Diagnostic criteria and follow-up in neuroendocrine cell hyperplasia of infancy: a case series.

OBJECTIVE: Neuroendocrine cell hyperplasia of infancy (NEHI) is a form of childhood interstitial lung disease characterized by tachypnea, retractions, crackles, and hypoxia. The aim of this study was to report and discuss the clinical, imaging, and histopathological findings in a series of NEHI cases at a tertiary pediatric hospital, with an emphasis on diagnostic criteria and clinical outcomes.
METHODS: Between 2003 and 2011, 12 full-term infants were diagnosed with NEHI, based on clinical and tomographic findings. Those infants were followed for 1-91 months. Four infants were biopsied, and the histopathological specimens were stained with bombesin antibody.
RESULTS: In this case series, symptoms appeared at birth in 6 infants and by 3 months of age in the remaining 6. In all of the cases, NEHI was associated with acute respiratory infection. The most common initial chest HRCT findings were ground-glass opacities that were in the middle lobe/lingula in 12 patients and in other medullary areas in 10. Air trapping was the second most common finding, being observed in 7 patients. Follow-up HRCT scans (performed in 10 patients) revealed normal results in 1 patient and improvement in 9. The biopsy findings were nonspecific, and the staining was positive for bombesin in all samples. Confirmation of NEHI was primarily based on clinical and tomographic findings. Symptoms improved during the follow-up period (mean, 41 months). A clinical cure was achieved in 4 patients.
CONCLUSIONS: In this sample of patients, the diagnosis of NEHI was made on the basis of the clinical and tomographic findings, independent of the lung biopsy results. Most of the patients showed clinical improvement and persistent tomographic changes during the follow-up period, regardless of the initial severity of the disease or type of treatment.

Introduction

In 2005, Deterding et al.( ) described neuroendocrine cell hyperplasia of infancy (NEHI) in a study including 15 infants with symptoms of interstitial lung disease (ILD), such as persistent tachypnea, retractions, hypoxemia, and crackles in the first year of life. The same authors had previously used the term persistent tachypnea of infancy for this condition.( ) Lung biopsies of the 15 infants showed minimal and nonspecific changes, despite prominent clinical symptoms. The only specific histopathological finding was an increase in clear cells in the distal airways, representing pulmonary neuroendocrine cells (PNECs), and this finding was confirmed by immunohistochemistry with bombesin antibody staining.( )

PNECs are granular epithelial cells distributed in the conducting airways. They produce vasoactive substances (bombesin, calcitonin, and serotonin) that can cause bronchoconstriction, vasoactivity, epithelial differentiation, and proliferation of adjacent mesenchymal cells (smooth muscle cells and fibroblasts).( , ) PNECs are numerous in the fetal and neonatal lung; however, their number decreases markedly in the first year of life.( ) These cells have complex functions and are involved in the differentiation and maturation of the fetal lung, neonatal adaptation, lung regeneration, and carcinogenesis.( ) PNEC hyperplasia has been reported in a variety of pediatric pulmonary disorders, as well as in adults; however, the significance of PNEC hyperplasia and the mechanisms involved are unknown.( , )

Fan et al.( ) recently classified NEHI as a unique form of ILD in infants. In 2007, Deutsch et al.( ) proposed a new classification system for diffuse lung diseases in children under 2 years of age. Their multicenter study was conducted in North America and described 18 new cases of NEHI with clinical and histopathological findings similar to those of the original series.

NEHI has a characteristic clinical and tomographic presentation. Clinically, infants with NEHI present tachypnea, retractions, hypoxemia, and crackles. Chest HRCT shows a characteristic pattern of ground-glass opacity (GGO) in the central regions of the lungs, especially in the middle lobe and lingula, as well as air trapping.( , ) Recently, some centers have used the term "NEHI syndrome" to diagnose this entity, using only clinical and tomographic criteria.( ) The purpose of the present study was to report and discuss the clinical, imaging, and histopathological findings in a series of NEHI cases at a tertiary pediatric hospital with an emphasis on diagnostic criteria and clinical outcomes.

Methods

A series of 12 infants with NEHI, diagnosed by clinical and HRCT criteria or histopathological examination of lung tissue, were followed between March of 2003 and April of 2011. The infants attended a tertiary-level hospital (Hospital Infantil Albert Sabin) in the city of Fortaleza, Brazil. The study was approved by the research ethics committee of the hospital (Protocol no. 068/2010). The parents or guardians of the infants gave written informed consent.

In order to diagnose cases of NEHI, we used a standardized protocol for children under 2 years of age with clinical suspicion of childhood ILD (chILD). The chILD syndrome requires the presence of at least three of the four following criteria: respiratory symptoms (cough, rapid or difficult breathing, or exercise intolerance); signs (tachypnea at rest, adventitious sounds, retractions, clubbing, failure to thrive, or respiratory failure); hypoxemia; and diffuse abnormalities on chest X-rays or CT scans.( , ) We excluded all of the children with ILD of a known cause or associated with systemic diseases.

The criteria for the diagnosis of NEHI were the presence of persistent tachypnea, retractions, crackles, low oxygen saturations, and HRCT findings consisting of GGO, especially in the middle lobe and lingula, associated with air trapping.( , )

The standardized protocol included the following variables: sex, neonatal condition, history of environmental exposure/family history, age at symptom onset, precipitating factors, initial signs and symptoms, supplemental oxygen use, histopathological findings, imaging findings, treatment, disease progression, and duration of follow-up.

All of the patients underwent a complete evaluation, which included blood count, blood gas analysis, transcutaneous oximetry (at rest, during exercise, and during sleep), echocardiography with indirect measurement of pulmonary arterial pressure, measurement of serum immunoglobulin levels, sweat test, upper gastrointestinal series, serological tests for viral infections, and chest imaging (X-ray and HRCT). All of the infants were submitted to imaging tests upon diagnosis, and 10 infants had additional HRCT scans taken during follow-up visits. Regarding HRCT scans, a sequential technique with a low dose protocol (120 kV, 40 mAs) was used. All of the patients were sedated with 10% chloral hydrate (1 mL/3 kg of body weight), and images were obtained during quiet breathing. During the inspiratory phase, six to ten 1-mm slices were obtained with the patient in the supine position. From 2006 onward, CT scans in the lateral position on both sides during the expiratory phase were also obtained, as described by Lucaya et al.( ) Four to six images were obtained, resulting in twelve 1-mm slices with a 10-20-mm range. All images were reviewed in consensus by two experienced pediatric radiologists.

Initial and follow-up CT scans were used in order to identify the number of lobes involved, the lingula being considered as a separate lobe. The HRCT scans were assessed for the presence, distribution, and extension of GGOs and air trapping. The criteria for these findings are defined in the Fleischner Society Glossary of Terms.( ) Any other lung abnormalities were also investigated. The presence of air trapping was assessed only on expiratory HRCT images. The first four patients in the present series underwent chest HRCT-guided open lung biopsy with the consent of a legal guardian. Immunohistochemistry with bombesin antibody staining was performed. Pulmonary function tests were performed in cooperative patients older than 6 years of age.

The presence of GGO in the central regions of the lungs involving at least four lung lobes (including middle lobe and lingula) and associated with air trapping was considered a characteristic tomographic finding of NEHI.( ) Infants who presented involvement of fewer than four lung lobes were diagnosed by lung biopsy.

Results

All of the infants (8 males and 4 females) were born at full term. No infant had a family history of ILD, a history of environmental exposure, or a history of continued exposure to high altitude. Six patients experienced respiratory symptoms during the neonatal period that did not require oxygen therapy, and their clinical deterioration, with increased work of breathing and oxygen requirement, developed at 2-6 months of life following an episode of acute respiratory infection (ARI). In this context, ARI refers to the first episode of a probable viral infection in the upper airways. In the remaining 6 patients, ILD symptoms started at 1-3 months of age following an episode of ARI. Among the 12 infants, 8 were referred to the outpatient clinic for clarification of persistent tachypnea with a previous diagnosis of acute viral bronchiolitis, asthma, pneumonia, gastroesophageal reflux, or heart disease, and 4 were hospitalized upon diagnosis due to respiratory distress requiring oxygen therapy. All of the patients presented with tachypnea and chest retractions disproportionate to X-ray findings, but no toxemia. Only 1 infant presented with cough, although this was not a prominent complaint. Crackles were present in 7 patients and were transient in most of these patients. Wheezing was absent in all infants. Hypoxemia was present in only 5 infants, with no pulmonary hypertension or clubbing at baseline. Feeding problems (choking or regurgitation) were present in 7 patients; however, diagnostic tests revealed no aspiration syndrome in order to justify the respiratory symptoms. Among the 12 infants, 6 had difficulty in gaining weight. The anteroposterior diameter of the chest was increased (best identified from the sixth month of life onward) in 8 patients. Pectus excavatum was identified in only 1 infant. The main characteristics of the patients are summarized in Table 1.

Table 1

Characteristics of the 12 patients diagnosed with neuroendocrine cell hyperplasia of infancy.

Chest X-rays showed lung hyperinflation in 9 patients; perihilar opacities, in 5; and increased bronchovascular markings in the perihilar region, in 1. Initial HRCT scans showed GGO in the central regions of the lungs (including middle lobe and lingula) in all cases, as well as in other central regions, in 11 cases. Peripheral regions were affected in 5 patients. Air trapping, especially in the lower lobes, was the second most frequent finding, in 7 patients. Two to six lobes were affected in each patient, five or more lobes being affected in 10 cases. The only CT changes found in this series were GGO and air trapping (Figure 1). The main HRCT findings are summarized in Table 2. Mean age at initial HRCT examination was 9.4 months (range, 6-16 months). The mean interval between the first outpatient consultation and the first HRCT examination was 1 month.

Figure 1

In A and B, HRCT scans of a 5-month-old patient showing mosaic attenuation with geographic ground-glass opacities in the posteromedial upper lobes, middle lobe, lingula, and lower lobes. In C and D, follow-up HRCT scans of the same patient four years later showing that the lungs were normal.

Table 2

HRCT findings in the 12 patients diagnosed with neuroendocrine cell hyperplasia of infancy.

The first 4 patients included in the present series underwent lung biopsy, 3 of whom under 10 months of age and 1 of whom at 51 months. The histopathological findings demonstrated normal alveolar structures without any fibrosis. Slightly enlarged peribronchial lymphocyte aggregates were seen in 3 cases. Immunohistochemistry showed a significant number of bombesin-positive cells in the walls of the small airways consistent with neuroendocrine cells.

Most of our cases (n = 7) required no oxygen therapy. Only 2 of the 5 hypoxemic infants required continuous oxygen therapy. One patient required overnight oxygen therapy for 24 months. Three infants received oxygen therapy only overnight or during episodes of ARI. Therapy was performed with oxygen to maintain oxygen saturation greater than 92%, measured by transcutaneous oximetry. Five infants were treated with systemic corticosteroids: oral corticosteroids, in 2; monthly methylprednisolone pulse therapy, in 2; and oral corticosteroids and hydroxychloroquine plus methylprednisolone pulse therapy, in 1 (the patient with the most severe disease in the series). The mean duration of systemic corticosteroid therapy was 15 months (range, 8-29 months). Prior use of bronchodilators and oral corticosteroids was common; however, clinical response was unsatisfactory. Five infants received no specific treatment except for antireflux medication in order to mitigate regurgitation or vomiting.

All of the infants showed progressive clinical improvement and, after 24 months of age, none depended on oxygen therapy. No patient was hospitalized due to respiratory problems or recurrent wheezing. During the follow-up period, none of the patients experienced pulmonary hypertension or clubbing. Most patients showed persistent retractions, resolution of crackles, and reduction in anteroposterior chest diameter with age. Difficulty in gaining weight persisted in 4 of the 6 infants with that initial complaint. Pulmonary function tests (performed in 3 patients) showed mild obstructive respiratory pattern in 2 and severe obstructive respiratory pattern in 1 patient with a major thoracic deformity. Follow-up HRCT scans performed in 10 patients showed persistence of GGO in 9 patients, mainly in the middle lobe and lingula, and air trapping, in 5 patients, predominantly in the lower lobes. The number of affected lobes decreased during the follow-up period, and changes were less intense overall (Figure 2 and Table 2). The mean time from initial HRCT to follow-up HRCT examinations was 36 months (range, 4-72 months). Complete tomographic and clinical resolution was achieved in 1 patient, whose HRCT scans displayed initial involvement of the lingula and right middle lobe and areas of air trapping. Three patients had complete clinical resolution, despite still showing functional and CT alterations. Clinical and CT improvement was not correlated with any type of treatment, although the most symptomatic cases showed a greater number of affected lobes on initial CT scans. Only 1 infant, who presented with respiratory dysfunction at 2 months and who was 11 months old at the end of the study period, continued to receive oxygen therapy during sleep due to young age and relatively recent diagnosis. All of the patients were alive at the end of the study period (mean age, 50 months; range, 11-100 months) and showed improvement of the thoracic deformity (increased anteroposterior chest diameter). Eight patients continued to show mild respiratory dysfunction, and 4 patients achieved clinical cure. No patient in our series was lost to follow-up. The mean duration of the follow-up period was 41 months (range, 1-91 months).

Figure 2

In A and B, HRCT scans of a 8-month-old patient showing geographic areas of ground-glass opacities in the central zone of the upper lobes, middle lobe, and lingula. In C and D, follow-up HRCT scans of the same patient two years later showing that the findings persist, although with less intensity.

Discussion

In the last decade, NEHI was described as an ILD that exclusively affected infants, with characteristic clinical findings (tachypnea, retractions, hypoxemia, and crackles) and tomographic findings (GGO in the central regions of the lungs, especially in the middle lobe and lingula, and air trapping), and good prognosis( , , ); similar results were found in our case series, only differing in the need for oxygen therapy, which was lower than in previous reports.

Previous reports of NEHI also found a male predominance, and most subjects were born full term and presented the first symptoms by 15 months of age.( , , ) Similarly, all infants in the present series were born full term and most were male; however, 50% presented symptoms in the neonatal period, showing an earlier onset of the disease in relation to other series. The early presentation of the illness observed in the present series suggests that a possible genetic cause is involved in its pathogenesis, since familial cases have been described in the literature.( ) Disease symptoms were associated with or aggravated by ARI. In fact, ARI might have precipitated the onset of NEHI or aggravated existing symptoms. It is possible that NEHI results from an interaction of genetic or environmental factors, including viral infections. Other authors have reported that acute viral bronchiolitis was associated with the onset of symptoms in infants with surfactant protein C mutation (a type of chILD), but rarely with NEHI.( - ) Other ILDs can produce symptoms in the neonatal period in full-term infants, such as surfactant dysfunction, especially of ABCA3 mutations and, in some cases, of surfactant protein C mutations.( , , ) Mutations in these proteins might cause clinical findings that cannot be easily differentiated from other benign forms of ILD in infants, such as NEHI.

Most of the infants in the present series did not require continuous oxygen therapy, despite the early development of symptoms and persistence of retractions. This less severe phenotypic presentation has not been described in previous series.( , , ) Recently, Lukkarinen et al.( ) has described a series of 9 cases of NEHI, and only 33% of the patients presented with hypoxia. Clinical manifestations (such as difficulty in gaining weight and feeding problems) are common, and nonspecific complaints are frequently seen in various forms of chILD. These symptoms are probably due to respiratory distress, especially in young infants, and usually improve with age. An important clinical feature, observed in almost 70% of our patients but not previously reported, is increased anteroposterior chest diameter, suggesting an obstructive disorder. Although our patients presented with a picture suggestive of airway disease (hyperinflation on chest X-ray and increased anteroposterior diameter of the chest), chest auscultation was normal or revealed "Velcro" type crackles, consistent with ILD. During follow-up, some infants experienced progressive improvement in symptoms that evolved to complete resolution, whereas the majority of the cases showed persistent mild respiratory dysfunction. Our findings corroborate those in other series and show that NEHI is a pediatric interstitial disorder with a good prognosis and long duration.( , , , ) It is not known whether NEHI is a self-limited childhood disease or whether it is related to other diseases in adults, such as diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia.( , ) A longer follow-up period is required in order to determine the natural evolution of NEHI. The most severely affected infants in our sample received systemic corticosteroids but showed no improvement in clinical response. Improvement seemed to occur with age, especially after 2 years of age, rather than as a result of a specific treatment. Because NEHI lacks inflammatory characteristics, patients are unlikely to benefit from anti-inflammatory drugs. Hence, the last patients in our series received no corticosteroid therapy.

The functional assessment of the children in our series revealed an obstructive pattern without bronchodilator response. Recently, Kerby et al.( ) have described a pattern of significant pulmonary obstruction and air trapping in young children with a clinical and tomographic diagnosis of NEHI, confirmed or not by lung biopsy. Clinical improvement with age is likely associated with functional improvement. Studies based on larger series of NEHI patients might help clarify the relationship between initial functional severity and clinical or radiological improvement.

The histopathological findings in infants who underwent lung biopsy showed mild histological abnormalities, and immunohistochemistry showed a significant number of bombesin-positive cells, consistent with neuroendocrine cells, which is similar to the findings described in the original report.( ) Unlike the minor changes described in the original histopathological findings, Young et al.( ) found inflammation in plaques or pulmonary fibrosis in a series of infants with NEHI. In the same study, the authors examined the distribution and frequency of neuroendocrine cells in NEHI and in other lung diseases, and they demonstrated that, despite the significant prominence of neuroendocrine cells in NEHI, the finding was not specific for the diagnosis. The extensive inter- and intrasubject variability in the number of neuroendocrine cells in typical cases of NEHI and the potential for overlapping with other lung diseases suggest that a clinical, radiological, and pathological correlation is required for the diagnosis of NEHI. Recently, guidelines for the histological diagnosis of NEHI have been developed.( )

Brody et al.( ) showed that GGO in the central regions of the lungs is a characteristic finding on chest HRCT in infants with NEHI, with a sensitivity of 78% and a specificity of 100%. Five or more lobes were affected in 83% of cases in our series, and the middle lobe and the lingula were affected in all of the cases. Similarly to the findings of Brody et al.( ), mosaic or diffuse air trapping was the second most common finding on chest HRCT. The presence of these tomographic findings in infants with symptoms suggestive of ILD has led to the establishment of a diagnosis of "NEHI syndrome". In the present series, all of the infants met the clinical and tomographic criteria for the diagnosis of NEHI, allowing us to dispense with lung biopsy in most cases.

There is still considerable discussion about the need for lung biopsy in children with probable NEHI, although most of the authors currently dispense with biopsies in typical cases of NEHI.( , , , , ) The need for diagnostic lung biopsy in cases suspected of NEHI is currently reserved for significantly symptomatic patients or those with no characteristic clinical or tomographic findings (Figure 3).

Figure 3

Algorithm for the diagnosis of neuroendocrine cell hyperplasia of infancy (NEHI). chILD: childhood interstitial lung disease.

To the best of our knowledge, no published report to date has included a description of follow-up CT scans of patients with NEHI. In most of our cases, tomographic changes persisted, although to a lesser degree, regardless of clinical improvement, age, and length of follow-up.

The present study has some limitations, including the small sample size. Despite the small number of patients included, our sample of 12 infants with NEHI might seem relatively large for a single institution, considering the rarity of the disease. Another limitation was the lack of a radiological follow-up protocol. In order to avoid unnecessary radiation, radiological protocols for NEHI should be standardized. The lack of functional evaluation in infants was another limitation of our study, given that the characteristic functional pattern observed in the disease (significant pulmonary obstruction and air trapping) could be added to the typical tomographic findings in an attempt to corroborate the noninvasive diagnosis of NEHI.

In conclusion, we suggest that NEHI can be diagnosed on the basis of clinical and radiological findings. The presence of persistent tachypnea, retractions, crackles, and low oxygen saturation in a infant without auscultatory findings suggestive of airway disease, as well as tomographic findings of GGO in the central regions of the lungs, involving at least four lobes, especially the middle lobe and lingula, associated with air trapping, is highly suggestive of NEHI. In such circumstances, lung biopsy should be avoided.

Introdução

Em 2005, Deterding et al.( ) descreveram a hiperplasia de células neuroendócrinas do lactente (HCNEL) em um estudo com 15 lactentes com sintomas de doença pulmonar intersticial (DPI), tais como taquipneia persistente, retrações, hipoxemia e crepitações no primeiro ano de vida. Os mesmos autores haviam anteriormente usado o termo taquipneia persistente do lactente para descrever essa condição.( ) As biópsias pulmonares dos 15 lactentes revelaram alterações mínimas e inespecíficas, não obstante os sintomas clínicos pronunciados. O único achado histopatológico específico foi um aumento das células claras nas vias aéreas distais, representando células neuroendócrinas pulmonares (CNEP), confirmado por imuno-histoquímica com coloração de anticorpos para bombesina.( )

As CNEP são células epiteliais granulares distribuídas nas vias aéreas de condução. As CNEP produzem substâncias vasoativas (bombesina, calcitonina e serotonina) que podem causar broncoconstrição, vasoatividade, diferenciação epitelial e proliferação de células mesenquimais adjacentes (células musculares lisas e fibroblastos).( , ) As CNEP são numerosas no pulmão fetal e neonatal; no entanto, seu número diminui sobremaneira durante o primeiro ano de vida.( ) Essas células têm funções complexas e estão envolvidas na diferenciação e maturação do pulmão fetal, na adaptação neonatal, na regeneração pulmonar e na carcinogênese.( ) Há relatos de hiperplasia de CNEP em diversas doenças pulmonares pediátricas, bem como em adultos; entretanto, o significado da hiperplasia de CNEP e os mecanismos envolvidos são desconhecidos.( , )

Fan et al.( ) recentemente classificaram a HCNEL como uma forma única de DPI em lactentes. Em 2007, Deutsch et al.( ) propuseram um novo sistema de classificação de doenças pulmonares difusas em crianças menores de 2 anos de idade. Seu estudo multicêntrico foi realizado na América do Norte e descreveu 18 novos casos de HCNEL com achados clínicos e histopatológicos semelhantes aos da série original.

A HCNEL tem uma apresentação clínica e tomográfica característica. Clinicamente, lactentes com HCNEL apresentam taquipneia, retrações, hipoxemia e crepitações. A TCAR de tórax mostra um padrão característico de opacidade em vidro fosco (OVF) nas regiões centrais dos pulmões, especialmente no lobo médio e língula, além de aprisionamento aéreo.( , ) Recentemente, o termo "síndrome de HCNEL" tem sido usado em alguns centros para diagnosticar essa entidade, por meio apenas de critérios clínicos e tomográficos.( ) O objetivo do presente estudo foi relatar e discutir os achados clínicos, histopatológicos e de imagem em uma série de casos de HCNEL em um hospital pediátrico terciário, com ênfase em critérios diagnósticos e desfechos clínicos.

Métodos

Doze lactentes com HCNEL, diagnosticados por meio de critérios clínicos e tomográficos (TCAR) ou de exame histopatológico de tecido pulmonar, foram acompanhados de março de 2003 a abril de 2011. Os lactentes foram atendidos em um hospital terciário (o Hospital Infantil Albert Sabin) em Fortaleza (CE). O estudo foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa do hospital (Protocolo nº 068/2010). Os pais ou responsáveis assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido.

Para diagnosticar casos de HCNEL, usamos um protocolo padronizado para crianças menores de 2 anos de idade com suspeita clínica de DPI infantil (DPII). A síndrome de DPII requer a presença de pelo menos três dos quatro critérios a seguir: sintomas respiratórios (tosse, respiração rápida ou difícil, intolerância ao exercício); sinais (taquipneia em repouso, ruídos adventícios, retrações, hipocratismo, insuficiência de crescimento, insuficiência respiratória); hipoxemia; alterações difusas na radiografia ou CT de tórax.( , ) Foram excluídas todas as crianças com DPI de causa conhecida ou associada a doenças sistêmicas.

Os critérios para o diagnóstico de HCNEL foram a presença de taquipneia persistente, retrações, crepitações e baixa saturação de oxigênio, além de OVF, especialmente no lobo médio e língula, e aprisionamento aéreo na TCAR.( , )

O protocolo padronizado incluiu as seguintes variáveis: sexo, condição neonatal, história familiar/história de exposição ambiental, idade de início dos sintomas, fatores precipitantes, sinais e sintomas iniciais, uso de oxigênio suplementar, achados histopatológicos, achados de imagem, tratamento, progressão da doença e duração do acompanhamento.

Todos os pacientes foram submetidos a uma avaliação completa, que incluiu hemograma, gasometria arterial, oximetria transcutânea (em repouso, durante o exercício e durante o sono), ecocardiograma com medida indireta da pressão arterial pulmonar, medição dos níveis séricos de imunoglobulinas, teste do suor, exame radiológico do trato gastrintestinal superior, testes sorológicos para infecções virais e exames de imagem do tórax (radiografia e TCAR). Todos os lactentes foram submetidos a exames de imagem no momento do diagnóstico, e 10 deles foram novamente submetidos a TCAR em consultas de acompanhamento. Na TCAR, foi usada uma técnica sequencial com um protocolo de baixa dose de radiação (120 kV, 40 mAs). Todos os pacientes foram sedados com hidrato de cloral a 10% (1 mL/3 kg de peso corporal), e as imagens foram obtidas durante a respiração tranquila. Durante a fase inspiratória, foram obtidos de seis a dez cortes de 1 mm com o paciente na posição supina. De 2006 em diante, foram também obtidas imagens de TC na posição lateral em ambos os lados durante a fase expiratória, conforme descrito por Lucaya et al.( ) Foram obtidas de quatro a seis imagens, resultando em doze cortes de 1 mm com intervalo de 10-20 mm. Todas as imagens foram revistas em consenso por dois radiologistas pediátricos experientes.

As imagens de CT iniciais e de controle foram usadas para identificar o número de lobos envolvidos; a língula foi considerada um lobo separado. As imagens de TCAR foram avaliadas quanto à presença, distribuição e extensão de OVF e aprisionamento aéreo. Os critérios para esses achados estão definidos no Glossário de Termos da Sociedade Fleischner.( ) Foram também investigadas quaisquer outras alterações pulmonares. A presença de aprisionamento aéreo foi avaliada apenas em imagens de TCAR expiratória. Os quatro primeiros pacientes da presente série de casos foram submetidos a biópsia pulmonar a céu aberto guiada por TCAR de tórax com o consentimento dos responsáveis. Foi realizada a imuno-histoquímica com coloração de anticorpos para bombesina. Os testes de função pulmonar foram realizados em pacientes cooperativos com mais de 6 anos de idade.

A presença de OVF nas regiões centrais dos pulmões envolvendo pelo menos quatro lobos pulmonares (incluindo o lobo médio e a língula), associada a aprisionamento aéreo, foi considerada um achado tomográfico característico de HCNEL.( ) Os lactentes que apresentaram envolvimento de menos de quatro lobos pulmonares foram diagnosticados por meio de biópsia pulmonar.

Resultados

Todos os lactentes (8 meninos e 4 meninas) nasceram a termo. Nenhum dos lactentes tinha história familiar de DPI, história de exposição ambiental ou história de exposição contínua a altitudes elevadas. Seis pacientes apresentaram sintomas respiratórios durante o período neonatal, sem necessidade de oxigenoterapia, e sua deterioração clínica, com aumento do trabalho respiratório e necessidade de oxigênio, iniciou-se aos 2-6 meses de vida, após um episódio de infecção respiratória aguda (IRA). Nesse contexto, IRA refere-se ao primeiro episódio de uma provável infecção viral nas vias aéreas superiores. Nos demais 6 pacientes, os sintomas de DPI surgiram aos 1-3 meses de idade, após um episódio de IRA. Dos 12 lactentes, 8 foram encaminhados ao ambulatório para esclarecimento de taquipneia persistente com diagnóstico prévio de bronquiolite viral aguda, asma, pneumonia, refluxo gastroesofágico ou doença cardíaca, e 4 foram hospitalizados no momento do diagnóstico, em virtude de desconforto respiratório com necessidade de oxigenoterapia. Todos os pacientes apresentaram taquipneia e retrações torácicas desproporcionais aos achados da radiografia de tórax, porém sem toxemia. Apenas 1 lactente apresentou tosse, embora esta não fosse uma queixa importante. Sete pacientes apresentaram crepitações, que foram transitórias na maioria. Nenhum dos lactentes apresentou sibilância. Apenas 5 lactentes apresentaram hipoxemia, sem hipertensão pulmonar ou hipocratismo basal. Embora 7 pacientes apresentassem problemas de alimentação (engasgo ou regurgitação), os testes diagnósticos não revelaram síndrome de aspiração que justificasse os sintomas respiratórios. Dos 12 lactentes, 6 apresentaram dificuldade em ganhar peso. O diâmetro anteroposterior do tórax estava aumentado (mais evidentemente a partir do sexto mês de vida em diante) em 8 pacientes. Pectus excavatum foi identificado em apenas 1 lactente. As principais características dos pacientes estão resumidas na Tabela 1.

Tabela 1

Características dos 12 pacientes com diagnóstico de hiperplasia de células neuroendócrinas do lactente.

A radiografia de tórax mostrou hiperinsuflação pulmonar em 9 pacientes, opacidades peri-hilares em 5 e aumento da trama broncovascular na região peri-hilar em 1. A TCAR inicial mostrou OVF nas regiões centrais dos pulmões (incluindo o lobo médio e a língula) em todos os casos, bem como em outras regiões centrais (em 11 casos). As regiões periféricas foram afetadas em 5 pacientes. Aprisionamento aéreo, especialmente nos lobos inferiores, foi o segundo achado mais frequente, em 7 pacientes. Dois a seis lobos foram afetados em cada paciente, cinco ou mais lobos sendo afetados em 10 casos. As únicas alterações tomográficas encontradas nesta série de casos foram OVF e aprisionamento aéreo (Figura 1). Os principais achados da TCAR estão resumidos na Tabela 2. A média de idade no momento da TCAR inicial foi de 9,4 meses (variação: 6-16 meses). O intervalo médio entre a primeira consulta ambulatorial e a primeira TCAR foi de 1 mês.

Figura 1

Em A e B, imagens de TCAR de um paciente de 5 meses de idade, mostrando atenuação em mosaico com opacidades em vidro fosco geográficas em lobos superiores posteromediais, lobo médio, língula e lobos inferiores. Em C e D, imagens de TCAR de controle do mesmo paciente quatro anos mais tarde, mostrando que os pulmões estavam normais.

Tabela 2

Achados da TCAR nos 12 pacientes com diagnóstico de hiperplasia de células neuroendócrinas do lactente.

Os 4 primeiros pacientes incluídos na presente série de casos foram submetidos a biópsia pulmonar, 3 dos quais com menos de 10 meses de idade e 1 com 51 meses de idade. Os achados histopatológicos revelaram estruturas alveolares normais sem qualquer fibrose. Agregados linfoides peribrônquicos ligeiramente aumentados foram observados em 3 casos. A imuno-histoquímica revelou um número significativo de células positivas para bombesina nas paredes das pequenas vias aéreas, compatíveis com células neuroendócrinas.

A maioria de nossos pacientes (n = 7) não necessitou de oxigenoterapia. Apenas 2 dos 5 lactentes hipoxêmicos necessitaram de oxigenoterapia contínua. Um paciente necessitou de oxigenoterapia durante o sono por 24 meses. Três lactentes receberam oxigenoterapia apenas durante o sono ou durante episódios de IRA. A oxigenoterapia foi realizada para manter a saturação de oxigênio acima de 92%, medida por meio de oximetria transcutânea. Cinco lactentes foram tratados com corticosteroides sistêmicos: corticosteroides orais em 2; pulsoterapia mensal com metilprednisolona em 2; corticosteroides orais e hidroxicloroquina mais pulsoterapia com metilprednisolona em 1 (o paciente com a doença mais grave em toda a série de casos). A duração média da corticoterapia sistêmica foi de 15 meses (variação: 8-29 meses). Foi comum o uso prévio de broncodilatadores e corticosteroides orais; no entanto, a resposta clínica não foi satisfatória. Cinco lactentes não receberam nenhum tratamento específico exceto medicação antirrefluxo para mitigar a regurgitação ou vômito.

Todos os lactentes apresentaram melhora clínica progressiva e, após os 24 meses de idade, nenhum dependia de oxigenoterapia. Nenhum paciente foi hospitalizado por causa de problemas respiratórios ou sibilância recorrente. Durante o período de acompanhamento, nenhum dos pacientes apresentou hipertensão pulmonar ou hipocratismo. A maioria dos pacientes apresentou retrações persistentes, resolução das crepitações e redução do diâmetro anteroposterior do tórax com a idade. A dificuldade em ganhar peso persistiu em 4 dos 6 lactentes com essa queixa inicial. Os testes de função pulmonar (realizados em 3 pacientes) revelaram padrão ventilatório obstrutivo leve em 2 pacientes e padrão ventilatório obstrutivo grave em 1 paciente com grande deformidade torácica. A TCAR de controle realizada em 10 pacientes mostrou persistência de OVF em 9 pacientes, principalmente no lobo médio e língula, e aprisionamento aéreo em 5 pacientes, predominantemente nos lobos inferiores. O número de lobos afetados diminuiu durante o período de acompanhamento, e as alterações foram, de modo geral, menos intensas (Figura 2 e Tabela 2). A média do tempo transcorrido desde a TCAR inicial até a TCAR de controle foi de 36 meses (variação: 4-72 meses). Um paciente, cujas imagens de TCAR mostraram envolvimento inicial da língula e do lobo médio direito e áreas de aprisionamento aéreo, apresentou resolução tomográfica e clínica completa. Três pacientes apresentaram resolução clínica completa, apesar de ainda apresentarem alterações funcionais e tomográficas. A melhora clínica e tomográfica não se correlacionou com nenhum tipo de tratamento, embora os casos mais sintomáticos tenham apresentado maior número de lobos afetados na TC inicial. Apenas 1 lactente, que apresentou disfunção respiratória aos 2 meses e que estava com 11 meses de idade no fim do estudo, continuou a receber oxigenoterapia durante o sono, em virtude da tenra idade e do diagnóstico relativamente recente. Todos os pacientes estavam vivos no fim do estudo (média de idade: 50 meses; variação: 11-100 meses) e apresentaram melhora da deformidade torácica (aumento do diâmetro anteroposterior do tórax). Oito pacientes continuaram a apresentar disfunção respiratória leve, e 4 pacientes apresentaram cura clínica. Não houve nenhuma perda de seguimento em nossa série de casos. A duração média do período de acompanhamento foi de 41 meses (variação: 1-91 meses).

Figura 2

Em A e B, imagens de TCAR de um paciente de 8 meses de idade, mostrando áreas geográficas de opacidades em vidro fosco na zona central dos lobos superiores, lobo médio e língula. Em C e D, imagens de TCAR de controle do mesmo paciente dois anos mais tarde, mostrando que os achados persistiam, embora com menor intensidade.

Discussão

Na última década, a HCNEL foi descrita como uma DPI que afeta lactentes apenas, com característicos achados clínicos (taquipneia, retrações, hipoxemia e crepitações) e tomográficos (OVF nas regiões centrais dos pulmões, especialmente no lobo médio e na língula, e aprisionamento aéreo) e bom prognóstico( , , ); resultados semelhantes foram encontrados em nossa série de casos, diferindo apenas na necessidade de oxigenoterapia, que foi menor que em relatos anteriores.

Relatos anteriores de HCNEL encontraram também uma predominância do sexo masculino, e a maioria dos indivíduos nasceu a termo e apresentou os primeiros sintomas até os 15 meses de idade.( , , ) Da mesma forma, todos os lactentes na presente série de casos nasceram a termo e a maioria era do sexo masculino; no entanto, 50% apresentaram sintomas no período neonatal, com início da doença mais precoce que em outras séries. A apresentação precoce da doença observada na presente série de casos sugere que uma possível causa genética esteja envolvida em sua patogênese, já que casos familiares têm sido descritos na literatura.( ) Os sintomas da doença associaram-se à IRA ou foram agravados por ela. Na verdade, a IRA pode ter precipitado o aparecimento da HCNEL ou agravado sintomas existentes. É possível que a HCNEL resulte de uma interação de fatores genéticos ou ambientais, incluindo as infecções virais. Outros autores relataram que a bronquiolite viral aguda associou-se ao aparecimento de sintomas em lactentes com mutação da proteína C associada a surfactante pulmonar (um tipo de DPII), mas raramente à HCNEL.( - ) Outras DPIs podem produzir sintomas no período neonatal em lactentes nascidos a termo, tais como disfunção do surfactante, especialmente de mutações de ABCA3 e, em alguns casos, de mutações da proteína C do surfactante.( , , ) Mutações nessas proteínas podem resultar em achados clínicos que não podem ser facilmente diferenciados de outras formas benignas de DPI em lactentes, como a HCNEL.

A maioria dos lactentes na presente série de casos não necessitou de oxigenoterapia contínua, não obstante o aparecimento precoce de sintomas e a persistência de retrações. Essa apresentação fenotípica menos grave não foi descrita em séries anteriores.( , , ) Recentemente, Lukkarinen et al.( ) descreveram uma série de 9 casos de HCNEL, e apenas 33% dos pacientes apresentaram hipóxia. Manifestações clínicas (tais como dificuldade em ganhar peso e problemas de alimentação) são comuns, e queixas inespecíficas são frequentes em várias formas de DPII. Esses sintomas são provavelmente causados pelo desconforto respiratório, especialmente em lactentes jovens, e geralmente melhoram com a idade. Uma característica clínica importante, observada em quase 70% dos nossos pacientes, mas não relatada anteriormente, é o aumento do diâmetro anteroposterior do tórax, sugerindo a presença de distúrbio obstrutivo. Embora nossos pacientes apresentassem um quadro que sugeria a presença de doença das vias aéreas (hiperinsuflação na radiografia de tórax e aumento do diâmetro anteroposterior do tórax), a ausculta pulmonar foi normal ou revelou crepitações do tipo "velcro", compatíveis com DPI. Durante o acompanhamento, alguns lactentes apresentaram melhora progressiva dos sintomas, que evoluiu para resolução completa, ao passo que a maioria dos pacientes apresentou disfunção respiratória leve persistente. Nossos achados corroboram os de outras séries e mostram que a HCNEL é uma doença intersticial infantil com bom prognóstico e longa duração.( , , , ) Não se sabe se a HCNEL é uma doença infantil autolimitada ou se está relacionada com outras doenças em adultos, como a hiperplasia idiopática difusa de células neuroendócrinas pulmonares.( , ) Um período de acompanhamento maior é necessário para que se possa determinar a evolução natural da HCNEL. Os lactentes mais gravemente afetados em nossa amostra receberam corticosteroides sistêmicos, mas não apresentaram melhora na resposta clínica. A melhora pareceu ocorrer com a idade, especialmente após os 2 anos de idade, e não como resultado de um tratamento específico. Como a HCNEL não tem características inflamatórias, é pouco provável que os pacientes se beneficiem do uso de anti-inflamatórios. Portanto, os últimos pacientes de nossa série não receberam corticoterapia.

A avaliação funcional das crianças em nossa série revelou um padrão obstrutivo sem resposta ao broncodilatador. Recentemente, Kerby et al.( ) descreveram um padrão de obstrução pulmonar significativa e aprisionamento aéreo em crianças pequenas com diagnóstico clínico e tomográfico de HCNEL, confirmado ou não por biópsia pulmonar. A melhora clínica com a idade está provavelmente associada à melhora funcional. Estudos baseados em séries maiores de casos de HCNEL podem ajudar a esclarecer a relação entre a gravidade funcional inicial e a melhora clínica ou radiológica.

Os achados histopatológicos nos lactentes submetidos a biópsia pulmonar revelaram alterações histológicas leves, e a imuno-histoquímica revelou um número significativo de células positivas para bombesina, compatíveis com células neuroendócrinas, semelhante aos achados descritos no relato original.( ) Ao contrário das pequenas alterações descritas nos resultados histopatológicos originais, Young et al.( ) encontraram inflamação em placas ou fibrose pulmonar em uma série de lactentes com HCNEL. No mesmo estudo, os autores examinaram a distribuição e frequência das células neuroendócrinas na HCNEL e outras doenças pulmonares e demonstraram que, não obstante a significativa proeminência de células neuroendócrinas na HCNEL, o achado não era específico para o diagnóstico. A grande variabilidade interindivíduos e intraindivíduos do número de células neuroendócrinas em casos típicos de HCNEL e o potencial de sobreposição com outras doenças pulmonares sugerem que o diagnóstico de HCNEL exige uma correlação clínica, radiológica e patológica. Recentemente, foram elaboradas diretrizes para o diagnóstico histológico de HCNEL.( )

Brody et al.( ) mostraram que OVF nas regiões centrais dos pulmões é um achado característico da TCAR de tórax em crianças com HCNEL, com sensibilidade de 78% e especificidade de 100%. Cinco ou mais lobos foram afetados em 83% dos casos em nossa série, e o lobo médio e a língula foram afetados em todos os casos. De maneira semelhante aos achados de Brody et al.,( ) aprisionamento aéreo difuso ou em mosaico foi o segundo achado mais comum da TCAR de tórax. A presença desses achados tomográficos em lactentes com sintomas que sugeriam a presença de DPI levou ao diagnóstico de "síndrome de HCNEL". Na presente série de casos, todos os lactentes preencheram os critérios clínicos e tomográficos para o diagnóstico de HCNEL, o que nos permitiu dispensar a biópsia pulmonar na maioria dos casos.

Ainda há muita discussão sobre a necessidade de biópsia pulmonar em crianças com provável HCNEL, embora a maioria dos autores atualmente dispense biópsias em casos típicos de HCNEL.( , , , , ) Atualmente, recorre-se à biópsia pulmonar para o diagnóstico de casos suspeitos de HCNEL apenas em pacientes significativamente sintomáticos ou naqueles sem achados clínicos ou tomográficos característicos (Figura 3).

Figura 3

Algoritmo para o diagnóstico de hiperplasia de células neuroendócrinas do lactente (HCNEL). DPII: doença pulmonar intersticial infantil.

Até onde sabemos, nenhum estudo publicado até hoje incluiu uma descrição de imagens de TC de controle em pacientes com HCNEL. Na maioria dos nossos pacientes, as alterações tomográficas persistiram, embora em menor grau, independentemente da melhora clínica, da idade e da duração do acompanhamento.

O presente estudo tem algumas limitações, incluindo o pequeno tamanho da amostra. Não obstante o pequeno número de pacientes incluídos, nossa amostra de 12 lactentes com HCNEL pode parecer relativamente grande para uma única instituição, tendo em vista a raridade da doença. Outra limitação é a falta de um protocolo de acompanhamento radiológico. A fim de evitar radiação desnecessária, os protocolos radiológicos para HCNEL devem ser padronizados. A falta de avaliação funcional dos lactentes foi outra limitação de nosso estudo, já que o padrão funcional característico da doença (obstrução pulmonar significativa e aprisionamento aéreo) poderia somar-se às alterações tomográficas típicas na tentativa de corroborar o diagnóstico não invasivo de HCNEL.

Em suma, sugerimos que a HCNEL pode ser diagnosticada com base em achados clínicos e radiológicos. A presença de taquipneia persistente, retrações, crepitações e baixa saturação de oxigênio em um lactente sem achados auscultatórios que sugiram a presença de doença das vias aéreas, além de achados tomográficos de OVF nas regiões centrais dos pulmões, envolvendo pelo menos quatro lobos, especialmente o lobo médio e a língula, e aprisionamento aéreo, sugerem de maneira contundente a presença de HCNEL. Nessas circunstâncias, deve-se evitar a biópsia pulmonar.