Acute liver failure in a term neonate after repeated paracetamol administration.

OBJECTIVE: Severe hepatotoxicity caused by paracetamol is rare in neonates. We report a case of paracetamol-induced acute liver failure in a term neonate. CASE DESCRIPTION: A 26-day-old boy was admitted with intestinal bleeding, shock signs, slight liver enlargement, coagulopathy, metabolic acidosis (pH=7.21; bicarbonate: 7.1 mEq/L), hypoglycemia (18 mg/dL), increased serum aminotransferase activity (AST=4,039 IU/L; ALT=1,087 IU/L) and hyperbilirubinemia (total: 9.57 mg/dL; direct: 6.18 mg/dL) after receiving oral paracetamol (10 mg/kg/dose every 4 hours) for three consecutive days (total dose around 180 mg/kg; serum concentration 36-48 hours after the last dose of 77 µg/ mL). Apart from supportive measures, the patient was successfully treated with intravenous N-acetylcysteine infusion during 11 consecutive days, and was discharged on day 34. The follow-up revealed full recovery of clinical and of laboratory findings of hepatic function. COMMENTS: The paracetamol pharmacokinetics and pharmacodynamics in neonates and infants differ substantially from those in older children and adults. Despite the reduced rates of metabolism by the P-450 CYP2E1 enzyme system and the increased ability to synthesize glutathione--which provides greater resistance after overdoses--, it is possible to produce hepatotoxic metabolites (N-acetyl-p-benzoquinone) that cause hepatocellular damage, if glutathione sources are depleted. Paracetamol clearance is reduced and the half-life of elimination is prolonged. Therefore, a particular dosing regimen should be followed due to the toxicity risk of cumulative doses. This report highlights the risk for severe hepatotoxicity in neonates after paracetamol multiple doses for more than two to three days.

Introduction

Paracetamol (N-acetyl-p-aminophenol) is a widely used analgesic and antipyretic in children; however, toxic exposures are rare in neonates. Toxic exposures may occur via the placenta, resulting from intentional ingestion of overdoses of paracetamol by mothers in the 24 hours preceding delivery( - ), due to isolated oral( ) or intravenous dosing errors (propacetamol, pro-drug of paracetamol, not available in Brazil)( , ), in general, on the order of 10 times the therapeutic dose, or due to repeated doses orally( ).

The severe hepatotoxicity induced by paracetamol, with or without acute liver failure, is almost not described in the neonatal period. In a review of 97 cases of acute liver failure in patients aged <17 years, in two regional reference units of liver transplantation in the United Kingdom (1991-2000), there were no cases of liver failure by medications in the neonatal group (n=17; metabolic diseases - ten cases; infectious diseases - seven cases). However, paracetamol was the main product associated with liver failure (14 out of 19 cases), particularly in the age group older than 5 years (n=11), resulting in seven deaths( ). Another study analyzed a series of 51 children and adolescents who developed hepatotoxicity induced by paracetamol (45 by isolated overdose and six by repeated and cumulative doses), all with serum levels of aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) >1,000UI/L, and 11 progressed to liver failure (encephalopathy and/or coagulopathy). Among these, six were submitted to liver transplantation - two survived - and the other five died waiting for transplantation. The youngest patient in this series was 10 months old( ).

In an extensive review conducted by Arana et al, regarding the period from 1978 to 2001, no cases of acetaminophen poisoning by direct administration in neonates were reported( ). In 2007, Walls et al described the first case of liver failure in a term neonate with 4 days of life after the use of paracetamol orally for 3 consecutive days (weight 3.1kg; 26mg/kg/dose every 4 hours on the 1st day; 13mg/kg/dose every 4 hours on the 2nd and 3rd days; total cumulative dose of approximately 312mg/kg), prescribed as an analgesic postoperatively after a circumcision performed on the 1st day of life, detecting serum level of acetaminophen of 109.8µg/mL, 16 hours after the last dose. The patient showed complete recovery after continuous intravenous infusion of N-acetylcysteine for 36 hours, evolving without sequelae( ).

The present study described a new case of liver failure in term neonate after repeated doses of paracetamol, treated successfully with N-acetylcysteine.

Case description

Male patient, 26 days old, weighing 3,125g, son of non-consanguineous parents, sent by the local emergency unit where he remained hospitalized for 24 hours with a history of irritability, refusal to eat for 4 days, frequent vomiting for 1 day, abdominal distension and slight respiratory distress. The delivery (iterative cesarean section) was uneventful, and the neonate presented birth weight of 3,160g, 48cm, Apgar score 8 and 10 (1st and 5th minutes), and Capurro score of 39 weeks and 3 days. The mother, 38 years old, had 10 previous pregnancies (two cesareans), was confined in a penitentiary since the 5th month of pregnancy and had a history of losing custody of nine children due to negligence associated with addiction (crack).

Before admission, the child was exclusively breastfed, on maternal care in a rooming in prison. The mother reported having administered paracetamol orally (10mg/kg/dose every 4 hours for 3 consecutive days - total dose of approximately 180mg/kg, according to previous prescription to another son), claiming that, a week ago the child was weepy and "feverish". She also reported the concomitant use of paracetamol for 5 days for relief of toothache (doses and frequency of use were not obtained).

At admission (D1), the child was afebrile with signs of shock (heart rate - HR=183bpm, slow capillary refill, weak pulse, inaudible blood pressure and mottled skin), jaundice, hepatomegaly and massive upper gastrointestinal bleeding. The main laboratory findings obtained in the first 24 hours of admission included coagulopathy (incoagulable international normalized ratio - INR, activated partial thromboplastin time - APTT, and thrombin time - TT), metabolic acidosis (pH 7,21; bicarbonate 7,1mEq/L; lactate 4,3mmol/L), hypoglycemia (18mg/dL), AST - 4,039UI/L, ALT - 1,087UI/L and hyperbilirubinemia (total bilirubin - 9.57mg/dL; direct - 6.18mg/dL). During hospitalization, there was a progressive fall in hemoglobin levels: D1 - 10.6g/dL; 3rd day of hospitalization (D3) - 8.0g/dL. Serum concentration of paracetamol (approximately 36-48 hours after the last dose) was of 77µg/mL (therapeutic range of 10-20µg/mL, spectrophotometric method). Considering the possibility of consumption by the mother and passage through breast milk, a screening of recreational drugs (cocaine, cannabinoids, methamphetamine and amphetamine) was performed by an immunochromatographic test in the patient's urine, with negative results. Blood cultures collected on admission were also negative.

Supportive measures included: volume replacement, correction of hypoglycaemia, serial transfusions of fresh frozen plasma, dobutamine, mechanical ventilation, empirical antibiotic therapy (ampicillin and amikacin in D1-D3, while waiting for completion of infectious screening), and transfusion of red blood cells (D3). After laboratory confirmation of toxic exposure to paracetamol, the protocol of continuous intravenous infusion of N-acetylcysteine in 21 hours was introduced (150mg/kg in 60 minutes; 50mg/kg in 4 hours; 100mg/kg in 16 hours)( ), maintained at 6.25mg/kg/hour until D11. Given the severity of the case and the possibility of progression to liver transplantation, the patient was transferred to the regional referral unit at D3, where he stayed for 19 days. During evolution, there was a progressive decrease of aminotransferase concentrations and improvement of coagulation; infusion of N-acetylcysteine was suspended on D11. The patient developed hospital infection by oxacillin-resistant Staphylococcus aureus (D20), treated with vancomycin. In Table 1 are summarized the main laboratory results achieved during the 34 days of hospitalization.

Table 1

Main laboratory findings during hospitalization

In the screening of metabolic diseases that may present with liver failure in the neonatal period, the analysis of the acylcarnitine profile in D2 showed reduced free serum carnitine (5.03mol/L; reference values: 17.8-51.8mol/L), with values within the normal range both in the material obtained in newborn screening tests and in dosages performed after resolution of the clinical condition (D30 and D180). Research for galactosemia, tyrosinemia, and organic acidemia was negative. Prenatal serological testing for HIV, toxoplasmosis, syphilis, and hepatitis B and C were also negative. The outpatient follow-up undertaken for one year showed complete clinical and laboratory recovery and adequate neuropsychomotor development.

Discussion

In general, the time of peak absorption following ingestion of paracetamol is rapid (30-45 minutes), with analgesic and antipyretic action achieved with serum concentrations of 10 and 4-18Î1/4g/mL, respectively, including in children. About 90% of paracetamol is conjugated in the liver (glucuronidation - 40-67%; sulfation - 20-46%), forming inactive metabolites excreted in the urine. Approximately 5-15% of the drug is oxidized in the CYP2E1 and, to a lesser extent in the CYP2A6, CYP1A2, and CYP3A4, resulting in the formation of toxic metabolite N-acetyl-p-benzoquinone imine (NAPQI), which readily combines with glutathione, turning into nontoxic cysteine/mercaptate conjugates eliminated in urine. The hepatotoxic action of paracetamol is associated primarily to the activity of the CYP2E1 enzyme system and the production of NAPQI( ). In overdoses with clinical repercussion, by isolated overdoses or after supratherapeutic doses, the maximum rates of glucuronidation and sulfation are reached and the availability of glutathione is insufficient to metabolize NAPQI. Then, the free NAPQI binds covalently to hepatic proteins of the cysteine group, triggering hepatotoxicity and cell death( , ). Acetaminophen-protein products, such as 3-(cysteine-S-yl)-paracetamol-adduct are released into the blood after hepatocyte lysis. They are measured by high performance liquid chromatography with electrochemical detection and may be used as specific biomarkers of hepatotoxicity, even several days after the exposure( ). A study in adults who developed liver failure induced by paracetamol overdoses showed a positive correlation between the serum concentration of acetaminophen-protein adducts and severity of hepatotoxicity, which can be detected up to 12 days after ingestion( ).

In contrast, the pharmacokinetics and pharmacodynamics of paracetamol in neonates and young infants (under 1 year) differ substantially from older children and adults. The combination with glucuronides is immature, while sulfation is well developed, consisting in the main metabolic pathway( , , , ). The clearance of paracetamol in term neonates is decreased and the half-life is prolonged compared to that of adults (approximately 3.5 versus 1.9-2.2 hours), so a distinct dosage is recommended (20mg/kg/dose, every 8 hours, no longer than 48 hours of use), due to the risk of toxicity of cumulative doses( , ). In addition, the elimination half-life of paracetamol may be extended further after multiple doses, in poisoned patients and in those who develop liver failure( , , , ).Although the rates of metabolism of CYP2E1 were decreased and the ability to generate glutathione, increased, providing greater protection after isolated overdoses, neonates may also produce toxic metabolites (NAPQI)( , , ), triggering up hepatotoxicity and cell lysis if glutathione reserves are depleted( , , ). It should be noted that paracetamol-protein products could also be used as specific biomarkers of hepatotoxicity in children, especially to assist the diagnosis of acute liver failure of unknown etiology( ).

Even considering the background of the mother, which could raise doubts about the actual dose, the continuous use of medication for 3 days, the possible additional doses transferred through breast milk, and the high serum paracetamol levels detected established a causal relationship between prolonged use drug and liver failure. Reinforcing these findings, Penna and Buchanan described in their review the cases of two young infants, 6 to 7 weeks of life, who also developed severe hepatotoxicity after ingesting repeated doses of paracetamol (approximately 100mg/kg/day/2 days and 60mg/kg/day/6 days, respectively)( ).

N-acetylcysteine is the antidote of choice in the treatment of acetaminophen poisoning, being a precursor of reduced glutathione, which, when given early, can prevent liver damage induced by paracetamol, restoring glutathione levels( , , ). When the moment of exposure is known, the administration of N-acetylcysteine is formally indicated after ingestion of isolated overdoses of paracetamol, when the serum levels, preferably obtained between 4 and 8 hours of ingestion are above the possible risk line on the Rumack-Matthew nomogram, even without clinical or laboratory evidence of liver injury( , ). When the time of exposure is unknown or it is not possible to get the serum concentration levels within 8 hours of exposure, but the estimated dose is above 200mg/kg in the last 24 hours (or ≥10g in adolescents and adults), the use of N-acetylcysteine is also indicated, and the decision about the suspension of treatment is based on clinical and laboratory progress( , , , ).

Other more complex situations involve the indication of N-acetylcysteine after prolonged or supratherapeutic use of paracetamol, when assessing the risk of hepatotoxicity by the Rumack-Matthew nomogram is not possible( , , - ). In general, it is recommended the use of N-acetylcysteine when the serum concentration of paracetamol is above 10µg/mL or AST>50UI/L( , , ). In patients with liver failure, as described, N-acetylcysteine also possibly acts as an antioxidant, improving hemodynamics, oxygen consumption, and cerebral edema( ). Patients with paracetamol-induced liver failure, either by isolated overdoses or by supratherapeutic doses, should be given intravenous N-acetylcysteine until the encephalopathy resolves itself or until they present significant improvements in the results of ALT, INR, and creatinine or until liver transplantation( , ). In the present case, continuous intravenous infusion of N-acetylcysteine proved to be effective, safe, and without adverse effects, even in prolonged use.

Although studies in experimental models suggest that carnitine deficiency, as a cause or consequence, may be associated with hepatotoxicity triggered by acetaminophen( ), it would be speculative to infer this association only with the data available in the present report (a single measurement during the course of liver failure). Clinical studies are needed to define and characterize the association more accurately. However, it can be inferred that the laboratory screening, the evolution, and the outpatient follow-up practically exclude the possibility of genetic diseases associated with changes in the carnitine transport and the carnitine cycle, which can evolve with liver failure( ).

It is possible to conclude that the continued use of acetaminophen can cause severe hepatotoxicity in neonates. The specific dosage for term and preterm neonates should be followed, avoiding the continuous use for more than 2 to 3 days( , ).

Introdução

O paracetamol (N-acetil-p-aminofenol) é um analgésico e antipirético amplamente utilizado em crianças, sendo raras as exposições tóxicas em neonatos. As exposições tóxicas podem ocorrer por via transplacentária, decorrentes de ingestões intencionais de overdoses de paracetamol por mães nas 24 horas que precedem o parto( - ), devido a erros de dosagem isolada oral(4) ou intravenosa (propacetamol, pró-fármaco do paracetamol e não disponível no Brasil)( , ), em geral, na ordem de dez vezes a dose terapêutica, ou devido a doses repetidas por via oral( ).

A hepatoxicidade grave induzida pelo paracetamol, com ou sem falência hepática aguda, praticamente não é descrita no período neonatal. Em uma revisão de 97 casos de falência hepática aguda em pacientes com idade <17 anos, em duas unidades regionais de referência de transplante hepático em Pediatria no Reino Unido (1991-2000), não houve casos de falência hepática por medicamentos no grupo neonatal (n=17; doenças metabólicas - dez casos; doenças infecciosas - sete casos). No entanto, o paracetamol foi o principal medicamento associado à falência hepática (14 em 19 casos), principalmente no grupo etário maior de cinco anos (n=11), resultando em sete óbitos( ). Outro estudo analisou uma série de 51 crianças e adolescentes que evoluíram com hepatotoxicidade induzida por paracetamol (45 por overdose isolada e seis por doses repetidas e cumulativas), todos com níveis séricos de aspartato aminotransferase (AST) ou alanino aminotransferase (ALT) >1.000UI/L, sendo que 11 evoluíram com falência hepática (encefalopatia e/ou coagulopatia). Destes, seis foram submetidos a transplante hepático - dois sobreviveram - e os outros cinco que aguardavam o transplante faleceram. O paciente mais jovem dessa série tinha dez meses de idade( ).

Em extensa revisão efetuada por Arana et al, referente ao período de 1978 a 2001, nenhum caso de intoxicação por paracetamol por administração direta em neonatos havia sido relatado( ). Em 2007, Walls et al descreveram o primeiro caso de falência hepática em um neonato de termo com quatro dias de vida após o uso de paracetamol via oral por três dias consecutivos (peso de 3,1kg; 26mg/kg/dose a cada quatro horas no primeiro dia; 13mg/kg/dose a cada quatro horas no segundo e terceiro dias; dose total acumulada de aproximadamente 312mg/kg), prescrito como analgésico no pós-operatório de uma postectomia realizada no primeiro dia de vida, detectando-se nível sérico de paracetamol de 109,8µg/mL, 16 horas após a última dose administrada. O paciente apresentou recuperação completa após infusão contínua intravenosa de N-acetilcisteína por 36 horas, evoluindo sem sequelas( ).

Neste trabalho, descreveu-se um novo caso de falência hepática em neonato de termo após ingestão de doses repetidas de paracetamol, tratado de forma bem sucedida com N-acetilcisteína.

Descrição do caso

Menino com 26 dias de vida, pesando 3125g, filho de pais não consanguíneos, encaminhado da unidade de emergência local onde permanecera internado por 24 horas com história de irritabilidade, recusa alimentar havia quatro dias, vômitos frequentes havia um dia, distensão abdominal e desconforto respiratório leve. O parto (cesárea por iteratividade) foi sem intercorrências, com o recém-nascido pesando 3160g, medindo 48cm, apresentando Boletim de Apgar 8 e 10 (1º e 5º minutos) e exame físico compatível com de 39 semanas e três dias. A mãe, de 38 anos, apresentava antecedente de dez gestações (duas cesáreas), reclusão em penitenciária desde o quinto mês de gestação e antecedente de perda de guarda dos nove filhos vivos por negligência associada à dependência química (crack). Antes da internação, a criança estava em aleitamento exclusivo, sob cuidado materno em um alojamento conjunto no presídio. A mãe referiu ter administrado paracetamol por via oral (10mg/kg/dose a cada quatro horas por três dias consecutivos - dose total aproximada de 180mg/kg, seguindo antiga prescrição médica para outro filho), alegando que, havia uma semana, a criança estava chorosa e "febril". Relatou também o uso concomitante de paracetamol durante cinco dias para alívio de odontalgia (doses e frequência de uso não obtidas).

À admissão (D1), a criança estava afebril, com sinais de choque (frequência cardíaca - FC=183bpm, enchimento capilar lento, pulsos finos, pressão arterial inaudível e rendilhado cutâneo), icterícia, hepatomegalia e sangramento digestivo alto volumoso. Os principais achados laboratoriais obtidos nas primeiras 24 horas de internação incluíram coagulopatia (razão normalizada internacional - RNI, tempo de tromboplastina parcial ativado - TTPA e tempo de trombina - TT incoaguláveis), acidose metabólica (pH 7,21; bicarbonato 7,1mEq/L; lactato 4,3mmol/L), hipoglicemia (18mg/dL), AST - 4.039UI/L, ALT - 1.087UI/L e hiperbilirrubinemia (bilirrubina total - 9,57mg/dL; direta - 6,18mg/dL). Durante a internação, houve queda progressiva dos níveis de hemoglobina: D1 - 10,6g/dL; terceiro dia de internação (D3) - 8,0g/dL. A concentração sérica de paracetamol (aproximadamente 36-48 horas após a última dose administrada) foi de 77µg/mL (faixa terapêutica de 10-20µg/mL, método espectrofotométrico). Considerando a possibilidade de con-sumo pela mãe e a passagem pelo leite materno, realizou-se a triagem de drogas recreativas (cocaína, canabinoides, metanfetamina e anfetaminas) por imunocromatografia na urina do paciente, com resultado negativo. As hemoculturas coletadas à admissão também foram negativas.

As medidas de suporte incluíram reposição volêmica, correção da hipoglicemia, transfusões seriadas de plasma fresco congelado, dobutamina, ventilação mecânica, antibioticoterapia empírica (ampicilina e amicacina em D1-D3, enquanto se aguardava finalização da triagem infecciosa) e transfusão de concentrado de hemácias (D3). Após a confirmação laboratorial da exposição tóxica ao paracetamol, iniciou-se o protocolo de infusão intravenosa contínua de N-acetilcisteína em 21 horas (150mg/kg em 60 minutos; 50mg/kg em quatro horas; 100mg/kg em 16 horas)( ), mantida em 6,25mg/kg/hora até o D11. Diante da gravidade do caso e da possibilidade de evolução para transplante hepático, transferiu-se o paciente para a unidade de referência regional no D3, onde ficou por 19 dias. Durante a evolução, houve queda progressiva das aminotransferases e melhora da coagulação, suspendendo-se a infusão de N-acetilcisteína no D11. Como complicação, desenvolveu infecção hospitalar por Staphylococcus aureus resistente à oxacilina (D20), tratada com vancomicina. Na Tabela 1, estão sumarizados os principais resultados laboratoriais realizados durante os 34 dias de internação.

Tabela 1

Principais achados laboratoriais durante a internação

Na triagem de doenças metabólicas que podem cursar com falência hepática no período neonatal, a análise do perfil de acilcarnitinas em D2 evidenciou redução da carnitina livre sérica (5,03mol/L; valores de referência: 17,8-51,8mol/L), com valores dentro da normalidade tanto em material obtido no teste de triagem neonatal quanto em dosagens realizadas após resolução do quadro (D30 e D180). A investigação para galactosemia, tirosinemia e acidemia orgânica foi negativa. Os exames sorológicos pré-natais para a pesquisa de HIV, toxoplasmose, sífilis, hepatite B e C também foram negativos. O seguimento ambulatorial realizado durante um ano revelou completa recuperação clínica-laboratorial e desenvolvimento neuropsicomotor adequado.

Discussão

De maneira geral, o tempo de pico da absorção do paracetamol após a ingestão é rápido (30-45 minutos), com ação analgésica e antipirética atingida com concentrações séricas de 10 e de 4-18Î1/4g/mL, respectivamente, inclusive em crianças. Cerca de 90% do paracetamol é conjugado no fígado (glucorinidação - 40-67%; sulfatação - 20-46%), formando-se metabólitos inativos eliminados na urina. Aproximadamente 5-15% do medicamento é oxidado no CYP2E1 e, em menor extensão, no CYP2A6, no CYP1A2 e no CYP3A4, resultando na formação do metabólito tóxico N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQUI), que rapidamente se combina com a glutationa, transformando-se em conjugados de cisteína e mercaptatos não tóxicos eliminados na urina. A ação hepatotóxica do paracetamol associa-se basicamente à atividade do sistema enzimático CYP2E1 e à produção do NAPQUI( ). Em superdosagens com repercussão clínica, por overdoses isoladas ou após doses supraterapêuticas, as taxas máximas de glucorinidação e de sulfatação são atingidas e a disponibilidade de glutationa é insuficiente para metabolizar o NAPQUI. Em seguida, o NAPQUI livre liga-se covalentemente às proteínas hepáticas do grupo cisteína, desencadeando hepatotoxicidade e morte celular( , ). Produtos de proteína-paracetamol, como a 3-(cisteína-S-yl)-paracetamol-aduto, são liberados no sangue após a lise do hepatócito. São mensuráveis por cromatografia líquida de alta eficiência com detecção eletroquímica, podendo ser usados como biomarcadores específicos de hepatotoxicidade, mesmo com vários dias após a exposição( ). Estudo em adultos que evoluíram com falência hepática induzida por overdoses de paracetamol mostra correlação positiva entre a concentração sérica dos adutos de proteína-paracetamol e a gravidade da hepatotoxicidade, podendo ser detectada até 12 dias após a ingestão( ).

Em contraste, a farmacocinética e a farmacodinâmica do paracetamol em neonatos e em lactentes jovens (menores de um ano) diferem substancialmente de crianças maiores e de adultos. A conjugação com glucoronídeos é imatura, enquanto a sulfatação é bem desenvolvida, consistindo na principal via de metabolização( , , , ). A depuração do paracetamol em neonatos de termo é diminuída e a meia-vida de eliminação é prolongada quando comparada à de adultos (aproximadamente 3,5 versus 1,9-2,2 horas), recomendando-se posologia distinta (20mg/kg/dose, a cada oito horas, com máximo de 48 horas de uso), pelo risco de toxicidade de doses cumulativas( , ). Além disso, a meia-vida de eliminação do paracetamol pode se prolongar ainda mais após múltiplas doses, em pacientes intoxicados e nos que desenvolvem falência hepática( , , , ).Apesar de as taxas de metabolismo do CYP2E1 estarem diminuídas e a capacidade de gerar glutationa, aumentada, conferindo maior proteção após overdoses isoladas, os neonatos também podem produzir metabólitos tóxicos (NAPQUI)( , , ), desencadeando-se hepatotoxicidade e lise celular, caso se esgotem as reservas de glutationa( , , ). Cabe salientar que produtos de proteína-paracetamol também podem ser usados como biomarcadores específicos de hepatotoxicidade em crianças, principalmente para auxiliar o diagnóstico de falência hepática aguda de causa indeterminada( ).

Mesmo considerando-se os antecedentes da mãe, que poderiam gerar dúvidas sobre a real dose administrada, o uso contínuo da medicação por três dias, as possíveis doses adicionais transferidas pelo leite materno e o alto nível sérico detectado de paracetamol estabelecem nexo causal entre o uso prolongado da droga e a falência hepática. Reforçando esses achados, Penna e Buchanan descreveram, em sua revisão, os casos de dois lactentes jovens, de seis e sete semanas de vida, que também desenvolveram hepatotoxicidade grave após ingerirem doses repetidas de paracetamol (aproximadamente 100mg/kg/dia/dois dias e 60mg/kg/dia/seis dias, respectivamente)( ).

A N-acetilcisteína é o antídoto de eleição no tratamento das intoxicações por paracetamol, sendo um precursor da glutationa reduzida que, ao ser administrada precocemente, pode evitar a lesão hepática induzida pelo paracetamol, restaurando os níveis de glutationa( , , ). Quando se conhece o momento da exposição, a administração de N-acetilcisteína está formalmente indicada após a ingestão de overdoses isoladas de paracetamol, quando os níveis séricos, preferencialmente obtidos entre quatro e oito horas da ingestão, estão acima da linha de risco de hepatotoxicidade no nomograma de Rumack-Matthew, mesmo sem evidências clínicas ou laboratoriais de lesão hepática( , ). Quando se desconhece o momento da exposição ou não é possível obter a concentração sérica dentro de oito horas da exposição, porém a dose estimada de ingestão está acima de 200mg/kg nas últimas 24 horas (ou ≥10g em adolescentes e adultos), o uso de N-acetilcisteína também é indicado, sendo a decisão de suspensão do tratamento baseada na evolução clínica e laboratorial( , , , ).

Outras situações mais complexas envolvem a indicação de N-acetilcisteína após o uso prolongado ou supraterapêutico de paracetamol, quando a avaliação do risco estratificado de hepatotoxicidade pelo nomograma de Rumack-Matthew não é possível( , , - ). De maneira geral, recomenda-se o uso de N-acetilcisteína quando a concentração sérica de paracetamol está acima de 10µg/mL ou AST>50UI/L( , , ). Em pacientes com falência hepática, como o descrito, a N-acetilcisteína também atua possivelmente como antioxidante, melhorando o estado hemodinâmico, o consumo de oxigênio e o edema cerebral( ). Pacientes com falência hepática induzida por paracetamol, seja por overdoses isoladas, seja por doses supraterapêuticas, devem receber N-acetilcisteína intravenosa até que a encefalopatia se resolva ou apresentem melhora significativa nos resultados da ALT, da RNI e da creatinina ou até o transplante hepático( , ). No presente caso, a infusão intravenosa contínua de N-acetilcisteína mostrou-se efetiva, segura e sem efeitos adversos, mesmo em uso prolongado.

Apesar de estudos em modelos experimentais sugerirem que a deficiência de carnitina, como causa ou consequência, possa se associar à hepatotoxicidade desencadeada pelo paracetamol( ), com os dados disponíveis no presente relato (uma única medida durante o curso da falência hepática) seria especulativo inferir essa associação. Estudos clínicos são necessários para definir e caracterizar essa associação de modo mais preciso. No entanto, pode-se inferir que a triagem laboratorial, a evolução e o seguimento ambulatorial praticamente afastam a possibilidade de doenças genéticas associadas a alterações no transporte e no ciclo da carnitina, que podem evoluir com falência hepática( ).

É possível concluir que o uso contínuo de paracetamol pode ocasionar hepatotoxicidade grave em neonatos. A posologia específica para neonatos de termo e prematuros deve ser seguida, evitando-se o uso contínuo por mais de dois a três dias( , ).