Tiotropium use and pulmonary function in patients with constrictive bronchiolitis.

To the Editor:

Tiotropium, a long-acting muscarinic antagonist bronchodilator with well-established use in COPD, has recognized activity in reducing lung hyperinflation, as well as in relieving dyspnea and improving exercise capacity in this population of patients.() In a recently published article,() tiotropium was shown to be able to attenuate TGF-β-induced airway remodeling. In addition, the combination of albuterol and tiotropium has been shown to elicit an acute response in patients with constrictive bronchiolitis (CB) secondary to graft-versus-host disease after bone marrow transplantation, there being a significant variation in FEV1, FVC, or both, in 7 of 17 patients tested.() Therefore, smooth muscle plays a significant role in CB, and tiotropium might have an inhibitory activity on bronchoconstriction and airway remodeling.

Between January of 2004 and September of 2009, tiotropium was offered (HandiHaler, 18 µg; once a day for 30 days) to 11 consecutive patients with CB. The diagnosis of these patients is described below. Simple spirometric tests were performed before and after tiotropium use, in accordance with the Brazilian guidelines for pulmonary function testing,() and 6 patients underwent pre-treatment plethysmography.

Eight patients were female, with the mean age at diagnosis being 49 ± 11.6 years and the mean age at initiation of tiotropium therapy being 54.9 ± 11.0 years. Six patients had a history of smoking, but only 2 had a history of greater than 5 pack-years.

Nine patients had a history of significant exposure (mold, metallurgical material, birds, herbicides, paints, seeds, and plaster). Three patients had a collagen disease (rheumatoid arthritis, in 1; Sjögren's syndrome, in 1; and both, in 1); for these three patients, collagen disease was considered the major etiological factor.

All patients underwent chest CT, which revealed direct signs of small airway disease (bronchial wall thickening, bronchiectasis, bronchiolectasis, centrilobular micronodules or opacities with a tree-in-bud pattern) in 9 patients and an indirect sign of small airway disease (mosaic attenuation) in 2 patients.()

Seven biopsies (six surgical biopsies and one transbronchial biopsy) were performed, all of which showed the presence of CB. The 3 patients with rheumatic disease did not undergo lung biopsy because their clinical, functional, and CT findings were consistent with small airway disease, whereas 1 patient did not undergo biopsy because of his severe clinical status, but this patient had clinical, functional, and CT findings of CB.

The treatments instituted before the initiation of tiotropium therapy were as follows: systemic corticosteroid therapy, in 8 patients; inhaled corticosteroid therapy, in 7; long-acting β2 agonist therapy, in 4; methotrexate therapy, in 4; macrolide therapy, in 3; azathioprine therapy, in 2; chloroquine therapy, in 2; and cyclophosphamide therapy, in 1. Two patients had transient clinical and functional improvement, 1 of whom used methotrexate and 1 of whom used a combination of azathioprine, prednisone, and acetylcysteine.

We analyzed 22 simple spirometric tests (2 per patient; Table 1). The median duration of tiotropium therapy was 21 days (interquartile range, 17.5-42.0), with a minimum of 14 days. The FVC and FEV1 values before and after tiotropium use are shown in Figure 1. Six patients underwent plethysmography at baseline, and all had normal or increased TLC and increased RV, suggesting air trapping, consistent with the clinical diagnosis of CB. After the initiation of tiotropium therapy, FEV1 increased from 870 ± 310 mL to 1,060 ± 350 mL (18.7 ± 9.2%; p = 0.0002) and FVC increased from 1,520 ± 500 mL to 1,800 ± 420 mL (16.5 ± 12.6%; p = 0.0011), whereas the FEV1/FVC showed no significant change (from 0.57 ± 0.11 to 0.58 ± 0.12; p = 0.46). Figure 1 shows the change in FVC and FEV1 for each patient, as well as the mean values for the group.

Table 1

FVC and FEV1 before and after the initiation of tiotropium therapy in the patients studied and percent change.a

Figure 1

Variation in FEV1 (in A) and in FVC (in B) before and after tiotropium use. The darker lines represent the mean values.

The mean functional gain was 280 mL or 16.5% for FVC and 190 mL or 18.7% for FEV1, values that are similar to those reported in patients with COPD.() Only 2 of the 11 patients did not show improvement of greater than 100 mL in FEV1, FVC, or both, and it was impossible to predict the presence of response solely on the basis of clinical characteristics.

Our findings show that patients with CB have prolonged functional improvement with the use of a drug with a recognized anticholinergic effect, suggesting that acetylcholine plays a role in the pathophysiology of CB through bronchial smooth muscle contraction. To our knowledge, this is the first case series showing spirometric improvement with tiotropium use in patients with CB of different etiologies, which justifies the need for larger and longer studies to evaluate the impact of tiotropium bromide use on the progression of CB.(,)

Ao Editor,

O tiotrópio, um broncodilatador antagonista muscarínico de longa ação e de uso bem estabelecido na DPOC, tem reconhecida ação em reduzir a hiperinsuflação pulmonar, assim como melhorar a dispneia e a capacidade de exercício nessa população.() Em um artigo recente,() foi demonstrado que o tiotrópio foi capaz de atenuar o remodelamento de vias aéreas promovido pelo TGF-β. Além disso, já foi demonstrada a resposta aguda à associação de salbutamol e tiotrópio em portadores de bronquiolite constritiva (BC) secundária à doença do enxerto contra o hospedeiro após transplante de medula óssea, sendo observada variação significativa no VEF1 e/ou CVF em 7 de 17 pacientes testados.() Dessa forma, nota-se que a musculatura lisa desempenha um papel significante na BC e que o tiotrópio pode ter uma ação na inibição tanto da broncoconstrição como do remodelamento de vias aéreas.

Entre janeiro de 2004 e setembro de 2009, foi oferecido tiotrópio (HandiHaler, 18 µg; uma vez ao dia por 30 dias) a 11 pacientes consecutivos portadores de BC e cujo diagnóstico encontra-se descrito abaixo. Espirometrias simples foram realizadas de acordo com as diretrizes brasileiras para a realização de testes de função pulmonar antes e após o uso de tiotrópio,() e, em 6 pacientes, foi realizada pletismografia pré-tratamento.

Oito pacientes eram do sexo feminino, com média de idade ao diagnóstico de 49 ± 11,6 anos e média de idade ao início do uso de tiotrópio de 54,9 ± 11,0 anos. Seis pacientes tinham história de tabagismo prévio, mas apenas 2 desses apresentavam tabagismo maior que 5 anos-maço.

Nove pacientes apresentavam história de alguma exposição importante (mofo, metalurgia, pássaros, herbicidas, tintas, sementes e gesso). Três pacientes eram portadores de colagenose (artrite reumatoide em 1; síndrome de Sjögren em 1; e ambas em 1); para esses 3 pacientes, a colagenose foi considerada como o fator etiológico principal.

Todos os pacientes realizaram TC de tórax, sendo evidenciados sinais diretos de doença de pequenas vias aéreas (espessamento de paredes brônquicas, bronquiectasias, bronquioloectasias, micronódulos centrolobulares ou opacidades em árvore em brotamento) em 9 pacientes, enquanto o sinal indireto de doença de pequenas vias aéreas (atenuação em mosaico) foi observado em 2 pacientes.()

Foram realizadas sete biópsias, sendo seis biópsias cirúrgicas e uma biópsia transbrônquica, todas demonstrando a presença de BC. Os 3 pacientes com doença reumatológica foram dispensados da biópsia pulmonar devido ao quadro clínico, funcional e tomográfico compatível com doença de pequenas vias aéreas, enquanto 1 paciente não foi submetido à biópsia devido a sua condição clínica grave, mas esse paciente apresentava um quadro clínico, funcional e tomográfico de BC.

Os tratamentos instituídos anteriormente à introdução do tiotrópio foram os seguintes: corticoterapia sistêmica, em 8 pacientes; corticoide inalatório, em 7; β2-agonista de longa ação, em 4; metotrexato, em 4; macrolídeo, em 3; azatioprina, em 2; cloroquina, em 2; e ciclofosfamida, em 1. Dois pacientes apresentaram melhora clínica e funcional transitória, 1 deles com o uso de metotrexato e 1 com o uso associado de azatioprina, prednisona e acetilcisteína.

Foram analisadas 22 espirometrias simples (2 por paciente; Tabela 1). A mediana de tempo de tratamento com tiotrópio foi de 21 dias (intervalo interquartílico, 17,5-42,0), com um mínimo de 14 dias. Os valores de CVF e VEF1 antes e após o uso do tiotrópio estão ilustrados na Figura 1. Seis pacientes realizaram pletismografia no início, e todos apresentavam CPT normal ou aumentada e VR aumentado, sugerindo aprisionamento aéreo, compatível com o diagnóstico clínico de BC. Após a introdução do tiotrópio, o VEF1 aumentou de 870 ± 310 mL para 1.060 ± 350 mL (18,7 ± 9,2%; p = 0,0002) e a CVF, de 1.520 ± 500 mL para 1.800 ± 420 mL (16,5 ± 12,6%; p = 0,0011), enquanto a relação VEF1/CVF não mostrou mudança significativa (de 0,57 ± 0,11 a 0,58 ± 0,12; p = 0,46). A Figura 1 mostra a mudança de CVF e VEF1 em cada paciente e a média do grupo.

Tabela 1

CVF e VEF1 antes e após a introdução do tiotrópio nos pacientes estudados e percentual de mudança.a

Figura 1

Variação de VEF1 (em A) e de CVF (em B) antes e após o uso de tiotrópio. As linhas mais escuras representam os valores médios.

O ganho funcional médio foi de 280 mL ou 16,5% para CVF e de 190 mL ou 18,7% para VEF1, valores semelhantes aos descritos em pacientes com DPOC.() Apenas 2 dos 11 pacientes não apresentaram melhora no VEF1 e/ou CVF acima de 100 mL, não sendo possível predizer a presença de resposta apenas pelas características clínicas.

Nossos resultados demonstram uma melhora funcional prolongada nos pacientes portadores de BC com uma droga de efeito anticolinérgico reconhecido, sugerindo que a acetilcolina possa ter um papel na fisiopatologia da BC através da contração da musculatura lisa bronquiolar. Segundo nosso conhecimento, esta é a primeira série de casos que mostra melhora espirométrica com o uso de tiotrópio em pacientes portadores de BC de diferentes etiologias, justificando estudos maiores e mais prolongados para se avaliar o impacto do uso de brometo de tiotrópio na evolução da BC.(,)