos similares de CI no pico de exercício em ambos os grupos (Figura 2B). Apesar de maior redução da dispneia nos pacientes HD+, os grupos HD+ e HD- apresentaram melhoras equivalentes da Tlim em relação ao uso de placebo (mediana [intervalo interquartílico]: 22% [3-60%] vs. 10% [3-53%], respectivamente; p > 0,05; Figura 3).

Figura 2

Variação da capacidade inspiratória broncodilatador-placebo (BD-PL) no repouso (em A) e no isotempo do exercício de velocidade constante (em B) nos grupos com hiperinsuflação dinâmica (HD+) e sem hiperinsuflação dinâmica (HD-). *p < 0,05; diferença BD-PL intragrupo. †Diferença intergrupos BD-PL.

Figura 3

Variação broncodilatador-placebo (BD-PL) do tempo de tolerância ao exercício (Tlim) nos pacientes (linhas tracejadas) com hiperinsuflação dinâmica (em A) e sem hiperinsuflação dinâmica (em B). As linhas contínuas representam as médias dos grupos. *p < 0,05; diferença intragrupo.

Discussão

O principal achado do presente estudo foi a demonstração do aumento significativo do Tlim após o uso de broncodilatador, independentemente do padrão prévio de desenvolvimento de HD no exercício (Figura 3). Observou-se que o incremento da CI em repouso após o uso de broncodilatador - refletindo melhora da hiperinsuflação estática - foi associado com o aumento da Tlim nos pacientes HD-. Por sua vez, o fato de alguns pacientes não apresentarem um aumento da CI em repouso não impossibilitou que a administração de broncodilatador melhorasse o desempenho no exercício, desde que os mesmos apresentassem HD. Portanto, pacientes com DPOC podem apresentar melhora da tolerância ao exercício após o uso de broncodilatador tanto pela diminuição da hiperinsuflação estática em repouso quanto pela redução da taxa de hiperinsuflação no exercício.

Considerando a presença de HD como fator central da limitação ao exercício na DPOC,( - ) seria previsível que a atenuação do seu desenvolvimento nos pacientes HD+ com o uso de broncodilatador( ) (conforme demonstrado pelo aumento significativo da CI no isotempo; Figura 2B) resultasse em aumento do Tlim. Como a redução da HD tem sido reiteradamente associada com o aumento do tempo de endurance,( , - ) era de se supor que os pacientes HD+ teriam um substrato fisiopatológico mais favorável para a atuação broncodilatadora e apresentariam aumentos significativamente maiores do Tlim comparado aos pacientes HD-. Entretanto, aumentos similares do Tlim após o uso de broncodilatador foram observados entre os grupos (Figura 3). Embora conceitualmente o grupo HD- não tenha desenvolvido HD, o aumento significativo da CI em repouso (Figura 2A) parece ter representado um mecanismo importante para explicar o melhor desempenho no exercício.

A CI de repouso tem sido identificada como importante moduladora de capacidade ventilatória, padrão respiratório, dispneia ao exercício( ) e Tlim( , ) na DPOC. Isso significa que as medidas dos volumes estáticos fornecem uma estimativa do volume de reserva inspiratório disponível para o exercício, retardando o aparecimento da limitação crítica na expansão do volume corrente.( ) Assim, o desenvolvimento de limitação (constraint) ventilatória parece ser o componente primário que influencia o padrão de resposta respiratória ao exercício em pacientes com DPOC. Esse importante evento mecânico durante o exercício marca o início da disparidade progressiva entre o esforço muscular respiratório despendido (junto com o estímulo nervoso central) e o movimento torácico realmente efetuado (dissociação neuromecânica), que resulta em níveis intoleráveis de dispneia e interrupção do exercício.( , ) Portanto, uma baixa CI em repouso (refletindo hiperinsuflação pulmonar estática) ou a sua redução crítica no exercício (HD) pode, isolada ou complementarmente, limitar a capacidade de aumentar a ventilação: atingir um volume crítico de reserva inspiratória, que, limitado superiormente pela CPT, não permite um aumento adicional do volume corrente.( )

Trabalhos prévios (estudando um total de 100 pacientes) demonstraram que o padrão de HD influencia a capacidade de exercício.( - ) Por outro lado, mais recentemente, Guenette et al.,( ) analisando um total de 130 pacientes com DPOC (na mesma faixa aproximada de gravidade do VEF1 dos estudos anteriores, ou seja, ~ 40-50% do previsto), descreveram que a presença ou a ausência de HD no exercício não influenciou a intensidade da dispneia ou a tolerância durante exercício de alta intensidade. Pelo contrário, foi demonstrado que a limitação crítica na expansão do volume corrente foi o principal mecanismo associado com esses desfechos, independentemente da presença de HD. Além disso, a redução da dispneia após terapia broncodilatadora, hiperóxia e treinamento físico tem mostrado ocorrer independentemente da redução na taxa de HD.(27-29) Portanto, é provável que outros efeitos mecânicos (como a redução absoluta dos volumes pulmonares operantes com um atraso no alcance da limitação crítica na expansão do volume corrente) após essas intervenções sejam mais importantes em explicar a melhora da dispneia e da tolerância ao exercício do que a pequena ou inconsistente redução na taxa de desenvolvimento de HD. Deve-se observar que os pacientes do grupo HD+ reportaram maiores escores de dispneia no isotempo comparativamente ao grupo HD-. Tal achado é compatível com o conceito de que a magnitude da dispneia está relacionada à ventilação em volumes operantes mais altos (menor CI) e o resultante desacoplamento neuromecânico.( , )

O mecanismo pelo qual os pacientes HD- do presente estudo conseguiram, mesmo partindo de valores menores de CI em repouso, ter um aumento em sua CI durante o exercício com o uso de placebo permanece sem explicação. Resultados parecidos foram encontrados em um estudo prévio,( ) no qual foi especulado que a menor limitação expiratória em pacientes menos graves, com padrão respiratório de recrutamento da musculatura abdominal durante o exercício e consequente redução dos volumes pulmonares operantes, poderia justificar tal achado. Entretanto, diferentemente dos nossos resultados, os pacientes daquele estudo apresentaram, após o uso de broncodilatador, menor Tlim quando comparados aos pacientes mais graves e que apresentavam hiperinsuflação.

As principais limitações do presente estudo são as seguintes: foi avaliada uma amostra de conveniência, recrutando pacientes em um período pré-determinado, o que pode ter resultado em um poder estatístico insuficiente para algumas comparações, e não houve mensuração da CPT. Assim, as variações dos volumes foram estimadas somente a partir da CI e não do verdadeiro VPEF (isto é, CPT - CI). Embora tal limitação não tenha permitido a avaliação adequada de possíveis diferenças no grau basal de posicionamento dos volumes pulmonares operantes, isso foi minimizado pelo delineamento cruzado do estudo, comparando os mesmos indivíduos após as diferentes intervenções. Deve-se ressaltar, ainda, que não foram estudados pacientes hipoxêmicos graves (SpO2 < 90% em repouso), nos quais o comando hipóxico poderia modular a cinética de desenvolvimento de HD e a resposta ao broncodilatador. Portanto, nossos achados não podem ser extrapolados para esses pacientes.

Em conclusão, a heterogeneidade no padrão de desenvolvimento de HD ao exercício não parece modular a habilidade de pacientes com DPOC moderada a grave de melhorar a capacidade de exercício após o uso de broncodilatador inalatório. Dessa forma, o aumento da tolerância ao exercício em pacientes HD- parece se relacionar com a redução da hiperinsuflação "estática" em repouso induzida pelo broncodilatador. Por outro lado, tal tratamento pode também beneficiar pacientes que não apresentam desinsuflação em repouso, desde que haja uma diminuição da taxa de desenvolvimento de HD no exercício. Clinicamente, esses dados demonstram que medidas de CI em repouso e no exercício são complementares para a avaliação dos mecanismos subjacentes aos efeitos benéficos dos broncodilatadores nessa população de pacientes.