[Analysis of co-infections between influenza A and influenza B viruses and other respiratory viruses, 2012-2013].

Sr. Editor:

La gripe constituye una de las infecciones respiratorias víricas agudas de mayor incidencia en la temporada invernal, afectando generalmente a la mayoría de la población susceptible. La sintomatología clínica que comporta es, sin embargo, muchas veces indistinguible de otras infecciones respiratorias víricas. Debido a ello, solo el diagnóstico de laboratorio puede aportar la etiología definitiva en este tipo de patología viral.

Aunque la gripe constituye como tal una propia entidad clínica, no es infrecuente detectar en los pacientes coinfecciones con otros virus respiratorios. Estas poblaciones víricas mixtas parece que cocirculan preferentemente en los meses de mayor prevalencia de estas patologías. Su detección es importante a la hora de iniciar alguna terapia específica frente a la gripe (inhibidores de la neuraminidasa), ya que la eliminación de este virus podría no modificar las características clínicas del paciente, probablemente debidas al virus respiratorio coinfectante.

Aunque todavía no se ha podido demostrar de forma evidente que las infecciones respiratorias mixtas presenten peor pronóstico que las individuales, sí parece importante conocer cuáles son los virus que preferentemente coinfectan junto con los virus gripales1, 2.

El objetivo de este estudio es analizar a lo largo de la temporada gripal 2012-2013 las coinfecciones detectadas en las muestras respiratorias positivas frente a los virus gripales A y B y otros virus respiratorios de pacientes con infección respiratoria aguda.

Las muestras respiratorias fueron procesadas para la detección de los diferentes virus respiratorios mediante una técnica de amplificación genómica en tiempo real, tipo RT-PCR comercial que permite la detección simultánea y diferencia de 16 virus respiratorios distintos (Amyplex RV16, Seegen, Corea del Sur), siguiendo las instrucciones del fabricante.

En esta temporada se detectaron 284 casos de infección gripal, correspondiendo 83 al virus gripal A (29,2%) y 201 al virus gripal B (70,8%). En ellos se han detectado 53 (18,6%) casos de coinfección con otros virus respiratorios, correspondiendo 14 (16,8%) al virus gripal A y 39 (19,4%) al virus gripal B (tabla 1 ).

Tabla 1

Coinfecciones por otros virus respiratorios detectados en las muestras positivas para los virus gripales

Virus	Gripe A	Gripe B	Total, n (%)
VRS	3	13	16 (30,1)
Adenovirus	2	6	8 (15,0)
Rinovirus	2	6	8 (15,0)
Coronavirus	0	6	6 (11,3)
Bocavirus	2	3	5 (9,4)
Enterovirus	2	0	2 (3,7)
Total	11	34	45 (84,9)
VRS + Rinovirus	1	0	1
VRS + Coronavirus	0	1	1
Rinovirus + Coronavirus	0	2	2
Adenovirus + Metapneumovirus	1	0	1
Adenovirus + Rinovirus	0	1	1
Total	2	4	6 (11,3)
VRS + Bocavirus + Metapneumovirus	0	1	1
VRS + Bocavirus + Rinovirus	1	0	1
Total	1	1	2 (3,7)
Total general	14	39	53

VRS: virus respiratorio sincitial.

En 45 (85%) casos se detectó coinfección con un solo virus respiratorio, en 6 casos (11,3%) coinfección con 2 virus respiratorios y en 2 casos (3,7%) coinfección con 3 virus respiratorios distintos.

El total de virus respiratorios coinfectantes fue de 62, detectándose 17 (27,4%) asociados al virus gripal A (5 virus respiratorio sincitial [VRS], 3 adenovirus, 3 rinovirus, 3 bocavirus, 2 enterovirus y un metapneumovirus) y 45 (72,6%) asociados al virus gripal B (15 VRS, 9 rinovirus, 9 coronavirus, 7 adenovirus, 4 bocavirus y un metapneumovirus). De este modo, VRS ha representado el 32,2%, rinovirus el 19,3%, adenovirus el 16,1%, coronavirus el 14,5%, bocavirus el 11,2% y metapneumovirus y enterovirus el 3,2% cada uno de ellos.

Los 9 coronavirus detectados solo coinfectaron con el virus gripal B y correspondían a 5 casos de OC43 (55,5%) y 4 casos de NL63 (44,4%), no detectándose ningún caso con el 229E. Estos virus representaron el 4,4% de los virus respiratorios coinfectantes con los 201 virus gripales tipo B, situándose solo por debajo del VRS (7,4%) y al mismo nivel que los rinovirus (4,4%).

La introducción rutinaria de técnicas moleculares de amplificación genómica múltiples en las muestras respiratorias ha permitido incrementar el conocimiento sobre la etiología de estas patologías víricas. Además de incrementar la sensibilidad de detección y ampliar el espectro etiológico, han permitido demostrar que en unos porcentajes no despreciables las infecciones respiratorias agudas víricas se presentan como coinfecciones o poblaciones víricas mixtas. Estas coinfecciones predominan en aquellos meses invernales en los que la prevalencia y cocirculación de diferentes virus respiratorios es más evidente1, 2, 3.

En un estudio realizado en Francia durante la temporada gripal 2009-2010 se comprobó que en el 19% de los casos de infección gripal tipo A (H1N1)pdm09 se podía detectar otro virus respiratorio coinfectando. Nuestro porcentaje global de coinfección ha sido del 16,8% para este virus, por lo tanto muy semejante al comunicado en este estudio. Además en la temporada actual estudiada también en nuestra área geográfica, el virus gripal predominante ha sido el (H1N1)pdm09 entre los subtipos gripales A.

Kim et al. han comunicado recientemente que en el 18,1% de las infecciones gripales se podía detectar conjuntamente otro virus respiratorio. En este caso observan que las coinfecciones son más frecuentes en los casos de gripe A (20,8%) que en la gripe B (8,9%). En nuestro caso el porcentaje de coinfecciones ha sido algo superior en la gripe B (19,4%) que en la gripe A (16,8%), pero probablemente esta diferencia sea tan solo debida al tipo gripal predominante en cada temporada. El estudio coreano abarca desde 2006 hasta 2010 y presenta un predominio masivo de casos de gripe A (76,3%), mientras que en nuestro caso la gripe A solo ha representado el 29,2%. Resultados posteriores de este mismo grupo y procedentes del período 2011-2012 han presentado de nuevo un predominio gripal tipo A y un porcentaje de coinfecciones del 11,1%, con un 16% para este virus y un 9,6% para el tipo B.

García-García et al. en nuestro país ha observado que en el 28,8% de los niños con neumonía gripal adquirida en la comunidad se podía detectar otro virus respiratorio, es decir, eran infecciones mixtas. Estos autores confirman estudios previos1, 2, 7 que parecen indicar que en general las infecciones respiratorias virales mixtas no muestran una mayor gravedad clínica que las causadas por un solo virus.

El principal virus coinfectante, asociado a los virus gripales, detectado en nuestro estudio ha sido el VRS (32,5%), probablemente debido a la cocirculación mayoritaria de ambos virus en el período de estudio. Este tipo de coinfecciones solo se ha podido detectar en la población infantil (< 15 años). Waner también ha detectado al VRS como el principal virus coinfectante con los virus gripales, con un porcentaje del 25,6%. Sin embargo, en el estudio francés el principal virus coinfectante fue el rinovirus, con un 13,2%, aunque la presencia de este virus de forma constante e incluso en las coinfecciones por virus no gripales dificulta valorar su significado. El rinovirus representó en nuestro estudio de infecciones gripales mixtas el 19,3%, a bastante distancia del VRS, aunque el porcentaje medio detectando a lo largo del mismo ha sido del 23%. El resto de coinfecciones virales detectadas en este estudio son semejantes, salvando los contextos geográficos y epidemiológicos, a los comunicados en otros estudios más amplios1, 2, 6.

Nos gustaría destacar el hecho de que los coronavirus solo se hayan podido detectar conjuntamente con las infecciones gripales tipo B (14,5%). Es posible que el predominio estacional de este tipo gripal haya determinado este tipo de asociación, pero no tenemos una explicación consistente sobre la misma. Los diferentes coronavirus se han descrito como coinfectantes en unos porcentajes globales, con todos los virus respiratorios, que oscilan entre el 15 y el 35% de los casos8, 9. Apenas existen estudios que reflejen el porcentaje de asociación específico con los virus gripales, pero Gaunt et al. han comunicado que solo en el 8,9% de las infecciones gripales tipo A se podía detectar otro virus respiratorio y en el 4,8% de las gripales tipo B. Los coronavirus representarían en este estudio tan solo el 1,1% para la gripe A y el 0,7% para la gripe B. Por ello es evidente que la asociación puede establecerse con cualquiera de los 2 tipos gripales, a pesar de que en nuestro estudio solo lo hemos observado en el tipo B. Este dato lo confirma el estudio de Yu et al., que comunican solo coinfecciones con el virus gripal A con un porcentaje del 7,1%.

Referente al tipo de coronavirus detectado, Chiu et al. han observado que solo en el 0,5% de las infecciones gripales tipo A se podía detectar un coronavirus, en particular el NL63, mientras que Gaunt et al. comunican que de los 5 casos de coinfecciones con virus gripales, 4 (80%) eran OC43 y uno (20%) NL63. En nuestro estudio el 55,5% de los coronavirus detectados conjuntamente con el virus gripal B eran OC43 y el 44,4% NL63, no habiéndose detectado ningún caso asociado al 229E. Cabe destacar que en el estudio de Yu et al. los 5 casos de coronavirus coinfectantes con el virus gripal A eran todos del tipo 229E, aunque debe destacarse que solo analizan una población adulta, en la cual se ha descrito un predominio de este tipo de coronavirus.

Parece pues evidente que cerca del 20% de las infecciones gripales demostradas se asocian a otros virus respiratorios, preferentemente el que cocircula en el momento epidemiológico. Debe recordarse que las técnicas moleculares por su elevada sensibilidad pueden detectar la presencia de los virus más allá del proceso infeccioso agudo. Debido a ello, el significado clínico de estas infecciones mixtas todavía no está aclarado, precisándose estudios epidemiológicos amplios apoyados en diagnósticos moleculares.