Interstitial lung disease in suggestive forms of connective tissue disease.

Patients with the characterizable forms of connective tissue disease (CTD) are at risk for developing interstitial lung disease (ILD), and there is a growing appreciation that ILD can be the first or only clinically relevant manifestation of an underlying CTD.(-) Less is understood-and there is far greater controversy-about ILD associated with suggestive or "undifferentiated" forms of CTD.(,)

In the present issue of the Brazilian Journal of Pulmonology, Pereira et al. review the clinical scenario of autoantibody positivity in ILD and discuss how these serologic tests may be interpreted.() In addition, they provide useful insights into the evaluation of patients with ILD suspected of having occult forms of CTD. Finally, the authors argue in favor of implementing the concepts that have been put forth in a recent commentary on "lung-dominant CTD"(): a proposed, provisional category that describes ILD patients with an autoimmune flavor that fall short of meeting established criteria of any of the characterizable forms of CTD.

Identifying occult CTD in patients presenting with what is initially considered to be an idiopathic interstitial pneumonia (IIP) can be challenging. Sometimes patients that subsequently develop a classifiable CTD cannot be identified before the specific systemic manifestations of the CTD appear. There is no universally accepted approach to these evaluations, and current practice includes an assessment for extrathoracic features of CTD, testing of a broad array of circulating autoantibodies, and consideration of specific radiographic and histopathologic features.(,) Various centers have also found that a multidisciplinary evaluation-including rheumatologic consultation-can be useful.(-)

A number of recent studies have shown that patients with IIP often have subtle extrathoracic or other clinical features suggestive of an underlying autoimmune process and yet do not meet established criteria for any of the characterizable forms of CTD.(-) Sometimes these subtle symptoms or signs occur in the absence of serologic abnormalities, or a serum autoantibody known to be highly specific for a certain CTD (e.g. anti-Jo-1 with the anti-synthetase syndrome) may be present without typical systemic or extrathoracic features. Other scenarios exist whereby specific radiologic or histopathologic features are suggestive of an underlying CTD and yet the absence of extrathoracic or serologic findings precludes reliable classification as CTD-ILD.

In an area without consensus regarding terminology, the terms "undifferentiated CTD" (UCTD),(,) "lung-dominant CTD"() and "autoimmune-featured ILD"() have been used to describe such patients with suggestive forms of CTD-ILD. Each of these categories has a unique set of proposed criteria, represent the ideas of investigative teams from distinct ILD referral centers, and have yet to be prospectively validated.

UCTD

The first descriptions of "undifferentiated diseases" were made in the late 1960's by Sabo. () In 1980, LeRoy et al. proposed the concept of "undifferentiated connective tissue syndromes" to define early rheumatic disease mainly manifested by the presence of Raynaud's phenomenon and digital edema.() Subsequently, UCTD has been defined as symptoms and signs suggestive of a CTD (e.g., arthralgias or arthritis, Raynaud's phenomenon, leukopenia, anemia, and dry eyes or dry mouth) with antinuclear antibody positivity, but not fulfilling existing classification criteria for a specific CTD.() Approximately 60% of the patients with UCTD will remain "undifferentiated," and, in the minority that develops a classifiable CTD, it usually does so within the first 5 years after the UCTD diagnosis.() Although UCTD may evolve into any CTD, it most often evolves into systemic lupus erythematosus. An important distinguishing characteristic of UCTD is the absence of major organ involvement or damage.() In 2007, a broader set of UCTD criteria were proposed and retrospectively applied to a cohort of patients with IIP evaluated at an ILD referral center.() Those defined as having UCTD were more likely to be female, younger, non-smokers and more likely to have radiographic and histopathologic evidence of non-specific interstitial pneumonia (NSIP). As nearly 90% of those with NSIP were defined as UCTD-ILD, the authors suggested that most patients with "idiopathic" NSIP might actually have an autoimmune disease and that idiopathic NSIP may be the lung manifestation of UCTD. () Corte et al. explored the clinical relevance of these broader UCTD criteria in a cohort of IIP patients from their ILD referral center.() In their retrospective study, CTD features were found to be quite common; 31% of NSIP cases and 13% of patients with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) fulfilled the traditional UCTD criteria, and an astounding 71% of NSIP cases and 36% of IPF patients fulfilled the broader, less specific UCTD set of criteria. The clinical relevance of these classification schemes was called into question, as the diagnosis of UCTD by either set of criteria had no prognostic significance.()

Autoimmune-featured ILD

Vij et al. described a cohort of UIP-predominant ILD patients retrospectively identified as having a suggestive form of CTD-ILD.() Among 200 patients evaluated in an ILD referral center, 63 were considered to have "autoimmune-featured ILD". A classification of autoimmune-featured ILD required the presence of a sign or symptom suggestive of a CTD and a serologic test reflective of an autoimmune process. The cohort that met their case definition of autoimmune-featured ILD had a demographic profile resembling that of IPF: most were older (mean age of 66 years) and male. The most common clinical symptoms were dry eyes, dry mouth, or gastroesophageal reflux disease. In that cohort, 75% of the patients with autoimmune-featured ILD had a lung injury pattern of UIP and similar overall survival to that of IPF patients and worse than in patients with classifiable forms of CTD-ILD.()

Lung-dominant CTD

In 2010, Fischer et al. proposed the provisional classification of "lung-dominant CTD".() The concept-and this classification-was meant to be applied to patients with ILD who fail to meet criteria for a characterizable CTD, yet have an "autoimmune flavor" to their disease as manifested by specific autoantibodies or histopathologic features. The presence of objective extrathoracic features is important, but their absence should not preclude a classification of lung-dominant CTD.() Benefits of such a classification scheme include: 1) objective and measurable criteria; 2) exclusion of non-specific symptoms (such as dry eyes, myalgia, arthralgia, or gastroesophageal reflux disease), non-specific inflammatory markers, and low-titer, less specific autoantibodies; 3) a notion that surveillance for the development of characterizable CTD is warranted; and 4) an emphasis that such a classification provides a framework by which natural history, pathobiology, treatment, and prognostic studies can be implemented.()

Statement of the problem

Because of the generally improved outcomes associated with CTD-ILD and because different treatment approaches are often implemented in patients with CTD-ILD, determining whether these suggestive forms of CTD-ILD represent a spectrum of CTD-ILD-rather than IIP-is important. In essence, it is important to know whether these suggestive forms of CTD-ILD have a similar natural history as the classifiable forms of CTD-ILD and whether the approach to their management should be similar to that of CTD-ILD or to that of IIP. Current strategies for identifying and classifying these patients are controversial and inadequate, there is far too little interdisciplinary dialogue in this arena, and the advancement of this field would be well served by efforts to bridge these divides. Furthermore, the lack of consensus regarding terminology and the varying sets of existing classification criteria limit the ability to conduct multicenter and multidisciplinary prospective studies needed to answer the many fundamental questions about this ILD subgroup.

A path forward

In an effort to move beyond the current impasses and address these areas of controversy, the American Thoracic Society/European Respiratory Society Task Force-"An International Working Group on Undifferentiated Forms of CTD-ILD"-has been recently formed. This Task Force is comprised of an international, multidisciplinary panel of CTD-ILD experts, including investigators from the centers that have put forth the differing existing criteria for UCTD, lung-dominant CTD, and autoimmune-featured ILD. The primary objective of the Task Force is to develop consensus regarding the nomenclature and criteria for the classification of suggestive forms of CTD-ILD. The Task Force will also identify key areas of uncertainty that are worthy of further research in this cohort. Once there is international and multidisciplinary consensus surrounding the nomenclature and classification criteria of these suggestive forms of CTD-ILD, the requisite platform will be in place to enable the much-needed prospective, multicenter, and multidisciplinary studies to further our understanding of this subgroup of ILD.

Os pacientes com as formas caracterizáveis de doença do tecido conjuntivo (DTC) estão em risco de desenvolver doença pulmonar intersticial (DPI), e há uma crescente compreensão de que a DPI pode ser a primeira ou única manifestação clinicamente relevante de uma DTC subjacente. (-) Pouco é compreendido-e há controvérsia muito maior-a respeito de DPI associada com formas sugestivas ou "indiferenciadas" de DTC.(,)

No presente número do Jornal Brasileiro de Pneumologia, Pereira et al. revisam o cenário clínico da positividade de auto-anticorpos em DPI e discutem como esses testes sorológicos podem ser interpretados.() Além disso, eles fornecem informações úteis sobre a avaliação de pacientes com DPI com suspeita de formas ocultas de DTC. Finalmente, os autores argumentam em favor da aplicação dos conceitos que foram formulados em um comentário recente sobre "DTC pulmão-dominante"(): uma categoria provisória que descreve pacientes com DPI com uma faceta autoimune que não atendem os critérios estabelecidos para quaisquer formas de DTC caracterizáveis.

A identificação de DTC oculta em pacientes que apresentam o que é inicialmente considerado uma pneumonia intersticial idiopática (PII) pode ser um desafio. Às vezes, os pacientes que posteriormente desenvolvem uma DTC classificável não podem ser identificados antes do surgimento de manifestações sistêmicas específicas da DTC. Não há uma abordagem universalmente aceita para essas avaliações, e a prática atual inclui uma avaliação de características extratorácicas de DTC, a realização de testes de uma ampla gama de autoanticorpos circulantes e a consideração de aspectos radiográficos e histopatológicos específicos.(,) Vários centros também perceberam que uma avaliação multidisciplinar, incluindo consultas reumatológicas, pode ser útil.(-)

Uma série de estudos recentes tem mostrado que pacientes com PII muitas vezes apresentam aspectos extratorácicos sutis ou outras características clínicas sugestivas de um processo autoimune subjacente que ainda não satisfazem os critérios estabelecidos para quaisquer das formas caracterizáveis de DTC.(-) Às vezes, esses sinais e sintomas sutis ocorrem na ausência de anomalias sorológicas ou então autoanticorpos séricos altamente específicos para uma determinada DTC (por exemplo, anti-Jo-1 na síndrome antissintetase) podem estar presentes sem aspectos sistêmicos ou extratorácicos típicos. Existem outros cenários nos quais características radiológicas ou histopatológicas específicas são sugestivas de uma DTC subjacente e ainda a ausência de achados extratorácicos ou sorológicos impede a classificação confiável de DTC-DPI.

Em uma área sem consenso sobre a terminologia, os termos "DTC indiferenciada" (DTCI),(,) "DTC pulmão dominante"() e "autoimmune-featured DPI"() têm sido usados para descrever tais pacientes com formas sugestivas de DTC-DPI. Cada uma dessas categorias tem um conjunto único de critérios propostos e elas representam as ideias das equipes de investigação de diversos centros de referência para DPI, mas ainda precisam ser validados prospectivamente.

DTCI

As primeiras descrições de "doenças indiferenciadas" foram feitas no final dos anos 60 por Sabo.() Em 1980, LeRoy et al. propuseram o conceito de "síndromes do tecido conjuntivo indiferenciadas" para definir doença reumática recente que se manifesta principalmente pela presença de fenômeno de Raynaud e edema digital.() Subsequentemente, a DTCI foi definida como sinais e sintomas sugestivos de uma DTC (por exemplo, artralgias, artrite, fenômeno de Raynaud ,leucopenia, anemia, olhos secos e boca seca), com positividade de anticorpos antinucleares, mas sem preencher os critérios de classificação existentes para uma DTC específica.() Aproximadamente 60% dos pacientes com DTCI permanecerão como "indiferenciados", e a minoria desenvolve uma DTC classificável, diagnóstico esse que normalmente ocorre nos primeiros 5 anos após o diagnóstico de DTCI.() Embora a DTCI possa evoluir para qualquer DTC, na maioria das vezes ela evolui para lúpus eritematoso sistêmico. Uma característica distintiva importante da DTCI é a ausência de dano ou envolvimento de órgãos maiores.() Em 2007, um conjunto mais amplo de critérios para DTCI foi proposto e retrospectivamente aplicado a uma coorte de pacientes com PII avaliados em um centro de referência para DPI.() Os pacientes com diagnóstico definido como DTCI eram mais propensos a ser do sexo feminino, mais jovens, não fumantes e mais propensos a apresentar evidências radiográficas e histopatológicas de pneumonia intersticial não específica (PINE). Como cerca de 90% dos pacientes com PINE foram definidos como portadores de DTCI-DPI, os autores sugeriram que a maioria dos pacientes com PINE "idiopática" pode realmente ter uma doença autoimune e que a PINE idiopática poderia ser a manifestação de DTCI no pulmão.() Corte et al. exploraram a relevância clínica desses critérios mais amplos para DTCI em uma coorte de pacientes com PII de seu centro de referência para DPI.() Em seu estudo retrospectivo, aspectos de DTC foram muito comuns; 31% dos casos de PINE e 13% dos pacientes com fibrose pulmonar idiopática (FPI) preencheram os critérios tradicionais para DTCI, e, surpreendentemente, 71% dos casos de PINE e 36% dos pacientes com FPI preencheram os critérios para DTCI mais amplos e menos específicos. A relevância clínica desses esquemas de classificação foi discutida, visto que o diagnóstico de DTCI por um dos conjuntos de critérios para DTCI não apresentam um significado no prognóstico.()

Autoimmune-featured DPI

Vij et al. descreveram uma coorte de pacientes com DPI predominantemente com pneumonia intersticial usual (PIU) que retrospectivamente haviam sido identificados como tendo uma forma sugestiva de DTC-DPI.() Entre 200 pacientes avaliados em um centro de referência para DPI, 63 foram considerados como tendo "autoimmune-featured DPI". Uma classificação de autoimmune-featured DPI exigia a presença de sinais ou sintomas sugestivos de uma DTC e testes sorológicos caracterizando um processo autoimune. A coorte que preencheu a definição de autoimmune-featured DPI tinha um perfil demográfico semelhante àquela de FPI: a maioria era mais velha (idade de 66 anos) e do sexo masculino. Os sintomas clínicos mais comuns foram olhos secos, boca seca ou doença do refluxo gastroesofágico. Naquele grupo, 75% dos pacientes autoimmune-featured DPI tinham um padrão de lesão pulmonar de PIU e sobrevida global semelhante à de pacientes com FPI e pior do que a em pacientes com formas classificáveis de DTC-DPI.()

DTI pulmão dominante

Em 2010, Fischer et al. propôs a classificação provisória de "DTC pulmão dominante".() O conceito (e essa classificação) foi concebido para ser aplicado em pacientes com DPI que não preenchessem os critérios para uma DTC caracterizável, e que apresentassem uma "nuance autoimune" da doença, manifestada por autoanticorpos específicos ou características histopatológicas. A presença de aspectos extratorácicos objetivos é importante, mas a sua ausência não deve impedir a classificação de DTC pulmão dominante.() Os benefícios de tal esquema de classificação incluem: 1) critérios objetivos e mensuráveis; 2) exclusão de sintomas não específicos (tais como olhos secos, mialgia, artralgia ou doença do refluxo gastroesofágico) e de marcadores inflamatórios não específicos com baixos títulos de autoanticorpos menos específicos; 3) uma noção de que a vigilância para o desenvolvimento de DTC caracterizável é garantida; e 4) uma ênfase de que tal classificação fornece um quadro pelo qual a história natural, a biopatologia, o tratamento e estudos de prognóstico podem ser utilizados.()

Determinação do problema

Por causa dos desfechos geralmente melhores associados à DTC-DPI e porque diferentes abordagens de tratamento são muitas vezes aplicadas em pacientes com DTC-DPI, determinar se essas formas sugestivas de DTC-DPI representam um espectro de DTC DPI - em vez de PII - é importante. Em essência, é importante saber se essas formas sugestivas de DTC-DPI têm uma história natural semelhante às formas classificáveis de DTC-DPI e se a abordagem do gerenciamento da doença deva ser semelhante ao de DTC-DPI ou ao de PII. As estratégias atuais para identificar e classificar esses pacientes são controversos e inadequados, há muito pouco diálogo interdisciplinar nessa arena, e o avanço desse campo fortaleceria os esforços para dirimir essas divisões. Além disso, a falta de consenso sobre a terminologia e os diversos conjuntos de critérios de classificação existentes limitam a capacidade de se realizar estudos prospectivos multicêntricos e multidisciplinares necessários para responder às muitas questões fundamentais sobre esse subgrupo de DPI.

Um caminho futuro

Em um esforço para ir além dos impasses atuais e abordar essas áreas de controvérsia, uma força-tarefa da American Thoracic Society/European Respiratory Society denominada "An International Working Group on Undifferentiated Forms of CTD-ILD" foi recentemente formada. Essa força-tarefa é composta por um painel internacional multidisciplinar de especialistas em DTC-DPI, incluindo investigadores dos centros que desenvolveram os diferentes critérios existentes para DTCI, DTC pulmão dominante e autoimmune-featured DPI. O objetivo principal dessa força-tarefa é desenvolver um consenso sobre a nomenclatura e os critérios para a classificação de formas sugestivas de DTC-DPI. A força-tarefa também irá identificar as principais áreas de incerteza que são dignos de mais pesquisas nessa coorte. Quando houver um consenso internacional e multidisciplinar envolvendo os critérios de classificação e nomenclatura dessas formas sugestivas de DTC-DPI, a plataforma necessária estará disponível para permitir o desenvolvimento de estudos multidisciplinares prospectivos e multicêntricos necessários para promover nossa compreensão desse subgrupo de DPI.