Obstructive sleep apnea and asthma.

Symptoms of sleep-disordered breathing, especially obstructive sleep apnea syndrome (OSAS), are common in asthma patients and have been associated with asthma severity. It is known that asthma symptoms tend to be more severe at night and that asthma-related deaths are most likely to occur during the night or early morning. Nocturnal symptoms occur in 60-74% of asthma patients and are markers of inadequate control of the disease. Various pathophysiological mechanisms are related to the worsening of asthma symptoms, OSAS being one of the most important factors. In patients with asthma, OSAS should be investigated whenever there is inadequate control of symptoms of nocturnal asthma despite the treatment recommended by guidelines having been administered. There is evidence in the literature that the use of continuous positive airway pressure contributes to asthma control in asthma patients with obstructive sleep apnea and uncontrolled asthma.

Asthma

Asthma is a chronic inflammatory disease with multiple phenotypes related to genetic predisposition and various environmental interactions, and there is still a major gap in the understanding of its complex causality and, consequently, in the primary prevention of the disease.( ) It is estimated that the annual cost of asthma in the USA is 11 billion dollars, and hospitalizations account for half of these expenditures in that country.( ) Although patients with severe asthma account for less than 20% of all asthma patients, they consume 80% of all funds allocated for the treatment of asthma.( ) Asthma is the fourth leading cause of hospitalization via the Brazilian Unified Health Care System.( ) A multicenter study showed that Brazil ranks eighth, the mean prevalence of asthma in the country being 20%.( ) Approximately 45% of all adults with asthma have another chronic disease, such as hypertension, diabetes, and depression.( ) In addition, approximately 2,500 people die each year because of asthma.( ) In 2011, of the 177,800 patients who were hospitalized for asthma via the Brazilian Unified Health Care System, 77,100 were children.( )

Obstructive sleep apnea syndrome

Obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) is characterized by episodes of complete or partial upper airway obstruction during sleep.( ) It is known that OSAS induces hypoxemia, carbon dioxide retention, changes in the normal autonomic structure, and hemodynamic responses during sleep.( ) According to Young et al.,( ) OSAS affects 4% of males and 2% of females. In Brazil, it affects 32.9% of adults, affecting 40.6% of males and 26.1% of females.( ) According to Kapur et al.,( ) the average annual medical costs for patients with undiagnosed OSAS is US$ 2,720, being approximately twice as high as those for patients diagnosed with and undergoing treatment for sleep-disordered breathing. If not diagnosed and treated appropriately, OSAS generates an additional annual expenditure of 3.4 billion dollars in the USA.( ) The lack of diagnosis in cases of severe OSAS is alarming because of the comorbidities and the risk of sudden death.( )

Patients with OSAS tend to have circular upper airways, whereas normal individuals have elliptical upper airways.( ) In adult patients with upper airway obstruction, the most common types of obstruction are velopharyngeal narrowing, in 78%; oropharyngeal narrowing, in 35%; and hypopharyngeal narrowing, in 54%. Obstruction at a single level was observed in 48%, whereas obstruction at multiple levels was observed in 52%.( ) A disproportionate oral cavity anatomy due to increased soft tissue (in particular, increased tongue volume) or underdeveloped maxilla and mandible can be evaluated by applying the modified Mallampati classification.( ) The Mallampati classification was modified by Samsoon and Young (Figure 1).( , ) The pharyngeal structures are now classified into four types: class I: the soft palate, palatine tonsils, uvula, and anterior and posterior pillars of the fauces are visible; class II: all class I structures are visible, except the pillars of the fauces; class III: only the base of the uvula is visible; and class IV: the uvula cannot be seen, and only the hard palate is visible.( )

Figure 1

Modified Mallampati score.(17) Author Jmarchn, January 11, 2013. Permission is granted to copy, distribute, and/or modify this document under the terms of the GNU Free Documentation License - Version 1.2 or any later version published by the Free Software Foundation.

OSAS-asthma

Introduction

The first study examining asthma and OSAS was a case report by Hudgel & Shrucard, in 1979.( ) Ekici et al.( ) conducted a study involving 7,469 adults; of those, 2,713 had a history of asthma. The authors found that snoring (OR = 1.7) and self-reported apnea (OR = 2.7) were more prevalent in patients who had a history of asthma than in those who did not. Larsson et al.( ) evaluated 46 patients with a history of chronic cough, expectoration, or periodic wheezing. Of those 46 patients, 52% had a history of snoring and an apnea-hypopnea index (AHI) ≥ 10 events/hour of sleep. In that study, OSAS was associated with wheezing in 21% of the cases, and asthma was associated with OSAS in 17% of the cases.( ) Byun et al.( ) selected 176 adults with the following complaints: habitual snoring; excessive daytime sleepiness (EDS); choking during sleep; sleep fragmentation; nonrestorative sleep; daytime fatigue; and difficulty concentrating. Those patients were referred for clinical evaluation and polysomnography. Of the 176 patients, 111 (66%) had 10 > AHI > 5 events/h, and 72 (43%) had an AHI > 15 events/h. Of the patients who had an AHI > 5 events/h, 37 (33.6%) had been diagnosed with moderate to severe asthma.( )

Both OSAS and asthma can result in fragmented sleep and EDS.( ) Calhoun et al.( ) studied 700 children and found that 13.3% of those who had EDS also had a diagnosis of asthma. The independent predictors of EDS were waist circumference (OR = 1.4), self-reported anxiety/depressive symptoms (OR = 2.9), difficulty falling asleep (OR = 1.7), and a history of asthma (OR = 2.4). In another study, impaired sleep quality was found to be far more common in children with asthma than in controls (33 vs. 0; p < 0.01).( ) In addition, EDS was more common in the children with asthma than in those in the control group (19 vs. 14; p < 0.05).( ) This EDS can be explained by recurrent episodes of coughing and dyspnea during sleep, which are characteristic of asthma.( ) It should be taken into consideration that both asthma and OSAS involve frequent awakenings associated with airflow limitation and increased respiratory effort, with consequent desaturation during sleep.( )

Sleep-disordered breathing vs. asthma control

In patients with asthma, OSAS acts as a mechanism that contributes to the lack of asthma control,( ) because the reduction in airway caliber in nocturnal asthma is often associated with sleep fragmentation, early morning awakening, difficulty maintaining sleep, and EDS.( ) Increased abdominal pressure during periods of OSAS contributes to gastroesophageal reflux (GER), bronchial hyperreactivity, and bronchial inflammation.( ) Patients with difficult-to-control asthma can have an increase in the number of episodes of OSAS and oxyhemoglobin desaturation, especially during rapid eye movement sleep.( ) Because of the aforementioned reasons, the US National Asthma Education and Prevention Program recommends that patients with difficult-to-control asthma be screened for OSAS.( )

Teodorescu et al.( ) found that individuals with OSAS were 3.6 times as likely to have uncontrolled asthma. Janson et al.( ) found an association of bronchial hyperreactivity with daytime fatigue, EDS, early awakening, higher percentage of time awake during the night, and decreased sleep efficiency. The use of theophylline was associated with an increased prevalence of difficulty initiating sleep and decreased sleep efficiency.( ) A negative correlation was found between FEV1 and daytime fatigue, and a positive correlation was found between PEF and duration of insomnia and between PEF and sleep efficiency.( )

Julien et al.( ) found that greater asthma severity translated to a higher AHI; that is, patients with severe asthma had an AHI of 23.6 events/h, those with moderate asthma had an AHI of 19.5 events/h, and those with mild asthma had an AHI of 9.9 events/h (p < 0.001). When the authors investigated OSAS in those with an AHI ≥ 15 events/h, they found that 23 (88%) of the 26 patients with severe asthma had been diagnosed with OSAS, as had 15 (58%) of the 26 patients with moderate asthma and 8 (31%) of the 26 controls without asthma. Mean nocturnal SaO2 was significantly lower in the patients with severe asthma than in the controls.( ) The high prevalence of OSAS in patients with severe asthma suggests that recognition and treatment of OSAS play an important role in improving asthma control.( ) Approximately 63% of children with severe asthma have OSAS.( )

Teodorescu et al.( ) found that asthma patients who were using low-dose inhaled corticosteroids regularly, those who were using medium-dose inhaled corticosteroids regularly, and those who were using high-dose inhaled corticosteroids regularly were, respectively, 2.29 times, 3.67 times, and 5.43 times as likely to develop OSAS as were those who were not using inhaled corticosteroids. In addition, an inverse association was found between OSAS and FEV1.( ) Teodorescu et al.( ) reported that the association between OSAS and the doses of inhaled corticosteroids can be associated with the known adverse effects of corticosteroids. The authors reported that inhaled corticosteroids can compromise the upper airway dilator muscles in asthma patients and therefore act as facilitators of OSAS.( - )

It has been reported that 60-74% of patients with asthma have nocturnal symptoms, which function as markers of inadequate control of the disease.( ) In 1988, Guilleminault et al.( ) studied patients with nocturnal asthma and OSAS and noted that episodes of nocturnal asthma exacerbation were inhibited by the recommended treatment for OSAS, i.e., continuous positive airway pressure (CPAP). The authors suggested that patients with OSAS have an increased vagal tone during sleep, which can increase the chance of having nocturnal bronchoconstriction, which in turn can be inhibited by CPAP. Subsequently, Ciftci et al.( ) conducted polysomnographic studies in asthma patients who had nocturnal symptoms despite using the medications recommended by the Global Initiative for Asthma. In addition to nocturnal symptoms, those patients had a history of snoring for at least 6 months. Polysomnography showed that 21 (48.83%) of the 43 patients had OSAS, i.e., an AHI ≥ 5 events/h, and 19 of the 21 patients with OSAS had an AHI ≥ 15 events/h; therefore, they were referred for CPAP treatment, the recommended treatment having improved the symptoms of nocturnal asthma.( )

Hypotheses for the interaction between OSAS and asthma

OSAS-obesity-asthma

Obesity is considered one of the causal factors for OSAS. Peppard et al.( ) evaluated adults at two different time points (at baseline and 4 years later). Initial data showed that individuals with body mass index (BMI) ≥ 30 kg/m2 (n = 268) had an AHI of 7.4 events/h; those with 30 < BMI ≥ 25 kg/m2 (n = 241) had an AHI of 2.6 events/h; and those with BMI < 25 kg/m2 (n = 181) had an AHI of 1.2 events/h. After 4 years, 39 of the patients who did not have moderate to severe OSAS (AHI ≥ 15 events/h) had a 3.9 kg increase in weight. Of the 46 participants who had moderate to severe OSAS, 17 gained an average of 3.1 kg, although there was no significant change in the AHI; among those whose AHI was normal, there was an average increase in weight of 2.2 kg. The authors found that the increase in weight was positively correlated with the AHI; that is, patients who gain 10% of their body weight tend to show an increase of approximately 32% in the AHI, and a 10% reduction in weight resulted in a 26% reduction in the AHI. A 10% increase in body weight increased the chance of developing moderate to severe OSAS by 6 times.( )

The high prevalence of OSAS in patients with asthma appears to be associated with obesity. Cottrell et al.( ) conducted a cross-sectional study involving 17,994 children (in the 4-12 year age bracket), 14% of whom had a diagnosis of asthma. The prevalence of asthma was directly proportional to the BMI percentile. The prevalence of asthma is higher in obese children and even higher in morbidly obese children. It has been suggested that, beyond a certain threshold of obesity, metabolic factors become involved in the pathophysiology of upper airway inflammation, as well as in bronchial hyperreactivity, being able to interfere with the clinical manifestations of asthma.( ) It seems that the association between asthma and OSAS worsens the clinical picture of asthma, given that OSAS can stimulate weight gain, playing a significant role in the severity of asthma.( ) It is known that OSAS interferes with lipid homeostasis and systemic inflammation and, when associated with obesity, affects glycemic regulation, interfering with insulin sensitivity, independently of the BMI.( ) Komakula et al.( ) found an association of BMI, leptin levels, and adiponectin levels with decreased levels of exhaled nitric oxide in patients with asthma.

OSAS-systemic inflammation-asthma

It is known that OSAS has a negative effect on proatherogenic lipid levels and promotes inflammatory responses, which are evidenced by a reversible increase in C-reactive protein (CRP).( ) Gozal et al.( ) noted that triglyceride levels decreased after adenotonsillectomy, although only in the group of obese children. In both groups, serum levels of apoB decreased remarkably after adenotonsillectomy, and the effect was slightly higher in the group of nonobese children. Similarly, serum levels of CRP, which were higher in the pre-adenotonsillectomy period, decreased proportionally to the AHI, the reduction being more significant in the group of nonobese children. By means of hypoxemia, hypercapnia, and sleep fragmentation, OSAS can cause or aggravate proinflammatory states through effects on sympathetic hyperreactivity, oxidative stress, or both.( )

TNF-α is considered a marker of sleep-disordered breathing.( ) Vgontzas et al.( ) demonstrated that TNF-α inhibition can decrease the severity of OSAS. Gozal et al.( ) noted that children with moderate to severe OSAS had elevated levels of TNF-α in the early hours of the morning and that children with adenotonsillar hypertrophy showed a reduction in the levels of TNF-α after surgical treatment. In patients with OSAS, CPAP therapy results in an improvement in the levels of CRP, TNF-α, and IL-6.( ) TNF-α is a potent proinflammatory cytokine that plays an important role in the pathogenesis of asthma; that is, it interferes with airway smooth muscle contractility.( )

OSAS-leptin-asthma

The treatment of OSAS can reduce circulating leptin levels as a result of the reduction in the AHI.( ) Sanner et al.( ) noted that adults with OSAS treated with CPAP showed a reduction in the AHI, from 29 events/h before CPAP treatment to 1.6 events/h after CPAP treatment, as well as showing a reduction in leptin levels, from 8.5 ng/mL before CPAP treatment to 7.4 ng/mL after CPAP treatment. Circulating leptin levels are directly proportional to the amount of adipose tissue; therefore, obese children and adults have elevated circulating leptin levels.( ) Mai et al.( ) showed that leptin levels are higher in obese children than in nonobese children (mean, 18.1 ng/mL vs. 2.8 ng/mL). In addition, children with asthma are twice as likely to have elevated leptin levels as are those without. Guler et al.( ) compared children with asthma and healthy children in terms of leptin levels, which were found to be 3.53 ng/mL and 2.26 ng/mL, respectively. A logistic regression showed that leptin acted as a predictive factor for asthma.

OSAS-GER-asthma

It is believed that the significant increase in negative intrathoracic pressure caused by upper airway obstruction can predispose to retrograde movement of gastric contents.( ) One study showed that 71.4% of patients with OSAS had GER (as measured by pH monitoring); of those, 10.4% reported no symptoms.( ) Guda et al.( ) suggested that patients with GER have more episodes of OSAS than do those without symptoms of GER. It has been reported that OSAS-induced GER can play an important role in asthma symptoms.( ) Kiljander et al.( ) studied 90 patients with asthma and reported that 32 (36%) had a diagnosis of GER. However, this prevalence can be as high as 84%.( , ) Sontag et al.( ) studied 62 patients with asthma and GER; of those, 24 were on antacids (control group), 22 were on ranitidine (150 mg), and 16 underwent fundoplication. Those who underwent surgical treatment showed an immediate reduction in nocturnal exacerbation of wheezing, cough, and dyspnea. After 2 years, there was an improvement in asthma in 74.5% of the patients who underwent surgical treatment, in 9.1% of those in the ranitidine group, and in 4.2% of those in the control group. In the group of patients who underwent surgical treatment, asthma symptom scores increased by 43%, whereas, in the ranitidine and control groups, asthma symptom scores increased by less than 10%.( )

OSAS-upper airways-asthma

The current trend is to regard the nose and bronchi as parts of a single airway.( ) Rhinitis is considered an independent risk factor for asthma.( ) The proportion of asthma patients who have symptoms of rhinitis can be as high as 100%.( ) Kiely et al.( ) noted that, after four weeks of treatment with a corticosteroid (fluticasone propionate), the AHI was lower in the group of patients who used fluticasone than in the control group. Kheirandish-Gozal et al.( ) used intranasal budesonide for six weeks in children with moderate OSAS and noted a significant improvement in the polysomnographic variables, 54.1% of the children having reached the normal range. There was also a reduction in adenoid size. The discontinuation of the nasal corticosteroid did not affect the results. However, in the placebo group, there were no changes in the investigated data.( )

In children with OSAS, the most common upper airway obstruction sites are as follows: adenoid, in 57%; hard palate, in 29%; and palatine tonsils, in 14%.( ) Donnelly et al.( ) studied the upper airways using magnetic resonance imaging and found hypopharyngeal collapse in 81% of the children with OSAS, having found no collapse in the control group (composed of healthy children). Fregosi et al.( ) noted that the palatine tonsils, pharyngeal tonsils, and hard palate account for 74.3% of all cases of upper airway obstruction in children. However, Guilleminault et al.( ) noted that OSAS persisted in 45% of the children who underwent adenotonsillectomy. Therefore, adenotonsillar hypertrophy is only one of the causes of OSAS in children. Other triggering factors, such as rhinopathy, turbinate hypertrophy, septal deviation, and micrognathia, should be taken into consideration.( )

Regarding the inflammatory process of the upper airways, Almendros et al.( ) conducted an experimental study in rats submitted to recurrent episodes of negative pressure alternating with positive pressure and inducing upper airway collapse and reopening, similar to what occurs in OSAS. They concluded that there was a high expression of pro-inflammatory biomarkers, such as TNF-α, IL-1, and macrophages, in the laryngeal and soft palate tissue. Puig et al.( ) examined human bronchial epithelial cells placed on a vibrating platform. After 12 h and 24 h of exposure to vibration, the cells exhibited high levels of IL-8 in comparison with those in the control group. The authors concluded that vibration applied to epithelial cells can trigger inflammatory processes, similar to what occurs in snoring and OSAS.( )

Trudo et al.( ) used magnetic resonance imaging in order to evaluate the upper airways of 15 healthy adults during induced sleep and noted changes in and around the upper airways. The air space at the level of the retropalatal region was reduced by 19% during sleep, with an anteroposterior and laterolateral reduction in the pharynx. In the retroglossal region, no significant reduction was observed. Schwab et al.( ) compared patients with OSAS and healthy individuals in terms of the dimensions of the upper airways. The chance of upper airway structures being associated with OSAS was 6.01 for the lateral pharyngeal wall, 4.66 for tongue volume, and 6.95 for soft tissues. The volume of the tongue and lateral pharyngeal walls proved to be an independent factor for OSAS. Studies have shown fat deposition in upper airway tissues in patients with OSAS.( , )

Prospects for intervention in OSAS-asthma

Patients with severe uncontrolled asthma seek emergency room treatment 15 times as often as do those with moderate asthma and are hospitalized 20 times as often.( - ) It is speculated that OSAS plays an important role in asthma exacerbations and that the use of CPAP can decrease exacerbations, improve quality of life, and reduce the number of cases of difficult-to-control asthma.( ) Chan et al.( ) noted that the mean pre-bronchodilator and post-bronchodilator FEV1 were higher during CPAP therapy than during two control periods (i.e., without CPAP therapy). The authors reported that CPAP treatment improved asthma control, and, in particular, nocturnal exacerbations of asthma. Guilleminault et al.( ) studied patients with asthma and craniomandibular abnormalities, with a narrow retrolingual space. They found that the use of CPAP eliminated snoring, apnea, hypopnea, and nocturnal asthma exacerbations. Nasal CPAP had no effect on daytime asthma.( ) The use of CPAP, when appropriate, is beneficial for asthma-OSAS, having favorable effects on bronchial and systemic inflammation, reducing bronchial hyperreactivity, improving sleep architecture, reducing body weight, suppressing lecithin production by adipose tissue, improving cardiac function, and significantly reducing GER.( ) Therefore, bronchial asthma and OSAS are two public health problems, whose interrelationship is being recognized.( ) It is expected that an understanding of this process can provide the basis for the development of new treatment strategies.( )

Final considerations

Although the association between OSAS and asthma is common, it is poorly investigated. If left untreated, OSAS can contribute to the lack of control of asthma, especially nocturnal asthma symptoms. In patients with asthma, OSAS should be investigated whenever there is inadequate control of nocturnal asthma symptoms despite the treatment recommended by guidelines having been administered. There is evidence in the literature that CPAP therapy is effective in terms of symptom remission and contributes to asthma control in asthma patients with OSAS and uncontrolled asthma.

Asma

A asma é uma doença inflamatória crônica com múltiplos fenótipos relacionados à predisposição genética e interações ambientais variadas, persistindo uma grande lacuna no conhecimento da sua causalidade complexa e, consequentemente, na sua prevenção primária.( ) Estima-se um gasto anual com asma de US$ 11 bilhões nos EUA, onde metade desse montante é usado com hospitalizações.( ) Menos de 20% dos asmáticos têm a forma grave da doença, mas consomem 80% dos recursos destinados à asma.( ) A asma é a quarta causa de hospitalização pelo Sistema Único de Saúde.( ) Um estudo multicêntrico mostrou que o Brasil encontra-se em oitavo lugar, com uma prevalência média de 20%.( ) Aproximadamente 45% dos adultos que têm asma apresentam outra doença crônica, como hipertensão, diabetes e depressão.( ) Além disso, cerca de 2,5 mil pessoas morrem por ano por causa da asma.( ) Em 2011, do total de 177,8 mil internações no Sistema Único de Saúde em decorrência da asma, 77,1 mil foram crianças.( )

Síndrome da apneia obstrutiva do sono

A síndrome da apneia obstrutiva do sono (SAOS) caracteriza-se por episódios de obstrução completa ou parcial das vias aéreas superiores (VAS) que ocorrem durante o sono.( ) A SAOS induz hipoxemia, retenção de gás carbônico, alteração na estrutura autonômica normal e respostas hemodinâmicas durante o sono.( ) Segundo Young et al.,( ) a SAOS acomete 4% dos homens e 2% das mulheres. No Brasil, acomete 32,9% adultos, sendo 40,6% dos homens e 26,1% das mulheres.( ) Kapur et al.( ) demonstraram que a média anual de custos médicos para os pacientes com SAOS que não têm diagnóstico é de US$ 2.720, aproximadamente o dobro do que tem sido visto em pacientes que têm diagnóstico e tratamento para distúrbio respiratório do sono. Acredita-se que a SAOS, quando não diagnosticada e tratada adequadamente, gera um gasto adicional anual de US$ 3,4 bilhões nos EUA.( ) A falta de diagnóstico em casos graves de SAOS é alarmante devido às comorbidades associadas e ao risco de morte súbita.( )

Pacientes com SAOS tendem a apresentar as VAS em formato circular, opondo-se ao formato em elipse nos indivíduos normais.( ) Os sítios obstrutivos das VAS mais frequentemente acometidos em pacientes adultos são região velofaríngea, em 78% dos casos; estreitamento orofaríngeo, em 35%; e estreitamento hipofaríngeo, em 54%. Obstruções em um único nível foram observadas em 48%, enquanto foram observadas obstruções multiníveis em 52%.( ) Uma anatomia desproporcional da cavidade oral, seja por aumento de tecidos moles (principalmente do volume da língua), seja por hipodesenvolvimento da estrutura óssea bimaxilar, pode ser suspeitada aplicando a classificação de Mallampati modificada.( ) Essa classificação foi modificada por Samsoon e Young (Figura 1).( , ) As estruturas faríngeas passaram a ser classificadas em quatro tipos: classe I: quando o palato mole, as tonsilas palatinas, a úvula e os pilares anterior e posterior da orofaringe são visíveis; classe II: todas as estruturas de classe I são visíveis, exceto os pilares da orofaringe; classe III: apenas a base da úvula é visível; e classe IV: a úvula não pode ser vista, e apenas o palato duro é visível.( )

Figura 1

Escore de Mallampati modificada.(17) Autor Jmarchn, 11 de janeiro de 2013. A permissão é concedida para copiar, distribuir e/ou modificar este documento sob os termos do GNU Free Documentation Licence - Versão 1.2 ou qualquer versão posterior publicada pela Free Software Fundation.

Binômio SAOS-asma

Introdução

A primeira publicação sobre asma e SAOS foi um relato de caso descrito por Hudgel & Shrucard em 1979.( ) Ekici et al.( ) realizaram um estudo com 7.469 adultos; desses, 2.713 tinham história de asma. Observaram que tanto o ronco (OR = 1,7) quanto a apneia referida (OR = 2,7) foram mais prevalentes em pacientes com história de asma quando comparados com os que não tinham história de asma. Larsson et al.( ) avaliaram 46 pacientes com história de tosse crônica, expectoração ou chiado periódico. Desses, 52% tinham história de ronco e apresentaram índice de apneia e hipopneia (IAH) ≥ 10 eventos/hora de sono. Naquele estudo, a SAOS foi associada à sibilância em 21% dos casos, e a asma foi associada à SAOS em 17% dos casos.( ) Byun et al.( ) selecionaram 176 adultos que apresentavam as seguintes queixas: ronco habitual, sonolência excessiva diurna (SED), sensação de engasgos durante o sono, fragmentação do sono, sono não reparador, fadiga durante o dia e dificuldade para se concentrar. Esses pacientes foram encaminhados para realizar avaliação clínica e polissonografia. Observaram que 111 (66%) apresentaram 10 > IAH > 5 eventos/h, e 72 (43%) tiveram IAH > 15 eventos/h. Dentre os pacientes que apresentaram IAH > 5 eventos/h, 37 (33,6%) também tinham o diagnóstico de asma moderada a grave.( )

Tanto a apneia obstrutiva do sono (AOS) quanto a asma podem resultar em sono fragmentado e SED.( ) Calhoun et al.( ) estudaram 700 crianças e constataram que 13,3% das que tinham SED também apresentavam diagnóstico de asma. Os preditores independentes para SED foram circunferência abdominal (OR = 1,4), relato de ansiedade/sintomas depressivos (OR = 2,9), dificuldade em adormecer (OR = 1,7) e histórico de asma (OR = 2,4). Em outro estudo, foi observado que o nível de comprometimento da qualidade do sono das crianças com asma foi muito maior do que nos controles (33 vs. 0; p < 0,01).( ) A SED foi maior nas crianças asmáticas do que as do grupo controle (19 vs. 14; p < 0,05).( ) Essa SED pode ser explicada pelos episódios recorrentes de tosse e dispneia durante o sono, característicos da asma.( ) Deve-se considerar que tanto a asma quanto a SAOS envolvem despertares frequentes associados a limitações funcionais no fluxo de ar e aumento do esforço respiratório, com a consequente dessaturação durante o sono.( )

Distúrbios respiratórios do sono vs. controle da asma

A SAOS em pacientes com asma comporta-se como um mecanismo que favorece a resistência ao controle da asma,( ) pois a redução do calibre das vias aéreas na asma noturna é frequentemente associada a fragmentação do sono e despertar precoce pela manhã, dificuldade em manter o sono e SED.( ) O aumento da pressão abdominal nos períodos de AOS favorece ao refluxo gastroesofágico (RGE), a hiper-reatividade e a inflamação brônquicas.( ) Os pacientes com asma de difícil controle podem ter um incremento dos episódios da AOS e dessaturação da oxi-hemoglobina, especialmente durante o sono rapid eye movement.( ) De acordo com os motivos citados acima, o National Asthma Education and Prevention Program dos EUA recomenda que pacientes com asma de difícil controle sejam investigados quanto a SAOS.( )

Teodorescu et al.( ) observaram que a SAOS esteve associada a 3,6 vezes mais chances de se ter asma não controlada. Janson et al.( ) observaram uma associação da hiper-reatividade brônquica com fadiga diurna, SED, despertar precoce, maior percentual de tempo acordado durante a noite e menor eficiência de sono. O uso de teofilina foi relacionado ao aumento da prevalência de dificuldade para iniciar o sono e diminuição da eficiência do sono.( ) O VEF1 correlacionou-se negativamente com fadiga diurna, enquanto o PFE correlacionou-se positivamente com o tempo de insônia e eficiência do sono.( )

Julien et al.( ) observaram que quanto maior a gravidade da asma, maior o IAH, ou seja, pacientes com asma grave tiveram IAH = 23,6 eventos/h; aqueles com asma moderada, IAH = 19,5 eventos/h; e aqueles com asma leve, IAH = 9,9 eventos/h (p < 0,001). Ao considerarem SAOS quando o IAH ≥ 15 eventos/h, observaram que 23 dos 26 (88%) pacientes com asma grave tiveram diagnóstico de SAOS, assim como 15 dos 26 (58%) pacientes com asma moderada e apenas 8 dos 26 (31%) do grupo controle sem asma. A média da SaO2 noturna foi significativamente menor nos pacientes com asma grave vs. controles.( ) A elevada prevalência da SAOS em pacientes com asma grave sugere que o reconhecimento e o tratamento da SAOS podem ser elementos importantes na melhoria do controle da asma.( ) Aproximadamente 63% das crianças com asma grave também têm SAOS.( )

Teodorescu et al.( ) observaram que pacientes asmáticos que faziam uso regular de corticoide inalatório em baixas doses apresentaram 2,29 mais chances de desenvolver SAOS do que os que não usavam corticoide inalatório; nos que faziam uso de doses médias de corticoide inalatório, a chance aumentou para 3,67; e naqueles que faziam uso de altas doses de corticoide inalatório, a chance aumentou para 5,43. Também tem sido demonstrada uma associação inversa entre SAOS e VEF1.( ) Teodorescu et al.( ) afirmaram que as associações entre as doses de corticoide inalatório e SAOS podem estar associadas com os conhecidos efeitos adversos dos corticosteroides. Os autores sugerem que os corticoides inalatórios em pacientes com asma poderiam comprometer os músculos dilatadores das VAS, funcionando como um facilitador para a SAOS.( - )

Tem sido observado que 60-74% dos pacientes com asma apresentam sintomas noturnos, os quais funcionam como marcadores do controle inadequado da doença.( ) Em 1988, Guilleminault et al.,( ) ao estudarem pacientes com asma noturna e AOS, observaram que episódios de exacerbação da asma noturna foram inibidos com o tratamento preconizado para a SAOS, ou seja, continuous positive airway pressure (CPAP, pressão positiva contínua nas vias aéreas). Logo, os autores sugeriram que pacientes com SAOS apresentam um aumento do tônus vagal durante o sono, o que pode aumentar a chance da broncoconstrição à noite, que, por sua vez, pode ser inibida pela ação de CPAP. Posteriormente, Ciftci et al.( ) realizaram estudos polissonográficos em asmáticos com sintomas noturnos, apesar de usarem as medicações preconizadas pela Global Initiative for Asthma. Além desse quadro, aqueles pacientes também deveriam ter queixa de ronco há pelo menos 6 meses. De acordo com a polissonografia, 21 dos 43 pacientes (48,83%) tiveram SAOS, ou seja, IAH ≥ 5 eventos/h, e 19 dos 21 pacientes com SAOS apresentaram IAH ≥ 15 eventos/h; logo, foram encaminhados para o tratamento com CPAP, sendo constatada melhoria dos sintomas da asma noturna com o tratamento preconizado.( )

Hipóteses para a interação entre SAOS e asma

SAOS-obesidade-asma

A obesidade é considerada um dos fatores causais para a SAOS. Peppard et al.( ) avaliaram adultos em dois momentos diferentes (um basal e 4 anos depois). Os dados iniciais mostraram que indivíduos com índice de massa corpórea (IMC) ≥ 30 kg/m2 (n = 268) apresentavam IAH = 7,4 eventos/h; aqueles com 30 < IMC ≥ 25 kg/m2 (n = 241) tinham IAH = 2,6 eventos/h; e aqueles com IMC < 25 kg/m2 (n = 181) tinham IAH = 1,2 eventos/h. Após 4 anos, 39 dos pacientes que não tinham SAOS moderada a grave (IAH ≥ 15 eventos/h) tiveram um acréscimo no peso em 3,9 kg. Dentre os 46 participantes que tinham SAOS moderada a grave, 17 ganharam uma média de 3,1 kg, mas não houve mudança significativa no IAH; dentre os que tinham IAH dentro da normalidade, houve um acréscimo médio no peso de 2,2 kg. Também observaram que o acréscimo de peso correlacionou-se positivamente com o IAH, ou seja, um paciente que ganhe 10% do peso corporal tende a ter um aumento de aproximadamente 32% no IAH, assim como uma redução em 10% do peso implicou em uma redução de 26% no IAH. O ganho de 10% no peso corporal aumentou em 6 vezes a chance de desenvolver SAOS moderada a grave.( )

A elevada prevalência da SAOS em pacientes com asma parece estar associada à obesidade. Cottrell et al.( ) conduziram um estudo transversal com 17.994 crianças (4-12 anos de idade), das quais 14% tinham diagnóstico de asma. A prevalência de asma foi diretamente proporcional ao percentil do IMC das crianças. A prevalência de asma é maior entre as crianças que são obesas e ainda maior em crianças que têm obesidade mórbida. Sugere-se que, a partir de um certo limiar de obesidade, os fatores metabólicos participam na fisiopatologia da inflamação das VAS, assim como na hiper-reatividade brônquica, sendo capaz de interferir nas manifestações clínicas da asma.( ) Parece que a associação da asma com a SAOS piora o quadro clínico da asma, pois a SAOS pode estimular o ganho de peso corporal, desempenhando um papel significativo na gravidade da asma.( ) A SAOS interfere na homeostase dos lipídios e na inflamação sistêmica e, quando associada à obesidade, também afeta a regulação glicêmica, interferindo na sensibilidade à insulina, independentemente do IMC.( ) Komakula et al.( ) observaram que pacientes com asma apresentam níveis de IMC, leptina e adiponectina associados à redução dos níveis do óxido nítrico exalado.

SAOS-inflamação sistêmica-asma

A SAOS interfere negativamente nas concentrações dos lipídios de forma pró-aterogênica e promove respostas inflamatórias, evidenciadas pelo aumento reversível da proteína C reativa (PCR).( ) Gozal et al.( ) observaram que os níveis de triglicérides tornaram-se mais baixos após a adenotonsilectomia apenas no grupo de crianças obesas. Os níveis séricos de apoB foram notavelmente reduzidos após adenotonsilectomia em ambos os grupos, e o efeito foi ligeiramente maior no grupo das crianças não obesas. Similarmente, os níveis séricos da PCR que se encontravam elevados no período pré-adenotonsilectomia sofreram uma redução proporcional ao IAH, e essa redução foi mais importante em crianças não obesas. A SAOS, por meio da hipoxemia, hipercapnia e fragmentação do sono, pode causar ou agravar estados pró-inflamatórios através dos efeitos sobre a hiper-reatividade simpática e/ou estresse oxidativo.( )

O TNF-α é considerado um marcador para os distúrbios respiratórios do sono.( ) Vgontzas et al.( ) demonstraram que, através da inibição do TNF-α, pode-se observar uma redução nos níveis da SAOS. Gozal et al.( ) observaram que crianças com SAOS moderada a grave apresentaram níveis elevados de TNF-α nas primeiras horas da manhã e que, após tratamento cirúrgico, para as crianças que tinham hipertrofia adenotonsilar, foi verificada uma redução dos níveis de TNF-α. Pacientes com SAOS, ao realizarem terapia com CPAP, apresentam melhoras quanto aos níveis de PCR, TNF-α e IL-6.( ) O TNF-α é uma potente citocina pró-inflamatória que desempenha um importante papel na patogênese da asma, ou seja, interfere na capacidade contrátil do músculo liso das vias aéreas.( )

SAOS-leptina-asma

O tratamento da SAOS é capaz de reduzir os níveis da leptina circulante, como consequência da redução do IAH.( ) Sanner et al.( ) observaram que adultos com SAOS tratados com CPAP tiveram uma redução do IAH = 29 eventos/h no pré-tratamento, para IAH = 1,6 eventos/h no pós-tratamento; assim como o nível da leptina entre o pré e o pós-tratamento reduziu de 8,5 ng/mL para 7,4 ng/mL. Os níveis circulantes da leptina são diretamente proporcionais à quantidade de tecido adiposo; logo, indivíduos obesos têm elevados níveis da leptina circulante, tanto em adultos quanto em crianças.( ) Mai et al.( ) demonstraram que os níveis de leptina são mais elevados em crianças obesas quando comparadas com crianças não obesas (média: 18,1 ng/mL vs. 2,8 ng/mL). Além disso, quando as crianças são asmáticas, essas têm 2 vezes mais chances de ter níveis mais elevados da leptina quando comparadas com crianças sem asma. Guler et al.( ) compararam os níveis da leptina em crianças com asma e saudáveis: 3,53 ng/mL e 2,26 ng/mL, respectivamente. Ao realizarem a regressão logística, encontraram que a leptina atuou como um fator preditivo para a asma.

SAOS-RGE-asma

Acredita-se que o importante aumento da pressão negativa intratorácica devido à obstrução das VAS pode predispor ao movimento retrógrado do conteúdo gástrico.( ) Observou-se que 71,4% dos pacientes com SAOS apresentavam RGE, medido através de pHmetria, sendo que 10,4% desses não referiam sintomas.( ) Guda et al.( ) sugerem que pacientes com RGE têm mais episódios de AOS do que aqueles que não têm sintomas do RGE. O RGE induzido pela SAOS pode desempenhar um importante papel nos sintomas da asma.( ) Kiljander et al.( ) estudaram 90 pacientes com asma e observaram que o RGE foi diagnosticado em 32 desses (36%). No entanto, essa prevalência pode chegar a 84%.( , ) Sontag et al.( ) estudaram 62 pacientes com asma e RGE, distribuídos da seguinte forma: 24 no grupo controle em uso de antiácidos, 22 em uso de ranitidina (150 mg) e 16 submetidos a fundoplicatura. Os pacientes que foram submetidos ao tratamento cirúrgico apresentaram uma redução imediata da exacerbação do sibilo, tosse e dispneia à noite. Após 2 anos, a melhora do quadro da asma foi observada em 74,5% dos pacientes que foram submetidos ao tratamento cirúrgico, em 9,1% do grupo da ranitidina e em 4,2% do grupo controle. O escore dos sintomas da asma no grupo do tratamento cirúrgico melhorou em 43%, ao passo que, no grupo ranitidina e grupo controle, esse valor foi inferior a 10%.( )

SAOS-VAS-asma

A tendência atual é considerar que tanto o nariz quanto os brônquios são partes de uma única via aérea.( ) A rinite é considerada como um fator de risco independente para asma.( ) A frequência dos pacientes com asma que têm sintomas de rinite pode chegar até 100%.( ) Kiely et al.( ) observaram que após quatro semanas de tratamento com corticosteroide (propionato de fluticasona), o IAH foi menor no grupo que fez uso da fluticasona do que no grupo controle. Kheirandish-Gozal et al.( ) usaram a budesonida intranasal em crianças com SAOS moderada durante seis semanas e observaram uma melhora significativa das variáveis polissonográficas, de tal forma que 54,1% delas atingiram os índices de normalidade. Também foram observadas reduções quanto ao tamanho da adenoide. A descontinuidade do corticoide nasal não comprometeu os resultados. Entretanto, no grupo placebo, não foram observadas mudanças nos dados investigados.( )

A frequência dos sítios obstrutivos das VAS em crianças com SAOS ocorre na seguinte ordem: adenoide (57%), palato duro (29%) e tonsilas palatinas (14%).( ) Donnelly et al.,( ) ao estudarem as VAS utilizando a ressonância magnética observaram colapso em hipofaringe em 81% das crianças com SAOS, ao passo que, no grupo controle, composto por crianças saudáveis, não foi observado colapso. Fregosi et al.( ) observaram que 74,3% das obstruções das VAS nas crianças podem ser explicadas pelas tonsilas palatinas, tonsilas faríngeas e pelo palato duro. Entretanto, Guilleminault et al.( ) observaram que 45% das crianças que foram submetidas a adenotonsilectomia apresentaram persistência da SAOS. Logo, a hipertrofia adenotonsilar é apenas uma das causas de SAOS na criança. Devem-se considerar outros fatores desencadeantes, como rinopatias, hipertrofia de cornetos, desvio septal e micrognatia maxilar.( )

Quanto ao processo inflamatório das VAS, Almendros et al.( ) conduziram um estudo experimental com ratos que foram submetidos a episódios recorrentes de pressão negativa alternados por pressão positiva, induzindo colapso e reabertura das VAS, semelhante ao que ocorre na SAOS. Concluíram que houve uma elevada expressão de biomarcadores pró-inflamatórios, como TNF-α, IL-1 e macrófagos, no tecido da laringe e do palato mole. Puig et al.( ) avaliaram células epiteliais brônquicas humanas que foram colocadas numa plataforma vibratória. Após 12 e 24 h de exposição à ação vibratória, as células apresentaram elevados níveis da IL-8 quando comparadas com as do grupo controle. Os autores concluíram que esses resultados indicam que a vibração das células epiteliais pode desencadear processos inflamatórios, de forma semelhante ao que ocorre nos quadros de ronco e AOS.( )

Trudo et al.( ) avaliaram as VAS através de ressonância magnética durante o sono induzido em 15 adultos saudáveis e observaram que ocorrem mudanças tanto nas VAS quanto ao redor dessas. O espaço aéreo ao nível da região retropalatal reduziu em 19% durante o sono, à custa da redução no sentido anteroposterior e laterolateral da faringe. Na região retroglossal, não foram observadas reduções significativas. Schwab et al.( ) compararam as dimensões das VAS em pacientes com SAOS e em indivíduos saudáveis. A chance das estruturas das VAS estar associadas com a SAOS foi de 6,01 para a parede lateral da faringe; de 4,66 para o volume da língua; e de 6,95 para tecidos moles. O volume da língua e das paredes laterais da faringe mostrou-se como um fator independente para o risco de SAOS. O depósito de gordura tem sido demonstrado em tecidos das VAS em pacientes com SAOS.( , )

Perspectivas de intervenção sobre o binômio SAOS-asma

Pacientes com asma grave não controlada procuram 15 vezes mais as unidades de emergência médica e são hospitalizados 20 vezes mais do que os asmáticos moderados.( - ) Especula-se que a SAOS pode ser um fator importante nas exacerbações de asma e que o uso de CPAP poderia reduzir as exacerbações, melhorar a qualidade de vida e reduzir o número de casos de asma de difícil controle.( ) Chan et al.( ) observaram que a média do VEF1 pré e pós-broncodilatador foi maior durante o intervalo durante a terapia com CPAP quando comparada entre dois períodos sem CPAP. O tratamento com CPAP melhorou o controle da asma e, em particular, as exacerbações noturnas da asma. Guilleminault et al.( ) estudaram pacientes com asma e alterações craniomandibulares com redução do espaço retrolingual. Constataram que, com o uso do CPAP, roncos, apneias, hipopneias e episódios de exacerbação da asma noturna foram eliminados. A CPAP nasal não teve efeito sobre o quadro da asma durante o dia.( ) O uso bem indicado e criterioso de CPAP tem apresentado benefícios para o binômio asma-SAOS, com efeitos favoráveis sobre a inflamação brônquica e sistêmica, redução da hiper-reatividade brônquica, melhora na arquitetura do sono, redução do peso corpóreo, supressão da produção de lecitina pelo tecido adiposo, melhora na função cardíaca e redução significativa do RGE.( ) Logo, a asma brônquica e a SAOS são dois problemas de saúde pública, cuja inter-relação está sendo reconhecida.( ) Espera-se que a compreensão desse processo sirva de subsídio para o desenvolvimento de novas estratégias de tratamento.( )

Considerações finais

A associação entre SAOS e asma é frequente, mas pouco investigada. A SAOS não tratada pode contribuir para o não controle da asma, especialmente quanto aos sintomas noturnos. A investigação da SAOS em pacientes com asma deve ser realizada sempre que não houver um controle adequado dos sintomas noturnos da asma com o tratamento recomendado por diretrizes. Há evidências na literatura que sugerem que o uso de CPAP é eficaz para a remissão dos sintomas e controle da asma quando o paciente asmático tem AOS e asma não controlada.