Pseudomonas aeruginosa infection in patients with cystic fibrosis: scientific evidence regarding clinical impact, diagnosis, and treatment.

Evidence-based techniques have been increasingly used in the creation of clinical guidelines and the development of recommendations for medical practice. The use of levels of evidence allows the reader to identify the quality of scientific information that supports the recommendations made by experts. The objective of this review was to address current concepts related to the clinical impact, diagnosis, and treatment of Pseudomonas aeruginosa infections in patients with cystic fibrosis. For the preparation of this review, the authors defined a group of questions that would be answered in accordance with the principles of PICO-an acronym based on questions regarding the Patients of interest, Intervention being studied, Comparison of the intervention, and Outcome of interest. For each question, a structured review of the literature was performed using the Medline database in order to identify the studies with the methodological design most appropriate to answering the question. The questions were designed so that each of the authors could write a response. A first draft was prepared and discussed by the group. Recommendations were then made on the basis of the level of scientific evidence, in accordance with the classification system devised by the Oxford Centre for Evidence-Based Medicine, as well as the level of agreement among the members of the group.

Introduction

Cystic fibrosis (CF) is a complex genetic disease with multisystem involvement and pulmonary manifestations of a suppurative nature.( ) Patients with CF are born with structurally normal lungs, but develop a progressive respiratory disease with recurrent chronic infections that result in the formation of bronchiectasis and lead to respiratory failure, which is the leading cause of death in these subjects.( )

The basic defect in CF is related to chlorine transport through epithelial cell membranes by the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) protein, the dysfunction of which was identified as being the principal mechanism of the disease in 1989.( ) There are more than 1,500 described mutations in the CFTR gene sequence, but most of them have very low prevalence, the Î"F508 mutation (deletion of phenylalanine residue at position 508) being the most prevalent worldwide.( )

Patients with CF are peculiarly susceptible to infection and colonization of the respiratory tract with pathogens, such as Staphylococcus aureus, Haemophilus influenza, and glucose-nonfermenting gram-negative bacilli, including Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia complex, and Stenotrophomonas maltophilia, among others.( , ) The prevalence of these pathogens varies with age, with S. aureus infections usually occurring early (generally in the first months of life) and pathogens such as P. aeruginosa tending to appear a little later,( ) although this sequence of infections are greatly influenced by therapeutic and microbiological surveillance practices, as well as by hospitalizations, exposure to other patients with CF, and environmental conditions that have yet to be defined.

The etiologic diagnosis of respiratory infections in patients with CF is habitually established through culture of respiratory tract samples, such as sputum and oropharyngeal swabs, the latter method generally being used in infants and children who are unable to expectorate sputum.( ) In recent years, some attention has been given to alternative methods of diagnosis, such as serology and molecular techniques, especially for early identification of infection with P. aeruginosa, a pathogen that has the greatest impact on this group of patients.( )

P. aeruginosa infections typically evolve to a pattern of persistence (chronicity), and strains undergo a phenotypic change, which is characterized by the production of a polysaccharide known as alginate.( ) This bacterial phenotype, known as the mucoid phenotype, is associated with the greater difficulty in (or near impossibility of) eradicating the pathogen, eliciting a major inflammatory response and resulting in accelerated functional loss and poorer prognosis.( , , )

Since the early 1990s, various treatment centers for patients with CF have recommended eradication therapies for initial P. aeruginosa infection, which is when strains are more susceptible to antimicrobials, in order to prevent the chronicity of the infection.( ) In addition, strategies to suppress P. aeruginosa (or to reduce the bacterial load) with the use of inhaled antibiotics are one of the major therapeutic resources in the management of patients chronically infected with P. aeruginosa, causing improvement in pulmonary function, reducing the frequency of respiratory exacerbations, and improving the quality of life of these patients.( )

Despite the growing knowledge in the field of respiratory infections in patients with CF, there are still many questions regarding the knowledge of the actual clinical impact, the most appropriate diagnostic methods, and the evidence on the treatment of P. aeruginosa infections. Evidence-based techniques have been increasingly used in the creation of clinical guidelines and the development of recommendations for medical practice. This type of approach allows the systematic use of available scientific information, with less emphasis on isolated experiences. The objective of the present review was to address current concepts related to the clinical impact, diagnosis, and treatment of P. aeruginosa infections in patients with CF.

Methods

For the preparation of this study, the following steps were performed:

1. Question preparation: the authors, in a preliminary meeting, defined a group of questions that would be answered in accordance with the principles of PICO–an acronym based on questions regarding the Patients of interest, Intervention being studied, Comparison of the intervention, and Outcome of interest. The questions were designed so that one of the authors could write a response.

2. Search of the literature: an initial search of the literature was conducted using the Medline database and search terms related to each question. One of the authors, who is an expert in evidence-based medicine, made the initial selection of relevant studies, which were sent to each responsible author for preparing the responses. These authors then conducted their own search and added other references that were judged relevant.

3. First draft of responses: each author was responsible for writing responses that were subsequently discussed by the entire group at a face-to-face meeting.

4. Discussion meeting: the group had a face-to-face meeting to discuss and, if necessary, to make changes to the responses proposed by each author separately. In that meeting, new information was sought and added to the original text. In addition, there was an explicit discussion about the level of evidence (LE) of the information, in accordance with the criteria set out by the Oxford Centre for Evidence-Based Medicine in 2011,( ) which are shown in Chart 1.

Chart 1

Grades of recommendation and levels of evidence of scientific articles.a

5. Final draft: at the end of the meeting, each author sent the consensus response to the expert in evidence-based medicine, who was responsible for reviewing the LE, revising the text, and checking the references.

6. Revision: each author revised and approved the final draft of their responses and of the manuscript.

Questions addressed in the study

1. Does early P. aeruginosa colonization worsen the prognosis of patients with CF?

2. Can serologic testing for anti-Pseudomonas antibodies be useful for early detection of infection with this agent?

3. Does eradication of initial colonization with P. aeruginosa improve the prognosis in CF?

4. How does one identify and treat acute pulmonary exacerbations (APEs) in patients colonized with P. aeruginosa?

5. When should chronic inhaled antibiotic therapy be initiated in CF? Which inhaled antibiotics can be used in the treatment of chronic P. aeruginosa infection in CF?

6. Does adherence to clinical treatment affect the prognosis of patients with CF?

7. Is azithromycin efficacious in slowing the progression of lung disease in CF patients colonized with P. aeruginosa?

8. Is there a good correlation between antibiogram results and clinical response in chronic P. aeruginosa infection?

9. Does multidrug-resistant P. aeruginosa infection worsen prognosis?

Does early P. aeruginosa colonization worsen the prognosis of patients with CF?

Definitions

Colonization means the presence of bacteria as detected by colony culture, i.e., by isolation of the bacterium in culture. Colonization can be initial (or acute)–in the first bacterial isolations–or chronic, in accordance with the referral center criteria: three or more positive cultures for P. aeruginosa within a 6-month period, with an interval of at least one month between them or more than 50% of positive cultures within 12 months.( )

Various parameters are used to characterize the prognosis in CF. The most common are pulmonary function testing and median survival: pulmonary function is in turn the best predictor of survival (LE 2b).( )

Initial colonization with P. aeruginosa in children under 2 years of age significantly increases morbidity, and its association with S. aureus from the beginning significantly increases the mortality rate in the first 10 years after diagnosis (LE 2b).( , ) The radiographic score deteriorates significantly and the Tiffeneau index (FEV1/FVC ratio) falls more rapidly after P. aeruginosa acquisition in patients diagnosed by newborn screening (LE 2b).( ) Data from the U.S. Cystic Fibrosis Foundation national registry showed that, between 1990 and 1998, the presence of P. aeruginosa was the greatest predictor of morbidity and mortality in patients aged 1-5 years (n = 3,325)–with the risk of death being 2.6 times higher in those with than in those without P. aeruginosa respiratory infection (LE 2b).( )

In a cohort study conducted in the USA, nonmucoid P. aeruginosa acquisition occurred in patients with a median age of 1 year, being observed in 29% of the patients under 6 months of age; identification of P. aeruginosa strains with a mucoid phenotype occurred in patients aged 4-16 years (median of 13 years). Eradication of nonmucoid P. aeruginosa, preventing chronicity and conversion to a mucoid phenotype, would allow a better prognosis (LE 2b).( )

Early P. aeruginosa colonization predisposes to chronic colonization with this pathogen. A low level of chronic colonization can be achieved with intermittent use of inhaled antibiotics and less use of intravenous antibiotics. A lower level of chronic P. aeruginosa colonization improves prognosis (LE 2b).( )

Recommendation

Early P. aeruginosa colonization, especially if associated with initial S. aureus colonization, worsens prognosis for morbidity and mortality (LE 2b; grade of recommendation [GR] B).

Can serologic testing for anti-Pseudomonas antibodies be useful for early detection of infection with this agent?

Early identification of P. aeruginosa infection is essential for the initiation of eradication therapy, the goal of which is to prevent or delay chronic infection with the bacterium.( )

Respiratory infection with P. aeruginosa is routinely diagnosed by examination of sputum, oropharyngeal secretion, or laryngeal aspirates after respiratory therapy or inhalation of hypertonic sodium chloride solution (3-7%). Positive oropharyngeal secretion cultures have a high predictive value, although false-negative results can occur.( ) Other resources used for diagnosis are bronchoalveolar lavage (BAL) culture, serology for detection of specific antibodies in serum, and methods for the detection of bacterial DNA (by PCR) in respiratory secretion specimens.( )

The difficulty in obtaining representative respiratory specimens from the airways of infants and children under 6 years of age indicates the need for the use of methods that can complement or be an alternative to culture.( ) In the 1970s, the initial experience of a group of researchers in Denmark( ) regarding the use of serum precipitins to characterize stages of pulmonary infection with P. aeruginosa was the main incentive for the use of serological resources in early identification of infections with the pathogen.( )

West et al.( ) evaluated a cohort of 68 infants diagnosed by neonatal screening and described the natural history of P. aeruginosa infections over a 15-year period. The detection of anti-P. aeruginosa antibodies allowed the identification of infection with the pathogen before it was isolated from a culture, with bacterial anti-cell lysate antibodies being detected 12 months before culture. Significant P. aeruginosa anti-cell lysate antibody titers were detected before or simultaneously with the first isolation of the bacterium in approximately 60% of the patients (LE 2b).( )

In 2006, two studies reporting conflicting serological results were published in the same journal. Kappler et al.( ) used commercial ELISA kits in a prospective study involving 183 patients with CF and reported a sensitivity of 86%, a specificity of 96%, and a positive predictive value of 97%. Those authors propose P. aeruginosa eradication therapy in the event of a rise in antibody titers, even in the absence of positive cultures (LE 2b).( ) Tramper-Stranders et al.( ) used other ELISA kits in 220 CF patients with different P. aeruginosa infection status and found a sensitivity of 96% and a specificity of 79% for the combination of methods. The fact that 15 serological conversions were identified during the study period, with varying response patterns, draw attention to the possibility of failure in identifying early P. aeruginosa infection through the use of serological methods (LE 2b).( )

Subsequently, Ratjen et al.,( ) evaluating the usefulness of serological methods in initial P. aeruginosa infection in approximately 1,800 serum samples from 375 patients with CF, found inter-individual variability in antibody titers, but reported an association between the serological response and the intensity of the respiratory infection, which, according to the authors, suggested potential for the use of serological methods in conjunction with microbiology (LE 2b).( )

In 2007 in Brazil, da Silva Filho et al.,( ) in a study comparing single-sample PCR, culture, and serology in 87 patients with CF, reported that the combination of the three methods resulted in higher positivity, PCR being the method with the highest positivity. Because the study was cross-sectional, no further conclusions could be drawn (LE 3).( ) Methods for molecular identification of P. aeruginosa should be viewed with caution, because they do not depend on bacterial viability and they are affected by various technical aspects, such as DNA extraction methods, primers used, sample concentration, etc.( )

Another group of authors, seeking to establish whether it would be possible to use saliva as a tool for the detection of anti-P. aeruginosa antibodies in patients with CF and in normal individuals,( ) described significant titers in the oral fluids from 15 of the 17 patients with CF but in none from the healthy volunteers (LE 2b).

Pressler et al.( ) comparatively analyzed three different serological methods (exotoxin A ELISA, CF-IgG ELISA, and counterimmunoelectrophoresis) in 791 Scandinavian patients with CF and concluded that the performance of the tests was very similar. Another relevant finding was the association between the antibody titers observed and the duration and characteristic of the infection, which means that serology could be used in characterizing the chronicity of the infection (LE 2b).( )

In another study conducted in Brazil, Milagres et al.( ) studied 51 patients with CF over a 2-year period, using two types of antigen (bacterial lysate and recombinant PcrV). For 44% of the patients with previously negative cultures or intermittent isolations, serology allowed the detection of P. aeruginosa, on average, 21 months before its detection by culture, suggesting that the method should be part of the routine follow-up of patients with CF (LE 2b).( )

More recently, two studies have generated more controversy on the subject. Hayes et al.,( ) in an approximately 6-year longitudinal study evaluating 69 children with CF diagnosed by newborn screening, reported that serology allowed the early identification of P. aeruginosa infection in those patients. In contrast, Douglas et al.( ) described paired BAL culture and serology results and found a low positive predictive value and a high negative predictive value using BALF culture as a reference. In view of these findings, there is questioning regarding the potential of serology for monitoring P. aeruginosa infection (LE 2b), although recently, the role of BALF culture as a decision-making tool in the treatment of respiratory infection in patients with CF has also been questioned.( )

Recommendation

Positive serology results and culture-negative samples of respiratory secretion should alert health professionals to perform a more thorough search for a probable infection, by repeating the test or by using methods that are more sensitive and more specific. In contrast, increasing levels of antibodies are associated with a greater likelihood of persistent chronic infection with the bacterium. Their use in routine practice remains controversial (LE 2b; GR B).

Does eradication of initial colonization with P. aeruginosa improve the prognosis in CF?

P. aeruginosa is the most common pathogen in lung infections in patients with CF. The importance of its early detection is due to its correlation with a more pronounced reduction in pulmonary function, which results in impaired quality of life and poorer prognosis of patients chronically colonized with the bacterium. Early identification of P. aeruginosa infection is essential for the initiation of eradication therapy, the goal of which is to prevent or delay chronic infection with the bacterium at a phase in which strains are more susceptible to antibiotics.

Studies dating back to the 1980s investigated the effects of early treatment in patients infected with P. aeruginosa, suggesting that early eradication could lead to a decrease in the number of patients with chronic colonization. Since the initial studies by Littlewood et al.,( ) there has been growing evidence that the early initiation of antibiotic therapy is an effective strategy to delay chronic P. aeruginosa infection.( - )

A broader assessment of the effects of eradication therapy was performed by Taccetti et al.,( ) who, in a study of 47 patients, showed that the early use of oral ciprofloxacin + inhaled colomycin resulted in reduced chronicity, causing no increase in bacterial resistance or in the emergence of other pathogens. In addition, those authors found a reduction in pulmonary function decline and in treatment costs.( )

In a recently published study,( ) the authors concluded that the implementation of an early intervention protocol led to decreased prevalence of chronic P. aeruginosa infection, improved pulmonary function, and decreased hospital costs (LE 1b). The decision on the best antimicrobial strategy for P. aeruginosa eradication remains controversial. In an open-label randomized multicenter study,( ) patients with CF (age ≥ 6 months) and primary infection with P. aeruginosa were treated for 28 days or 56 days with inhaled tobramycin administered twice daily. The study showed that more than 90% of patients had negative cultures for P. aeruginosa one month after the end of treatment, and that most of those patients remained free from infection for up to 27 months. There was no significant difference when the period of treatment with inhaled tobramycin was extended to 56 days (LE 1b).( )

In another recent multicenter study,( ) the participants were randomized 1:1 to one of four treatment algorithms for 18 months. The treatment regimens were as follows: (a) intermittent courses (every 3 months) of inhaled tobramycin (300 mg twice daily) for 28 days + oral ciprofloxacin (15-20 mg/kg twice daily) for 14 days; (b) intermittent courses (every 3 months) of inhaled tobramycin for 28 days + oral placebo for 14 days; (c) inhaled tobramycin for 28 days + oral ciprofloxacin for 14 days in the presence of a positive culture for P. aeruginosa; and (d) inhaled tobramycin for 28 days + oral placebo for 14 days in the presence of a positive culture for P. aeruginosa. Those authors concluded that, after 18 months, there were no differences in the rates of exacerbation or prevalence of P. aeruginosa between prophylactic treatment and treatment based on positive cultures. There was no additional benefit from the addition of ciprofloxacin during that study (LE 1b).( )

Recommendation

Evidence suggests that the early initiation of inhaled antibiotic therapy, combined or not with oral antibiotics, is an efficient strategy to delay chronic P. aeruginosa infection. Studies suggest that short-term eradication can be achieved (LE 1b; GR A).( )

How does one identify and treat acute pulmonary exacerbations (APEs) in patients colonized with P. aeruginosa?

In patients with CF, APEs are a common complication. Although there are published guidelines for the management of APEs in patients with CF, it is not possible to know for sure which are the best treatment strategies, given the insufficient data.( )

Chronic P. aeruginosa infection becomes more common as patients grow older and is associated with increased morbidity and mortality. Chronic infection is interspersed with APEs, which require additional and more aggressive antibiotic therapy. There is evidence that APEs result in functional loss that often is not completely reversed by treatment.( )

In APEs with no obvious precipitating factor, several questions arise:

How does one define an APE?

Should intravenous therapy for an APE be administered in the home or in the hospital?

Which antibiotic(s) should intravenous therapy for an APE include?

Can (or should) aminoglycosides be used once daily?

What should be the duration of intravenous therapy for an APE?

How does one define an APE?

In 1994, Fuchs et al.( ) established criteria for defining APEs in CF, criteria that were subsequently used in a number of scientific studies in the field. According to those authors, an APE could be defined as the clinical need for intravenous antibiotics as indicated by the presence of at least 4 of the 12 signs or symptoms described below:

Change in sputum volume or color

Hemoptysis

Increased cough

Increased dyspnea

Increased malaise, fatigue, or lethargy

Temperature over 38°C

Anorexia or weight loss

Maxillary sinus pain or sensitivity

Change or increase in postnasal discharge

Change in chest physical examination findings

Decrease in FEV1 of 10% or higher

New radiographic changes

Given that APEs have a negative impact on survival, quality of life, and costs (because of the high costs of hospitalizations and medications), they are an important outcome measure in clinical trials, and although various authors have proposed alternative methods for their objective characterization in patients with CF,( - ) this definition remains a source of controversy.( )

In 2011, a group of European experts met in Hamburg and proposed new consensus There is insufficient evidence to recommendcriteria for characterizing an APE( ): the need for antibiotic therapy resulting from a recent change in at least 2 of the following 7 items:

• Change in sputum volume or color

• Increased cough

• Increased malaise, fatigue, or lethargy

• Anorexia or weight loss

• Decrease in FEV1 of 10% or higher

• New radiographic changes

• Increased dyspnea

• Recommendation

The criteria for defining an APE are derived from several studies, and there is a consensus among authors that most of the criteria are adopted on the basis of accumulated experience, although the scientific basis remains flimsy (LE 2b; GR B).( )

Should intravenous therapy for an APE be administered in the home or in the hospital?

A cohort study conducted in the USA and involving twins and siblings with CF retrospectively analyzed APEs in 1,535 patients, comparing the FEV1 outcomes of approximately 5,000 courses of intravenous antibiotics administered in the hospital with those of the same number of courses administered in the home, and concluded that there was no difference in functional outcome between the two approaches (LE 2b).( )

A recent systematic review of the literature( ) evaluated whether or not home therapy can replace hospitalization in cases of APE. Although several databases were searched, only a small randomized study involving 17 patients was found. The authors concluded that the current evidence is too limited: the results of the only randomized study suggest that, in the short term, home therapy is efficient and cheaper, as well as resulting in reduced social costs. There are advantages and disadvantages in terms of quality of life. The decision to attempt treatment in the home should be made on a case-by-case basis. The authors concluded that further research is necessary (LE 3a).( )

Recommendation

There is insufficient evidence to recommend or refute intravenous home therapy for APEs, and decisions should be made on a case-by-case basis (LE 5; GR D).

Which antibiotic(s) should intravenous therapy for an APE include?

Traditionally, intravenous administration of beta-lactam antibiotics combined with aminoglycosides has been the most commonly used therapeutic regimen in the treatment of APEs in patients with CF.( , ) Given that P. aeruginosa is a pathogen that develops resistance to antimicrobial agents relatively easily,( ) the combination of drugs with different mechanisms of action can contribute to minimizing this risk. In a study conducted in England, the researchers reported a high prevalence of ceftazidime-resistant P. aeruginosa strains, possibly due to the practice of monotherapy with this drug in the institution (LE 4).( )

A systematic review published in 2005( ) included 27 studies comparing monotherapy with combination antibiotic therapy in the treatment of APEs in patients with CF. The studies were mostly of questionable methodological quality and were quite heterogeneous, complicating the analysis and interpretation of results. In contrast, some randomized studies have shown that combination antibiotic therapy is effective in the treatment of APEs in patients with CF (NE 2a).( , ) American guidelines( ) recognize the deficiency in information but recommend that combination drug therapy be instituted.

Recommendation

There is evidence to recommend the combination of an aminoglycoside and a beta-lactam antibiotic for the treatment of APEs in patients with CF (LE 2a; GR B).

Can (or should) aminoglycosides be used once daily?

Aminoglycosides were originally studied and approved for use as a three times-daily injection regimen.( ) The recognition that the maximum bactericidal effect of aminoglycosides results from the serum peak values achieved motivated researchers in the late 1980s to evaluate once-daily aminoglycoside administration,( ) and this strategy was found to be effective and safe in various clinical settings.( ) In patients with CF, the results of a meta-analysis( ) and of a systematic review( ) indicate that once-daily aminoglycoside administration is effective and safer (LE 1a).

Recommendation

Aminoglycosides should be administered in a single daily dose in order to reduce side effects (LE 1a; GR A).

What should be the duration of intravenous therapy for an APE?

There are no clear guidelines on the optimal duration of intravenous antibiotic therapy in APEs in patients with CF. Treatment duration is currently based on the policies of each referral center and on individual response to treatment. Shorter treatment durations for APEs should improve the quality of life and satisfaction of patients and their families, as well as being less costly. However, this might not be sufficient to reduce the density of P. aeruginosa in the lungs significantly, potentially resulting in early recurrence of APE.

Although a systematic review( ) concluded that there are insufficient data to recommend an appropriate treatment duration for an APE in patients with CF, most treatment regimens, in many centers worldwide, last 10-14 days (LE 4).

Two more recent studies have provided some interesting data on the subject. VanDevanter et al.,( ) in a retrospective study involving 95 hospitalized patients treated with two distinct antimicrobial regimens, found that the average time to the highest observed FEV1 during the hospitalizations was 8.7 days (median = 10 days), and also reported that, in patients who had poor baseline pulmonary function (FEV1 < 40%), the time to the highest observed FEV1 was significantly longer (LE 3b). In another recent study (also retrospective), which evaluated more than 10,000 courses of intravenous antibiotic therapy in approximately 1,500 patients with CF, Collaco et al.( ) showed that clinical and functional improvement was observed between day 7 and day 8 of therapy in most cases, indicating that shorter therapy durations can be used in some cases (LE 3b).

Recommendation

There is no clear definition in the literature as to what the duration of therapy for APEs should be. However, the results suggest that antibiotics should be administered for at least 8-10 days, and patients who have worse baseline pulmonary function might require longer period of intravenous therapy (LE 3; GR C).

When should chronic inhaled antibiotic therapy be initiated in CF? Which inhaled antibiotics can be used in the treatment of chronic P. aeruginosa infection in CF?

Chronic P. aeruginosa infections have a negative impact on the prognosis of patients with CF, and, since the 1980s, there has been evidence that the use of therapies that decrease the amount of P. aeruginosa in the bronchial tree contributes to the stabilization or improvement of the disease.( , )

Tobramycin is the most studied inhaled antibiotic, since a specific formulation of tobramycin (TobiÂ(r); Novartis, São Paulo, Brazil) has been developed and tested in randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trials involving a large number of patients with CF.( )

In the initial studies, inhaled tobramycin was compared with inhaled placebo or standard therapy in patients with moderate to severe lung disease (FEV1 < 70% of predicted), and the largest of them involved a sample of 520 patients (LE 1).( ) The three most significant studies had a total number of 619 randomized patients. The results showed statistically significant improvement in FEV1 in those who received tobramycin, with a 7.8-12.0% increase in pulmonary function (FEV1; LE 1b).( - )

In addition, those three studies evaluated the influence of the use of inhaled tobramycin on the frequency of APEs, reporting a reduction in the number of hospitalizations and in the number of hospitalization days for the group treated with inhaled tobramycin (NE 1b).( - ) The frequency of reported adverse events, especially those related to tinnitus, throat problems, and voice changes, was low in all studies.

These results led to inhaled tobramycin being recommended by international guidelines as the primary treatment option for such cases.( )

Two studies,( , ) involving a total number of 202 patients, evaluated the use of inhaled tobramycin in patients with CF and mild lung disease (FEV1 between 70% and 89% of predicted). Gibson et al., in a sample of 21 patients under 6 years of age with CF and P. aeruginosa detected by BAL culture, reported that the use of inhaled tobramycin resulted in a reduction in the amount of P. aeruginosa in the airways (LE 2b).( ) Another study, involving 181 patients (6-15 years of age) with mild lung disease, compared the use of inhaled tobramycin with the use of standard therapy for 56 weeks and found a significant reduction in the occurrence of exacerbations requiring hospitalization (11.0% vs. 25.6%). The study was stopped early because of the magnitude of the observed impact (LE 1b).( ) There was no significant improvement in FEV1, but those treated with inhaled tobramycin showed a significant improvement (10%) in forced expiratory flow values–FEF50% (LE 1b).( )

The quality of evidence for the use of inhaled tobramycin in patients with mild lung disease remains limited by the number of studies and by sample sizes, and the largest of those studies( ) was stopped early because of the magnitude of the impact observed for respiratory exacerbations.

Other inhaled antibiotics are used in CF patients with chronic P. aeruginosa infection, but the amount of scientific evidence remains relatively sparse.( )

Inhaled colomycin remains the initial drug of choice for nebulization in patients with CF and chronic respiratory infection with P. aeruginosa in the United Kingdom.( ) A comparative study of inhaled tobramycin (300 mg twice daily) and nebulized colomycin (1,000,000 IU twice daily) involving 115 patients showed that both therapies reduced the bacterial content of sputum samples and increased FEV1 values by 6.7% and 0.37%, respectively (NE 2b).( ) There have been few studies on the use of other drugs, such as gentamicin, amikacin, and ceftazidime.( )

New drugs for inhalation have recently been tested in order to expand the range of therapeutic options, with benefits in the areas of tolerability, bacterial resistance, and practicality of administration, impacting patient safety and quality of life.

Inhaled aztreonam, a single-ring beta-lactam antibiotic (a monobactam), is one of the recently introduced drugs.( ) One of the initial studies was a randomized, double-blind, placebo-controlled trial involving 211 patients over 6 years of age with CF, FEV1 between 25% and 75% of predicted, and chronic P. aeruginosa infection, all of whom were using inhaled tobramycin regularly. The patients received 75 mg inhaled aztreonam or placebo, two or three times daily for 28 days, and were then monitored for another 56 days. The reported positive effects included a 21-day increase in the mean time to next respiratory exacerbation, improvement in mean quality of life scores, a 6.3% increase in VEF1 (p = 0.001), and a reduction in sputum P. aeruginosa density. Adverse events were comparable between the groups. There was no change in susceptibility to P. aeruginosa for aztreonam (LE 2b).( ) More recently, a study has been published that reports data on the use of inhaled aztreonam for a longer period of time (18 months).( ) The study included 274 patients (mean age, 26 years) who had participated in other studies with inhaled aztreonam. It was an open-label study involving two regimens (75 mg two or three times daily) in alternate months. In addition to high adherence to treatment, pulmonary function and quality-of-life data improved with each course of the drug, there being no significant increase in bacterial resistance rates. Patients treated with three times-daily nebulization showed more significant improvement in pulmonary function and respiratory symptoms (LE 2b).( )

A novel dry-powder formulation of tobramycin delivered via an innovative inhaler was compared, in a non-inferiority study, with the commercially available inhaled tobramycin preparation.( ) The study included 517 patients over 6 years of age with CF, FEV1 between 25% and 75% of predicted, and a history of chronic P. aeruginosa infection for the last 6 months. The dry-powder formulation of tobramycin and the inhaled tobramycin preparation had similar efficacy in terms of FEV1 and microbiological effect, although the former resulted in higher rates of adverse effects, such as dysphonia, cough, and dysgeusia. However, the dry-powder formulation of tobramycin resulted in higher scores on quality-of-life questionnaires (LE 1b).( )

A formulation of levofloxacin (MP-376, Aeroquin) was tested in 151 CF patients with chronic P. aeruginosa infection (LE 2b).( ) Three different doses (120 mg/day, 240 mg once daily, and 240 mg twice daily) were tested against placebo for 28 days. Sputum P. aeruginosa density was reduced by MP-376 treatment at all three different doses, and there was a dose-dependent increase (of up to 8.7%) in FEV1, as well as a significant reduction in the occurrence of APEs. The drug was generally well tolerated relative to placebo (LE 2b).( )

A systematic review of the literature, published in 2011,( ) summarized the available evidence on the use of inhaled antibiotics in patients with CF. The review made several comparisons using meta-analysis techniques. The conclusion was that inhaled antibiotics improve pulmonary function and reduce the rates of exacerbation of P. aeruginosa infection, and that the best evidence supports the use of inhaled tobramycin (LE 1a).( )

Recommendation

It is recommended that inhaled tobramycin be used in patients over 6 years of age with CF, chronic P. aeruginosa infection, and moderate or severe lung disease (FEV1 < 70%; LE 1; GR A).

The use of inhaled tobramycin in patients over 6 years of age with CF, chronic P. aeruginosa infection, and mild lung disease (FEV1 between 70% and 89%) is recommended to reduce respiratory exacerbations (LE 2; GR B).

The evidence for the use of inhaled tobramycin in the younger population (those under 6 years of age) remains too poor to allow any evidence-based recommendation.

There are still few data on the use of other antibiotics, such as colomycin, gentamicin, and aztreonam, and there is no evidence to recommend that they be widely used.

Does adherence to clinical treatment affect the prognosis of patients with CF?

The treatment of patients with CF is based on the prevention structural lung injury, the management of the nutritional status, with supplementation with enzymes and nutrients, the prevention of exacerbations, and the identification and treatment of comorbidities, allowing a good quality of life.( ) Among daily treatments, respiratory therapy plays a prominent role because of its complexity, since it usually requires the assistance of another individual and it is a procedure that has a significant impact on disease progression.( , ) Given the complexity of the disease and the various objectives involved, it is clear that complex and aggressive treatment regimens are frequently used, which is very time-consuming for patients and their families.( )

In this setting of complex treatments and no set deadline for their completion, adherence to the recommended treatment is a factor that greatly impacts the clinical outcomes and prognosis of such patients.( )

Nebulizations are the most complex part of the pharmacological treatment, because they are very time-consuming and are increasingly recommended in patients with mild disease.( ) In a recent study involving adult patients with CF, the mean reported time spent on treatment activities was 108 min/day, and nebulized therapies accounted for 41 min of that time.( ) Even in asthma patients, who spend much less time on drug administration, estimates of adherence to inhaled therapies range from 30% to 50%.( )

One of the reasons for poor adherence to treatment is lack of understanding of physician recommendations by patients and their families, who often also understand the same physician recommendation differently.( )

There is evidence that the low rates of adherence to medication use in CF are associated with poorer disease control, school absenteeism, and an increase in APEs (LE 2b).( ) In general, the onset of adolescence further worsens the scenario, because that is the time when the lung disease usually progresses and is precisely the time when adherence to treatment becomes poorer.( ) There is evidence that adherence is inversely proportional to patient age, as well as being intimately related to a more optimistic view of the disease.( )

Given that a study evaluating factors associated with poor adherence in children with asthma and CF identified common factors between the two diseases (forgetting, oppositional behaviors toward parents, difficulties with time management for procedures, side effects, difficulties swallowing pills, and taste of some medications), but also described many aspects that are specific to each disease, it is recommended that a disease-specific approach be applied to issues of adherence to treatment (LE 2b).( )

A study involving adult CF patients and self-reported adherence that was conducted in Brazil showed high adherence rates, which were higher than that perceived by the medical staff involved in the treatment of those individuals.( ) Using other tools to measure adherence, such as pharmacy records, Eakin et al.( ) showed that poor adherence was associated with a higher risk of APE requiring the use of intravenous antibiotics (LE 4). Analyzing supplemental health care data on reimbursement for the purchase of inhaled tobramycin, Briesacher et al.( ) assessed the impact of adherence to this therapy on the clinical outcomes of patients with CF. Categorizing adherence as "low" (< 2 cycles/year), "medium" (2-3 cycles/year,) and "high" (≥ 4 cycles/year), those authors reported that high adherence was identified in only 7% of patients, and that low adherence was associated with an increased risk of hospitalization, with higher costs to the health care system (LE 3b). It is of note that the recommended treatment regimen is at least 6 cycles/year.

Recommendation

Adherence to treatment in CF is related to the great treatment load required and is poorer in adolescence. Nebulized therapies and respiratory therapy have the worst rates of adherence, and there is evidence that these therapies affect relevant clinical outcomes, such as the need for hospitalization (LE 3; GR C).

Is azithromycin efficacious in slowing the progression of lung disease in CF patients colonized with P. aeruginosa?

Macrolides are bacteriostatic drugs that act by inhibiting bacterial protein synthesis by binding to the 50S ribosomal unit.( ) In the 1980s, Japanese researchers described their experience in using low doses of erythromycin in diffuse panbronchiolitis, a disease that is accompanied by bronchiectasis and pulmonary suppuration.( ) That initial experience motivated further studies using different macrolides in the treatment of respiratory diseases, such as CF, asthma, and bronchiolitis obliterans.( )

Possible mechanisms of action of macrolides in CF include actions in the microorganism, such as reduced P. aeruginosa virulence, delayed bactericidal effects, reduced bacterial adherence to the respiratory epithelium, decreased bacterial motility, and impaired biofilm production.( , ) Among the immunomodulatory actions of macrolides in the host are alteration in the neutrophil production of elastase, inhibition of alveolar macrophage production of inflammatory cytokines, and decreased mucus hypersecretion.( , )

Azithromycin is the most commonly used macrolide in patients with CF, and the first encouraging clinical trial was published in 2002: a 15-month randomized double-blind, placebo-controlled crossover trial evaluating 41 patients with CF.( ) The primary outcome measure was change in FEV1, and azithromycin was dosed by body weight: ≤ 40 kg (250 mg/day) and > 40 kg (500 mg/day). The authors found significant improvement in pulmonary function (5.4%; 95% CI: 0.8-10.5%) in the group receiving azithromycin as compared with the group receiving placebo, and there was no significant difference in sputum bacterial concentration, exercise tolerance, or quality of life. In addition, treatment was well tolerated, with no significant adverse events (LE 2b).( )

Subsequently, a new, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial involving 185 patients over 6 years of age who were chronically infected with P. aeruginosa was conducted in the USA.( ) The dose of azithromycin was the same as that of the previous study, although it was administered only three times weekly. The primary outcome measure was also FEV1, and the authors reported a significant difference between the treatment and placebo groups (6.2%; 95% CI: 2.6-9.8%). Other encouraging results were a 35% reduction in the risk of APE and significant weight gain among the patients receiving azithromycin (LE 1b).( ) The same group of authors assessed the effects of azithromycin in CF patients uninfected with P. aeruginosa( ); the use of azithromycin for 24 weeks did not result in significant improvement in FEV1 when compared with that of placebo, but there was a significant reduction in the occurrence of APEs in the group treated with azithromycin (LE 2b).( )

A recent meta-analysis evaluating the use of macrolides in patients with CF included 6 randomized placebo-controlled trials (654 patients).( ) Treatment with azithromycin resulted in significant improvement in FEV1 and FVC, especially in patients chronically infected with P. aeruginosa. The incidence of side effects was not significantly different between the placebo group and the azithromycin group (LE 1a).( )

A recent systematic review on the use of macrolides in CF included 10 studies (959 patients).( ) Four clinical trials (549 patients) reported significant improvement in pulmonary function by comparing azithromycin with placebo. The mean difference at 6 months was 3.97% (95% CI: 1.74-6.19%). Patients receiving azithromycin had a reduction in the occurrence of APEs, needed oral antibiotics less frequently, had greater weight gain, and had fewer respiratory secretion cultures positive for S. aureus. Adverse effects were uncommon, although there was an increase in resistance to macrolides. The authors concluded that azithromycin has a small beneficial effect in the treatment of patients with CF using a three times-weekly regimen for periods of 6 months. However, considering the limited long-term data available and the concern about the development of bacterial resistance to macrolides, the current evidence is not strong enough to recommend that azithromycin be used in all patients with CF (LE 1a).( )

Recommendation

The use of azithromycin in CF patients chronically infected with P. aeruginosa causes slight improvement in pulmonary function, reduces the frequency of APEs, and has no significant side effects (LE 1; GR A).cepacia complex, Achromobacter xylosoxidans, Aspergillus spp., etc.e efficacy and safety of azithromycin.

Is there a good correlation between antibiogram results and clinical response in chronic P. aeruginosa infection?

In initial infection with P. aeruginosa in patients with CF, nonmucoid forms are usually quite sensitive, there is a good correlation with antibiogram results, and treatment is usually successful. In chronic infections, mucoid forms of P. aeruginosa predominate, and higher concentrations of antibiotics are required; in addition, given the common occurrence of mixed populations of P. aeruginosa in the biofilm in the lung, the correlation between antibiogram results and clinical response might not be good.( )

There are reports of clinical success in the treatment of bacteria that are resistant in vitro, and, in a study involving treatment of APEs, clinical outcomes were not associated with the minimum inhibitory concentration values for P. aeruginosa of the antimicrobial agents used (LE 2b).( )

In a study addressing multidrug-resistant P. aeruginosa isolates, Aaron et al.( ) found no significant differences in clinical or bacteriological outcomes between the antimicrobial regimen chosen on the basis of standard sensitivity testing and that chosen on the basis of multiple combination bactericidal antibiotic testing (synergy testing; LE 2b).

Despite the lack of correlation found between antibiogram results and clinical response in the treatment of P. aeruginosa infections, the recommendation is to perform cultures of respiratory secretions from CF patients periodically to detect the initial infection, as well as to monitor changes in sensitivity patterns or the presence of other pathogens, such as B. cepacia complex, Achromobacter xylosoxidans, Aspergillus spp., etc. (LE 5).( )

Recommendation

Despite the poor correlation between antibiogram results and clinical response in chronic P. aeruginosa infection, it is recommended that cultures of respiratory secretions from CF patients be performed periodically to identify different bacterial species, although P. aeruginosa treatment should not be directed solely by the sensitivity pattern in the antibiogram (LE 5; GR D).

Does multidrug-resistant P. aeruginosa infection worsen prognosis?

As the mean survival of patients with CF increases and the population of adults with CF grows, there is increasing concern about multidrug-resistant P. aeruginosa infections. Multidrug-resistant P. aeruginosa has been defined as resistance to all drugs in at least two of the three following antimicrobial classes: fluoroquinolones; beta-lactam antibiotics; and aminoglycosides.( )

The major risk factors for multidrug-resistant P. aeruginosa infection are diabetes, long-term use of inhaled tobramycin, and frequent APEs requiring hospitalization or intravenous antibiotics. Receiving care at a treatment center with a high prevalence of resistant Pseudomonas spp. also increases the risk for acquiring multidrug-resistant P. aeruginosa (LE 2b).( )

A study following 75 adult patients with CF over a 3-year period found that multidrug-resistant P. aeruginosa infection was associated with greater lung disease severity, more rapid decline in FEV1, increased use of intravenous antibiotics, and increased frequency of medical visits (LE 2b).( )

Recommendation

Multidrug-resistant P. aeruginosa infection worsens the prognosis of patients with CF, as well as increasing the need for care and the use of medical and hospital resources (LE 2).

Final considerations

There is a body of evidence that early P. aeruginosa colonization has a significant impact on the prognosis of patients with CF, and that eradication strategies should be used, although there is controversy as to what is the best treatment regimen for this purpose. Early diagnosis of P. aeruginosa infection remains a challenge in clinical practice, and the role of P. aeruginosa serology in routine practice has yet to be established. A major problem for patients with CF, APEs are difficult to identify and treat, which often results in significant functional loss. Maintenance treatment for patients with chronic P. aeruginosa infection includes drugs such as azithromycin and inhaled antibiotics and, despite the body of evidence supporting the use of inhaled tobramycin, there is a novel formulation of this drug, as well as other antimicrobial agents with potential for use in such cases.

Introdução

A fibrose cística (FC) é uma doença genética complexa com acometimento multissistêmico e manifestações pulmonares de caráter supurativo.( ) Pacientes com FC nascem com os pulmões normais do ponto de vista estrutural, mas desenvolvem uma doença respiratória progressiva com processos infecciosos recorrentes e crônicos que resultam na formação de bronquiectasias e levam à insuficiência respiratória, principal causa de óbito nesses indivíduos.( )

O defeito básico na FC é relacionado ao transporte epitelial de cloro nas células através da proteína cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR), cuja disfunção foi identificada em 1989 como o mecanismo principal da doença.( ) Existem mais de 1.500 mutações descritas na sequência do gene CFTR, mas a maior parte delas tem prevalência muito baixa, sendo a mutação Î"F508 (deleção de um resíduo de fenilalanina na posição 508) a de maior prevalência em todo o mundo.( )

Pacientes com FC apresentam uma susceptibilidade peculiar à infecção e colonização do trato respiratório por patógenos, como Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae e bacilos gram-negativos não fermentadores de açúcar, incluindo Pseudomonas aeruginosa, complexo Burkholderia cepacia e Stenotrophomonas maltophilia, entre outros.( , ) A prevalência desses patógenos varia com a idade, de tal modo que infecções por S. aureus costumam ocorrer precocemente (em geral já nos primeiros meses de vida), enquanto patógenos como P. aeruginosa tendem a aparecer um pouco mais tardiamente,( ) ainda que essa sequência de infecções sofra uma grande influência das práticas terapêuticas e de vigilância microbiológica, além de hospitalizações, exposição a outros pacientes com FC e condições ambientais ainda pouco esclarecidas.

Habitualmente, o diagnóstico etiológico das infecções respiratórias em pacientes com FC é feito através de culturas de amostras do trato respiratório, como escarro e esfregaço de orofaringe, sendo esse último método utilizado geralmente em lactentes e crianças incapazes de expectorar secreção pulmonar.( ) Nos últimos anos, alguma atenção tem sido dada a métodos alternativos de diagnóstico, como sorologia e técnicas moleculares, especialmente para a identificação precoce da infecção por P. aeruginosa, patógeno com maior impacto para esse grupo de pacientes.( )

As infecções por P. aeruginosa frequentemente adquirem um caráter de persistência (cronicidade), e as cepas sofrem uma mudança fenotípica, caracterizada pela produção de um polissacarídeo denominado alginato.( ) Esse fenótipo bacteriano, denominado mucoide, está associado à maior dificuldade (ou quase impossibilidade) de erradicação do patógeno, suscitando uma grande resposta inflamatória e resultando em uma aceleração da perda funcional e piora do prognóstico dos pacientes.( , , )

Desde o início da década de 90, diversos centros de atendimento a pacientes com FC têm preconizado tratamentos de erradicação da infecção inicial por P. aeruginosa, quando as cepas são mais susceptíveis aos antimicrobianos, a fim de evitar a cronicidade da infecção.( ) Além disso, estratégias de supressão de P. aeruginosa (ou redução da carga bacteriana) com o uso de antibióticos inalatórios representam um dos principais recursos terapêuticos para o manejo desses pacientes cronicamente infectados por P. aeruginosa, promovendo uma melhora da função pulmonar, reduzindo a frequência das exacerbações respiratórias e melhorando a qualidade de vida dos pacientes cronicamente infectados pelo patógeno.( )

Apesar do conhecimento crescente na área de infecções respiratórias em pacientes com FC, existem ainda muitos questionamentos quanto ao conhecimento do real impacto clínico, dos métodos diagnósticos mais adequados e das evidências sobre o tratamento das infecções por P. aeruginosa. As técnicas de medicina baseada em evidências são cada vez mais utilizadas para a construção de diretrizes clínicas e de recomendações para a prática médica. Esse tipo de abordagem permite o uso sistemático das informações científicas disponíveis, com menor ênfase nas experiências isoladas. A presente revisão teve por objetivo abordar conceitos atuais sobre o impacto clínico, o diagnóstico e o tratamento das infecções por P. aeruginosa em pacientes com FC.

Métodos

Para a elaboração do presente trabalho, as seguintes etapas foram realizadas:

Elaboração de perguntas: o grupo de autores, em uma reunião preliminar, definiu as perguntas que seriam respondidas, seguindo os preceitos de PICO, acrônimo baseado em perguntas referentes aos Pacientes de interesse, Intervenção a ser estudada, Comparação da intervenção e Outcome (desfecho) de interesse. As perguntas foram designadas para que um dos autores redigisse uma resposta

Busca na literatura: uma busca inicial na literatura foi realizada na base de dados do Medline, utilizando-se os termos pertinentes a cada pergunta. Um dos autores, especializado em medicina baseada em evidências, procedeu com a seleção inicial dos estudos pertinentes, que foram enviados a cada responsável por elaborar as respostas. Esses então realizaram sua própria busca e acrescentaram outras referências que julgaram relevantes.

Redação inicial das respostas: cada autor foi responsável por redigir respostas que posteriormente foram discutidas pelo grupo inteiro em uma reunião presencial

Reunião de discussão: o grupo realizou uma reunião presencial para discutir e, se fosse o caso, modificar as respostas propostas por cada autor isoladamente. Naquela reunião, novas informações foram buscadas e acrescentadas ao texto inicial. Além disso, uma discussão explícita sobre o nível de evidência (NE) das informações foi conduzida, segundo os critérios de Oxford Centre for Evidence-Based Medicine de 2011,( ) apresentados no Quadro 1

Quadro 1

Graus de recomendação e níveis de evidência das publicações científicas

Redação final: Ao final da reunião, cada autor enviou a resposta de consenso da reunião para o autor especializado em medicina baseada em evidências, que foi responsável por rever os NEs, revisar o texto e verificar as referências citadas

Revisão: cada autor revisou e aprovou o texto final de suas respostas e do manuscrito

Perguntas abordadas no trabalho

A colonização precoce por P. aeruginosa piora o prognóstico do paciente com FC?

A sorologia para a pesquisa de anticorpos antipseudomonas pode ser útil na detecção precoce de infecção por esse agente?

A erradicação da colonização inicial por P. aeruginosa melhora o prognóstico na FC?

Como identificar e tratar a exacerbação pulmonar aguda (EPA) em pacientes colonizados por P. aeruginosa?

Quando iniciar o tratamento crônico com antibiótico inalatório na FC? Quais antibióticos inalatórios podem ser utilizados no tratamento da infecção crônica por P. aeruginosa na FC?

A adesão ao tratamento clínico influencia o prognóstico de pacientes com FC?

A azitromicina é eficaz em reduzir a progressão da doença pulmonar em pacientes com FC colonizados por P. aeruginosa?

Há uma boa correlação entre o antibiograma e a resposta clínica na infecção crônica por P. aeruginosa?

A infecção por P. aeruginosa multirresistente piora o prognostico?

A colonização precoce por P. aeruginosa piora o prognóstico do paciente com FC?

Definições

Colonização significa a presença de bactéria(s) identificada(s) em culturas de suas colônias, ou seja, através do isolamento da bactéria em meio de cultura. A colonização pode ser inicial (ou aguda) – nos primeiros isolamentos da bactéria – ou crônica, conforme os critérios do centro de referência: três ou mais culturas positivas para P. aeruginosa em um período de 6 meses, com pelo menos um mês de intervalo entre elas ou mais do que 50% das culturas positivas em 12 meses.( )

São vários os parâmetros usados para caracterizar o prognóstico na FC. Os mais comuns são as provas funcionais pulmonares e a mediana de sobrevida: a função pulmonar por sua vez é o melhor preditor de sobrevida (NE 2b).( )

A colonização inicial por P. aeruginosa em crianças menores de 2 anos de idade aumenta significativamente a morbidade, e sua associação com S. aureus desde o início aumenta significativamente o índice de mortalidade nos primeiros 10 anos após o diagnóstico (NE 2b).( , ) O escore radiológico piora significativamente e o índice de Tiffeneau (relação VEF1/CVF) cai mais rapidamente após a aquisição de P. aeruginosa em pacientes diagnosticados através da triagem neonatal (NE 2b).( ) Dados do registro nacional da Cystic Fibrosis Foundation mostraram que, entre 1990 e 1998, em pacientes de 1-5 anos de idade (n = 3.325), a presença de P. aeruginosa era o maior índice preditor de morbidade e mortalidade – 2,6 vezes maior do que os que não tinham P. aeruginosa (NE 2b).( )

Em um estudo de coorte nos EUA, a aquisição de P. aeruginosa não mucoide ocorreu em pacientes com uma mediana de idade de 1 ano, sendo observada em 29% dos pacientes menores de 6 meses de idade; a identificação de cepas de P. aeruginosa com fenótipo mucoide ocorreu em pacientes de 4-16 anos de idade (mediana de 13 anos). A erradicação da P. aeruginosa não mucoide, impedindo a cronicidade com fenótipo mucoide, permitiria um melhor prognóstico (NE 2b).( )

A colonização precoce por P. aeruginosa predispõe ao aparecimento de colonização crônica pelo patógeno. Baixos índices de colonização crônica podem ser conseguidos pelo uso de antibióticos inalatórios de maneira intermitente e pelo menor uso de antibióticos endovenosos. Menores índices de colonização crônica por P. aeruginosa melhoram o prognóstico (NE 2b).( )

Recomendação

A colonização precoce por P. aeruginosa, principalmente se associada com a colonização inicial concomitante com S. aureus, piora o prognóstico em termos de morbidade e mortalidade (NE 2b; grau de recomendação [GR] B).

A sorologia para a pesquisa de anticorpos antipseudomonas pode ser útil na detecção precoce de infecção por esse agente?

A identificação precoce da infecção por P. aeruginosa é essencial para a introdução de terapia de erradicação, cujo objetivo é impedir ou postergar a infecção crônica pela bactéria.( )

A infecção respiratória por P. aeruginosa é rotineiramente diagnosticada por meio de escarro, secreção da orofaringe ou aspirado da laringe após fisioterapia respiratória ou inalação com solução de cloreto de sódio hipertônica (3-7%). As culturas positivas das secreções da orofaringe têm alto valor preditivo, mas resultados falso-negativos podem ocorrer.( ) Outros recursos utilizados para o diagnóstico são a cultura do lavado broncoalveolar (LBA), sorologia para detecção de anticorpos específicos no soro e métodos de detecção do DNA bacteriano (por PCR) em amostras de secreção respiratória.( )

A dificuldade em se obter amostras respiratórias representativas das vias aéreas em lactentes e crianças abaixo dos 6 anos de idade indica a necessidade de utilização de métodos complementares ou alternativos à cultura.( ) Na década de 70, a experiência inicial de um grupo de pesquisadores na Dinamarca( ) em relação à utilização das precipitinas séricas para a caracterização do estágio de infecção pulmonar por P. aeruginosa foi o principal incentivo para se utilizar recursos sorológicos na identificação precoce das infecções pelo patógeno.( )

West et al.( ) avaliaram uma coorte de 68 lactentes diagnosticados por triagem neonatal e descreveram a história natural das infecções por P. aeruginosa por 15 anos. A detecção de anticorpos anti-P. aeruginosa permitiu a identificação de infecção pelo patógeno antes de seu isolamento em cultura, sendo que a detecção de anticorpos antilisado celular bacteriano foi identificada 12 meses antes da cultura. Títulos significativos de anticorpos antilisado celular de P. aeruginosa foram detectados antes ou simultaneamente ao primeiro isolamento da bactéria em cerca de 60% dos pacientes (NE 2b).( )

Em 2006, foram publicados no mesmo periódico dois trabalhos com resultados divergentes sobre sorologia: Kappler et al.( ) utilizaram kits comerciais para a realização de ELISA em um estudo prospectivo com 183 pacientes com FC e relataram uma sensibilidade de 86%, especificidade de 96% e valor preditivo positivo de 97%. Os autores propõem o tratamento de erradicação para P. aeruginosa na eventualidade de subida de títulos de anticorpos, mesmo na ausência de culturas positivas (NE 2b).( ) Tramper-Stranders et al.( ) empregaram outros kits de ELISA em 220 pacientes com FC em diferentes condições de infecção por P. aeruginosa e encontraram uma sensibilidade de 96% e especificidade de 79% para o conjunto de métodos. Foram identificadas 15 conversões sorológicas durante o período de estudo com padrões variáveis de resposta, de tal modo que alertam para a possibilidade de falha na identificação da infecção precoce por P. aeruginosa utilizando-se métodos sorológicos (NE 2b).( )

Posteriormente, Ratjen et al.( ) avaliaram a utilidade dos métodos sorológicos na infecção inicial por P. aeruginosa em cerca de 1.800 amostras de soro de 375 pacientes com FC, verificando a variabilidade individual nos títulos de anticorpos, mas observando uma associação entre a resposta sorológica e a intensidade da infecção respiratória, o que sugeriu, segundo os autores, um potencial para seu emprego em conjunto com a microbiologia (NE 2b).( )

Em 2007, da Silva Filho et al.,( ) no Brasil, realizaram um estudo comparativo entre PCR, cultura e sorologia em amostras únicas de 87 pacientes com FC, observando que a associação dos três métodos resultou em uma maior positividade, sendo o PCR o método com maior positividade. Como o estudo foi transversal, não foi possível tirar outras conclusões (NE 3).( ) Os métodos de detecção molecular de P. aeruginosa devem ser vistos com cautela, pois independem de viabilidade bacteriana e sofrem influência de diversos aspectos técnicos, como métodos de extração do DNA, primers utilizados, concentração da amostra, etc.( )

Outro grupo de autores procurou avaliar se seria possível utilizar a saliva como um instrumento de detecção de anticorpos anti-P. aeruginosa em pacientes com FC e em indivíduos normais,( ) descrevendo títulos significativos nos fluidos orais de 15 dos 17 pacientes com FC, mas em nenhum dos voluntários sadios (NE 2b).

Três diferentes métodos sorológicos (ELISA anti-exotoxina A; ELISA CF-IgG; e contraimunoeletroforese) foram analisados comparativamente por Pressler et al.( ) em 791 pacientes com FC da Escandinávia, concluindo que a performance dos testes foi muito semelhante. Outro achado relevante foi a associação dos títulos de anticorpos observados com o tempo e a característica da infecção, de tal modo que a sorologia poderia ser utilizada na caracterização da cronicidade da infecção (NE 2b).( )

Em outro estudo brasileiro, Milagres et al.( ) estudaram 51 pacientes com FC por um período de 2 anos, usando dois tipos de antígenos (lisado bacteriano e recombinante PcrV). Para 44% dos pacientes com culturas previamente negativas ou isolamentos intermitentes, a sorologia permitiu a detecção de P. aeruginosa, em média, 21 meses antes da sua detecção por cultura, sugerindo que o método deve fazer parte da rotina de monitoramento de pacientes com FC (NE 2b).( )

Mais recentemente, dois estudos adicionaram controvérsias ao assunto: Hayes et al.( ) avaliaram por cerca de 6 anos, em um estudo longitudinal, 69 crianças com FC diagnosticada por triagem neonatal, e a sorologia permitiu identificar precocemente a infecção por P. aeruginosa naqueles pacientes. Por outro lado, Douglas et al.( ) descreveram resultados pareados de culturas de LBA e sorologia e identificaram um baixo valor preditivo positivo e um alto valor preditivo negativo utilizando a cultura de LBA como referência. Diante dos achados, há um questionamento quanto ao potencial da sorologia para monitoramento da infecção por P. aeruginosa (NE 2b), ainda que recentemente também a cultura de LBA venha sendo questionada como instrumento de decisão para o tratamento de infecção respiratória em pacientes com FC.( )

Recomendação

Resultados positivos de sorologia e amostras negativas de cultura de secreção respiratória devem alertar para uma busca mais intensa de uma provável infecção, com a repetição do exame ou o uso de métodos mais sensíveis e específicos. Níveis crescentes de anticorpos, por outro lado, estão associados a uma maior chance de infecção persistente e crônica pela bactéria. Sua utilização na prática cotidiana ainda é controversa (NE 2b; GR B).

A erradicação da colonização inicial por P. aeruginosa melhora o prognóstico na FC?

P. aeruginosa é o patógeno mais frequente nas infecções pulmonares dos pacientes com FC. A importância de sua detecção precoce se deve à sua correlação com um declínio mais acentuado da função pulmonar, com comprometimento da qualidade de vida e piora no prognóstico de pacientes cronicamente colonizados pela bactéria. A identificação precoce da infecção por P. aeruginosa é essencial para a introdução de terapia de erradicação, cujo objetivo é impedir ou postergar a infecção crônica pela bactéria em uma fase na qual as cepas são mais susceptíveis aos antibióticos.

Estudos que remontam à década de 1980 investigaram os efeitos do tratamento precoce em pacientes infectados por P. aeruginosa, sugerindo que a erradicação precoce poderia levar a diminuição do número de pacientes com colonização crônica. Há indícios crescentes, desde os estudos iniciais de Littlewood et al.,( ) de que antibioticoterapia iniciada precocemente é uma estratégia eficaz para retardar a infecção crônica por P. aeruginosa.( - )

Uma avaliação mais ampla dos efeitos da terapia de erradicação foi feita por Taccetti et al.,( ) que demonstraram, em uma série de 47 pacientes, que o uso precoce de ciprofloxacina oral + colimicina inalatória resultou em redução da cronicidade, não ocasionando aumento da resistência bacteriana ou da emergência de outros patógenos. Os autores observaram ainda uma redução do declínio da função pulmonar e dos custos de tratamento.( )

Em um estudo publicado recentemente,( ) os autores concluíram que a implementação de um protocolo de intervenção precoce levou a redução da prevalência da infecção crônica por P. aeruginosa, melhora da função pulmonar e redução de custos hospitalares (NE 1b). A decisão sobre qual a melhor estratégia antimicrobiana para realizar a erradicação de P. aeruginosa ainda é controversa. Em um estudo multicêntrico, aberto e randomizado,( ) pacientes com FC (idade ≥ 6 meses) e infecção primária por P. aeruginosa foram tratados durante 28 dias ou 56 dias com tobramicina inalatória administrada duas vezes ao dia. O estudo demonstrou que mais de 90% dos pacientes apresentaram culturas negativas para P. aeruginosa um mês após o término do tratamento, e a maioria dos pacientes permaneceu livre de infecção por até 27 meses. Não houve diferença significativa ao estender o tratamento com tobramicina inalatória por 56 dias (NE 1b).( )

Em outro recente estudo multicêntrico,( ) os participantes foram randomizados igualmente para um de quatro algoritmos de tratamento durante 18 meses. Os esquemas terapêuticos consistiam de: (a) ciclos periódicos (a cada 3 meses) de tobramicina inalatória (300 mg duas vezes por dia) por 28 dias + ciprofloxacina oral (15-20 mg/kg duas vezes por dia) por 14 dias; (b) ciclos periódicos (a cada 3 meses) de tobramicina inalatória por 28 dias + placebo oral por 14 dias; (c) tobramicina inalatória por 28 dias + ciprofloxacina oral por 14 dias em caso de cultura positiva para P. aeruginosa; e (d) tobramicina inalatória por 28 dias + placebo oral por 14 dias em caso de cultura positiva para P. aeruginosa. Os autores concluíram que, após 18 meses, não houve diferenças nas taxas de exacerbação ou de prevalência de P. aeruginosa entre a terapia profilática ou a terapia baseada em culturas positivas. Não houve benefícios adicionais com a adição de ciprofloxacina durante esse estudo (NE 1b).( )

Recomendação

Evidências sugerem que a antibioticoterapia inalatória iniciada precocemente, associada ou não a antibióticos orais, é uma estratégia eficaz para retardar a infecção crônica por P. aeruginosa. Estudos sugerem que a erradicação pode ser obtida em curto prazo (NE 1b; GR A).( )

Como identificar e tratar a exacerbação pulmonar aguda (EPA) em pacientes colonizados por P. aeruginosa?

A EPA é uma complicação comum que ocorre em pacientes com FC. Embora existam diretrizes publicadas sobre o manejo das EPAs em pacientes com FC, não existem dados suficientes para se saber, com certeza, quais as melhores estratégias de tratamento.( )

A infecção crônica por P. aeruginosa torna-se cada vez mais comum à medida que o paciente se torna mais velho e está associada com o aumento de morbidade e mortalidade. A infecção crônica é intercalada com EPAs, que requerem terapia antibiótica adicional e mais agressiva. Existem evidências de que as EPAs resultam em uma perda funcional que habitualmente não é totalmente recuperada com o tratamento.( )

Nas EPAs sem nenhum fator precipitante óbvio, várias questões se apresentam:

Como definir uma EPA?

O tratamento intravenoso de uma EPA deve ser realizado em casa ou no hospital?

O tratamento intravenoso de uma EPA deve incluir qual/quais antibióticos?

Os aminoglicosídeos podem (ou devem) ser usados em dose única?

Qual deve ser o tempo de tratamento intravenoso de uma EPA?

Como definir uma EPA?

Em 1994, Fuchs et al.( ) definiram critérios de EPA na FC, que foram posteriormente utilizados em numerosos trabalhos científicos na área. Segundo aqueles autores, uma EPA poderia ser definida como a necessidade clínica de antibióticos por via intravenosa, indicada pela presença de pelo menos 4 dos 12 sinais ou sintomas abaixo descritos:

Mudança no volume ou cor do escarro

Hemoptise

Aumento da tosse

Aumento da dispneia

Aumento do mal-estar, fadiga ou letargia

Temperatura acima de 38°C

Anorexia ou perda de peso

Dor ou sensibilidade em seio maxilar

Mudança ou aumento de descarga pós-nasal

Mudança dos achados no exame físico de tórax

Diminuição do VEF1 em 10% ou mais

Alterações radiográficas novas

As EPAs são uma importante medida de desfecho em ensaios clínicos porque têm impacto negativo na sobrevida, na qualidade de vida e nos custos (devido aos altos custos de internações hospitalares e medicações), mas vários autores propuseram esquemas alternativos para a caracterização objetiva de EPAs em pacientes com FC,( - ) mas ainda existem controvérsias quanto a essa definição.( )

Em 2011, um grupo formado por especialistas europeus reuniu-se em Hamburgo e propôs novos critérios de consenso para caracterizar uma EPA( ): necessidade de tratamento com antibiótico decorrente de uma mudança recente em pelo menos 2 dos 7 seguintes itens:

Mudança no volume ou cor do escarro

Aumento da tosse

Aumento do mal-estar, fadiga ou letargia

Anorexia ou perda de peso

Diminuição do VEF1 em 10% ou mais

Alterações radiográficas novas

Aumento da dispneia

Recomendação

Os critérios de definição de uma EPA derivam de vários estudos, e há um consenso entre os autores de que a maior parte dos critérios é adotada com base na experiência acumulada, mas a base científica é ainda incerta (NE 2b; GR B).( )

O tratamento intravenoso de uma EPA deve ser realizado em casa ou no hospital?

Um estudo de coorte nos EUA com gêmeos e irmãos com FC analisou retrospectivamente as EPAs de 1.535 pacientes, comparando os desfechos de VEF1 de cerca de 5.000 cursos de antibióticos intravenosos no hospital e uma mesma quantidade administrada em domicílio, concluindo que não houve uma diferença quanto ao desfecho funcional entre as duas abordagens (NE 2b).( )

Uma revisão sistemática recente da literatura( ) avaliou se a terapia domiciliar pode ou não substituir a hospitalização nos casos de EPA. Foram pesquisadas várias bases de dados; porém, apenas um pequeno estudo randomizado com 17 pacientes foi encontrado. Os autores concluíram que a evidência atual é por demais restrita; o resultado do único estudo randomizado sugere que, no curto prazo, a terapia em casa é eficaz, mais barata e com redução de perturbações sociais. Há vantagens e desvantagens em termos de qualidade de vida. A decisão de se tentar o tratamento em casa deve ser tomada individualmente. Os autores concluíram que mais pesquisas são necessárias (NE 3a).( )

Recomendação

Não há evidências suficientes para recomendar ou não o tratamento intravenoso domiciliar das EPAs, e as decisões devem ser individualizadas (NE 5; GR D).

O tratamento intravenoso de uma EPA deve incluir qual/quais antibióticos?

Tradicionalmente, a administração intravenosa de uma combinação de beta-lactâmicos com aminoglicosídeos tem sido o esquema terapêutico mais utilizado no tratamento das EPAs em pacientes com FC.( , ) A P. aeruginosa é um patógeno que desenvolve resistência aos antimicrobianos com relativa facilidade,( ) de tal modo que a combinação de drogas com mecanismos de ação distintos pode contribuir para minimizar esse risco. Em um estudo na Inglaterra, os pesquisadores relataram uma alta prevalência de uma cepa de P. aeruginosa resistente à ceftazidima, possivelmente decorrente da prática de monoterapia com essa droga na instituição (NE 4).( )

Uma revisão sistemática publicada em 2005( ) incluiu 27 trabalhos comparando a monoterapia a uma combinação de antibióticos no tratamento de EPAs em pacientes com FC. Os estudos tinham, em sua maioria, qualidade metodológica questionável e eram bastante heterogêneos, dificultando a análise e a interpretação dos resultados. Alguns estudos randomizados, por outro lado, mostraram que a combinação de antibióticos é efetiva no tratamento das EPAs em pacientes com FC (NE 2a).( , ) As diretrizes americanas( ) reconhecem a deficiência de informação, mas recomendam que se institua o tratamento com uma combinação de drogas.

Recomendação

Há evidências para se recomendar a associação de um aminoglicosídeo com um beta-lactâmico para o tratamento de EPAs em pacientes com FC (NE 2a; GR B).

Os aminoglicosídeos podem (ou devem) ser usados em dose única?

Os aminoglicosídeos foram originalmente estudados e aprovados para um regime diário de três injeções ao dia.( ) O reconhecimento de que o efeito bactericida máximo dessa classe de drogas decorre dos valores de pico sérico alcançados motivou pesquisadores, no final da década de 80, a avaliar seu emprego em administração única diária,( ) e verificou-se que essa estratégia é efetiva e segura em diversos cenários clínicos.( ) Em pacientes com FC, resultados de uma meta-análise( ) e de uma revisão sistemática( ) indicam que a administração em dose única diária é efetiva e mais segura (NE 1a).

Recomendação

Os aminoglicosídeos devem ser administrados em dose única diária, com vistas à diminuição dos efeitos colaterais (NE 1a; GR A).

Qual deve ser o tempo de tratamento intravenoso de uma EPA?

Não há diretrizes claras sobre a duração ótima do tratamento antibiótico intravenoso nas EPAs em pacientes com FC. A duração do tratamento baseia-se atualmente nas políticas de cada centro de referência e na resposta individual ao tratamento. Tempos menores de tratamento das EPAs devem melhorar a qualidade de vida e de satisfação do paciente/familiares, além de serem menos onerosos. No entanto, isso pode não ser suficiente para reduzir significativamente a densidade de P. aeruginosa nos pulmões, podendo resultar em uma recorrência precoce de EPA.

Embora uma revisão sistemática( ) tenha concluído que existe uma insuficiência de dados para se recomendar um tempo adequado de tratamento para uma EPA em pacientes com FC, a maioria dos esquemas terapêuticos, em numerosos centros mundiais, varia de 10-14 dias (NE 4).

Dois estudos mais recentes trazem dados interessantes para o assunto. VanDevanter et al.( ) realizaram um estudo retrospectivo de 95 pacientes internados com dois esquemas antimicrobianos distintos e observaram que o tempo médio para se atingir o valor máximo de VEF1 nas internações foi de 8,7 dias (mediana = 10 dias), evidenciando ainda que, em pacientes com função pulmonar basal ruim (VEF1 < 40%), o tempo para se atingir esse valor máximo de VEF1 foi significativamente maior (NE 3b). Em outro estudo recente (também retrospectivo) de avaliação de mais de 10.000 terapias com antibióticos intravenosos em cerca de 1.500 indivíduos com FC, Collaco et al.( ) mostraram que a melhora clínica e funcional foi observada entre o 7º e o 8º dia de terapia, na maior parte dos casos, indicando que menores tempos de tratamento podem ser utilizados em alguns casos (NE 3b).

Recomendação

Não há na literatura uma definição clara sobre o tempo de tratamento de EPA. Entretanto, os resultados sugerem que os antibióticos devem ser administrados por pelo menos 8-10 dias, e pacientes com função pulmonar basal pior podem necessitar períodos mais longos de tratamento intravenoso (NE 3; GR C).

Quando iniciar o tratamento crônico com antibiótico inalatório na FC? Quais antibióticos inalatórios podem ser utilizados no tratamento da infecção crônica por P. aeruginosa na FC?

As infecções crônicas por P. aeruginosa têm um impacto negativo no prognóstico de pacientes com FC, e há evidências, desde a década de 80, de que o uso de terapias que reduzam a quantidade de P. aeruginosa na árvore brônquica contribui para a melhora/estabilização da doença.( , )

O antibiótico inalatório mais estudado em FC é a tobramicina, pois uma formulação específica desta droga (TobiÂ(r); Novartis, São Paulo, Brasil) foi desenvolvida e testada em estudos clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados com placebo com um grande número de pacientes com FC.( )

Nos estudos iniciais, a inalação com tobramicina foi comparada à com placebo ou com o tratamento padrão em pacientes com doença pulmonar moderada a grave (VEF1 < 70% do previsto), sendo o maior deles com uma casuística de 520 pacientes (NE 1).( ) Os três estudos mais significativos tiveram um total de 619 pacientes randomizados. Os resultados mostraram a melhora estatisticamente significativa no VEF1 para aqueles que receberam tobramicina, com um incremento de função pulmonar (VEF1) entre 7,8% e 12,0% (NE 1b).( - )

Naqueles três estudos, avaliou-se ainda a influência do uso de tobramicina inalatória sobre a frequência de EPAs, evidenciando uma redução das hospitalizações e do número de dias no hospital para o grupo tratado com tobramicina inalatória (NE 1b).( - ) A frequência de eventos adversos reportados foi baixa em todos os estudos, principalmente relacionados a zumbido auditivo, problemas de garganta e alterações de voz.

Esses resultados fizeram com que a tobramicina inalatória fosse recomendada por diretrizes internacionais como a opção principal de tratamento desses casos.( )

Dois estudos,( , ) com um total de 202 pacientes, avaliaram a utilização da tobramicina inalatória em pacientes com FC e doença pulmonar leve (VEF1 entre 70% e 89% do previsto). Gibson et al., em uma amostra com 21 pacientes com FC com idade inferior a 6 anos e cultura de LBA com identificação de P. aeruginosa, relataram que o uso da tobramicina inalatória resultava em uma redução da quantidade de P. aeruginosa nas vias aéreas (NE 2b).( ) Outro estudo, com 181 pacientes (6-15 anos de idade) com doença pulmonar leve, comparou o uso de tobramicina inalatória ao de terapia padrão por 56 semanas e observou uma redução significativa na ocorrência de exacerbações requerendo hospitalização (11,0% vs. 25,6%). O estudo foi interrompido precocemente pela magnitude do impacto observado (NE 1b).( ) Não houve melhora significativa do VEF1, mas aqueles tratados com tobramicina inalatória apresentaram uma melhora significativa (10%) nos valores de fluxos expiratórios forçados – FEF50% (NE 1b).( )

A qualidade da evidência para o uso de tobramicina inalatória em pacientes com doença pulmonar leve é ainda limitada pelo número de estudos e de pacientes estudados, e o maior desses estudos( ) foi interrompido no início por conta da força do impacto observado em relação a exacerbações respiratórias.

Outros antibióticos inalatórios são utilizados em pacientes com FC com infecção crônica pela P. aeruginosa, mas a quantidade de evidências científicas ainda é relativamente escassa.( )

A colimicina inalatória ainda é a droga de escolha inicial para nebulização em pacientes com FC e infecção respiratória crônica por P. aeruginosa no Reino Unido.( ) Um estudo comparativo de tobramicina inalatória (300 mg, duas vezes ao dia) e colimicina nebulizada (1.000.000 UI duas vezes ao dia) em 115 pacientes, mostrou que ambos os tratamentos reduziram o conteúdo bacteriano do escarro e aumentaram os valores de VEF1 em 6,7% e 0,37%, respectivamente (NE 2b).( ) Poucos estudos existem sobre o uso de outras drogas, como gentamicina, amicacina e ceftazidima.( )

Novas drogas para uso inalatório foram recentemente testadas a fim de ampliar o leque de possibilidades terapêuticas, com benefícios nas esferas de resistência bacteriana, tolerabilidade e praticidade de administração, impactando em segurança e qualidade de vida do paciente.

Uma das drogas recentemente lançada é o aztreonam inalatório, um beta-lactâmico de anel único (monobactâmico).( ) Em um dos estudos iniciais, um ensaio randomizado, duplo-cego, placebo-controlado foi realizado em 211 pacientes com FC e idade superior a 6 anos, VEF1 entre 25% e 75% do previsto e infecção crônica por P. aeruginosa, todos em uso regular de tobramicina inalatória. Os pacientes receberam 75 mg de aztreonam inalatório ou placebo, duas ou três vezes ao dia, durante 28 dias, com seguimento de mais 56 dias. Os efeitos positivos observados foram um aumento do tempo médio para uma nova exacerbação respiratória em 21 dias, melhora dos escores médios de qualidade de vida, aumento do VEF1 em 6,3% (p = 0,001) e redução da densidade de P. aeruginosa no escarro. Os eventos adversos foram comparáveis entre os grupos. Não houve mudança na suscetibilidade de P. aeruginosa para o aztreonam (NE 2b).( ) Mais recentemente, um estudo foi publicado com dados de uso de aztreonam inalatório por tempo mais prolongado (18 meses).( ) Foram incluídos 274 pacientes, com média de idade de 26 anos, que haviam participado dos outros estudos com a droga em questão. Foi um estudo aberto com duas posologias (75 mg, três ou duas vezes ao dia) em meses alternados. Além de uma alta taxa de adesão ao tratamento, dados de função pulmonar e de qualidade de vida melhoraram em cada curso da droga, sem um aumento significativo das taxas de resistência bacteriana. Pacientes tratados com a posologia de três nebulizações ao dia apresentaram uma melhora significativa na função pulmonar e nos sintomas respiratórios (NE 2b).( )

Uma nova preparação de tobramicina em pó seco utilizando um dispositivo inovador foi comparada, em um estudo de não inferioridade, à tobramicina inalatória comercial.( ) Foram incluídos 517 pacientes com FC, idade superior a 6 anos, VEF1 entre 25% e 75% do previsto e infecção crônica por P. aeruginosa nos últimos 6 meses. O uso do dispositivo de pó seco resultou em uma eficácia semelhante à observada com o de tobramicina inalatória em termos de VEF1 e efeito microbiológico, mas com maiores taxas de efeitos adversos, como disfonia, tosse e disgeusia. Entretanto, o uso de tobramicina em pó seco resultou em valores significativamente maiores de escores de questionários de qualidade de vida (NE 1b).( )

Uma formulação de levofloxacina (MP-376, Aeroquin) foi testada em 151 pacientes com FC com infecção crônica por P. aeruginosa (NE 2b).( ) Três diferentes dosagens foram testadas (120 mg/dia, 240 mg uma vez ao dia e 240 mg duas vezes ao dia) contra placebo durante 28 dias. A densidade de P. aeruginosa no escarro foi reduzida nas três diferentes dosagens, houve um aumento de VEF1 dependente da dose (até 8,7%), além de uma redução significativa na ocorrência de EPA. A droga foi geralmente bem tolerada em relação ao placebo (NE 2b).( )

Uma revisão sistemática da literatura, publicada em 2011,( ) sintetizou a evidência disponível sobre o uso de antibióticos inalatórios em pacientes com FC. A revisão fez diversas comparações, utilizando-se de técnicas de meta-análise. A conclusão foi a de que os antibióticos inalatórios melhoram a função pulmonar e reduzem os índices de exacerbação da infecção por P. aeruginosa, assim como que a melhor evidência indica o uso de tobramicina inalatória (NE 1a).( )

Recomendação

Recomenda-se o uso de tobramicina inalatória em pacientes com FC com idade acima de 6 anos de idade, com infecção crônica por P. aeruginosa e doença pulmonar (VEF1 < 70%) moderada ou grave (NE 1; GR A).

O uso de tobramicina inalatória em pacientes com FC com idade acima de 6 anos de idade, infecção crônica por P. aeruginosa e doença pulmonar leve (VEF1 entre 70 e 89%) é recomendado para reduzir as exacerbações respiratórias (NE 2; GR B).

A evidência para a utilização de tobramicina inalatória na população mais jovem (idade inferior a 6 anos) é ainda muito pobre para permitir qualquer recomendação baseada em evidências.

O uso de outros antibióticos inalatórios, como colimicina, gentamicina e aztreonam, ainda tem poucos dados, e não há evidências para se recomendar seu uso de forma ampla.

A adesão ao tratamento clínico influencia o prognóstico de pacientes com FC?

O tratamento de pacientes com FC baseia-se na prevenção de danos estruturais pulmonares, no manejo da situação nutricional, com suplementação de enzimas e nutrientes, na prevenção de exacerbações e na identificação e tratamento das comorbidades, permitindo uma boa qualidade de vida.( ) Entre os tratamentos diários, a fisioterapia respiratória ocupa um papel de destaque por sua complexidade, pois geralmente requer a colaboração de outro indivíduo, e trata-se de procedimento com um impacto significativo na evolução da doença.( , ) Dada a complexidade da doença e dos vários objetivos envolvidos, fica claro que esquemas terapêuticos complexos e agressivos são frequentemente empregados, ocupando um grande período de tempo na vida dos pacientes e de seus familiares.( )

Nesse universo de tratamento complexo e sem prazo definido para terminar, a adesão ao tratamento recomendado passa a ser um fator de alto impacto no resultado clínico e no prognóstico desses pacientes.( )

As nebulizações representam a parte da terapia medicamentosa mais complexa, porque consomem bastante tempo e são cada vez mais indicadas em pacientes com doença leve.( ) Em um estudo recente de pacientes adultos com FC, a média de tempo gasto com medicações relatado foi de 108 min/dia, e as terapias que envolvem a nebulização representaram 41 min desse período.( ) Mesmo em pacientes asmáticos, com um tempo muito inferior dedicado à administração dos medicamentos, estimativas de adesão à terapêutica com drogas inalatórias variam entre 30% e 50%.( )

Uma das causas de má adesão ao tratamento é a falta de compreensão das orientações médicas por pacientes e familiares, que geralmente também têm compreensão diferente de uma mesma orientação médica ministrada.( )

Existem evidências de que baixas taxas de adesão ao uso de medicamentos na FC estão associadas ao pior controle da doença, absenteísmo escolar e aumento de EPAs (NE 2b).( ) A chegada da adolescência, em geral, piora bastante o cenário, pois é o momento que habitualmente a doença pulmonar se acentua e é justamente quando a adesão ao tratamento fica pior.( ) Há evidências de que a adesão é inversamente proporcional à idade dos pacientes, e também intimamente relacionada a uma visão mais otimista sobre a doença.( )

Um estudo avaliando os fatores associados à má adesão em crianças com asma e FC identificou fatores em comum entre as duas patologias (esquecimento, comportamentos de oposição frente aos pais, dificuldades com o tempo para os procedimentos, efeitos colaterais, dificuldade em engolir comprimidos e sabor de alguns medicamentos), mas descreveu também diversos aspectos que são próprios de cada patologia, de modo que se recomenda uma abordagem doença específica para questões de adesão ao tratamento (NE 2b).( )

Um estudo no Brasil com adultos com FC usando adesão autorreferida mostrou altas taxas de adesão, maior do que a percebida pela equipe médica envolvida no tratamento daqueles indivíduos.( ) Usando outras ferramentas para medir a adesão, como registros de farmácia, Eakin et al.( ) mostraram que a baixa adesão foi associada a um maior risco de EPA com necessidade de uso de antibióticos intravenosos (NE 4). Analisando dados de saúde suplementar nos EUA sobre o reembolso de compra de tobramicina inalatória, Briesacher et al.( ) avaliaram o impacto da adesão ao uso dessa terapêutica nos desfechos clínicos de pacientes com FC. Classificando os pacientes quanto à adesão em "baixa adesão" (< 2 ciclos/ano), "média adesão" (2-3 ciclos/ano) e "alta adesão" (≥ 4 ciclos/ano), os autores verificaram que a alta adesão só foi identificada em 7% dos pacientes, e a baixa adesão esteve associada a um risco aumentado de hospitalização, com maiores custos financeiros para o sistema de saúde (NE 3b). Vale ressaltar que o esquema preconizado para essa terapia é de pelo menos 6 ciclos/ano.

Recomendação

A adesão ao tratamento na FC está ligada à alta carga de tratamento necessária e é pior na adolescência. As terapias por nebulização e a fisioterapia têm os piores índices de adesão, e há evidencias de que essas influenciam desfechos clínicos relevantes, como a necessidade de hospitalização (NE 3; GR C).

A azitromicina é eficaz em reduzir a progressão da doença pulmonar em pacientes com FC colonizados por P. aeruginosa?

Os macrolídeos são drogas bacteriostáticas que agem por inibição da síntese proteica bacteriana, através de ligação com a subunidade ribossomal 50S.( ) Na década de 80, pesquisadores japoneses descreveram sua experiência de uso da eritromicina em baixas doses na panbronquiolite difusa, doença que cursa com bronquiectasias e supuração pulmonar.( ) Aquela experiência inicial motivou novos estudos empregando diferentes macrolídeos no tratamento de doenças respiratórias, como FC, asma e bronquiolite obliterante.( )

Os possíveis mecanismos de ação dos macrolídeos na FC incluem ações no microrganismo, como a redução da virulência da P. aeruginosa, efeitos bactericidas tardios, diminuição da aderência bacteriana ao epitélio respiratório, redução da motilidade bacteriana e interferência na produção de biofilme.( , ) Entre as ações imunomoduladoras dos macrolídeos no hospedeiro, podemos citar a interferência com a produção de elastase pelos neutrófilos, inibição da produção de citocinas inflamatórias pelos macrófagos alveolares e diminuição da hipersecreção de muco.( , )

O macrolídeo mais utilizado em pacientes com FC foi a azitromicina, e o primeiro ensaio clínico encorajador foi publicado em 2002, avaliando 41 pacientes com FC em um ensaio cruzado, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo por 15 meses.( ) O desfecho primário foi a mudança no VEF1, e a dose do fármaco foi administrada em duas faixas de peso corporal: ≤ 40 kg (250 mg/dia) e > 40 kg (500 mg/dia). Os autores observaram uma melhora significativa da função pulmonar (5,4%; IC95%: 0,8-10,5%) no grupo que recebeu azitromicina em comparação ao grupo placebo, e nenhuma diferença significativa foi observada quanto à concentração de bactérias no escarro, tolerância ao exercício e qualidade de vida. O tratamento foi ainda bem tolerado, sem eventos adversos significativos (NE 2b).( )

Posteriormente, um novo estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo foi realizado nos EUA com uma casuística de 185 pacientes cronicamente infectados por P. aeruginosa e com idade superior a 6 anos.( ) A dosagem de azitromicina foi igual à do estudo anterior, porém o uso foi de apenas 3 vezes na semana. O desfecho principal também foi o VEF1, e os autores mostraram uma diferença significativa entre os grupos de tratamento e placebo (6,2%; IC95%: 2,6-9,8%). Outros resultados encorajadores foram uma redução no risco de EPA de 35% e um ganho ponderal significativo entre os pacientes que receberam a azitromicina (NE 1b).( ) O mesmo grupo de autores avaliou o efeito da azitromicina em pacientes com FC não infectados por P. aeruginosa ); o uso da azitromicina por 24 semanas não resultou em uma melhora significativa do VEF1 quando comparado ao uso de placebo, mas houve uma redução significativa na ocorrência de EPA no grupo tratado com azitromicina (NE 2b).( )

Uma meta-análise recente, avaliando o uso da macrolídeos em pacientes com FC, incluiu 6 ensaios randomizados e controlados por placebo (654 pacientes).( ) O tratamento com azitromicina resultou em melhora significativa de VEF1 e CVF, principalmente em pacientes cronicamente infectados por P. aeruginosa. A incidência de efeitos colaterais não foi significativamente diferente entre o grupo placebo e o tratado com azitromicina (NE 1a).( )

Em uma revisão sistemática recente de uso de macrolídeos em FC, foram incluídos 10 estudos (959 pacientes).( ) Quatro ensaios clínicos (549 pacientes) demonstraram uma melhora significativa da função pulmonar comparando azitromicina ao placebo. A diferença média em período de 6 meses foi de 3,97% (IC95%: 1,74-6,19%). Pacientes em uso de azitromicina tiveram uma redução na ocorrência de EPAs, precisaram de antibióticos orais com menos frequência e tiveram um maior ganho de peso e menor identificação de S. aureus nas culturas de secreção respiratória. Efeitos adversos foram incomuns, embora um aumento da resistência aos macrolídeos tenha sido observado. Os autores concluíram que a azitromicina tem um pequeno efeito benéfico no tratamento de pacientes com FC, no esquema de administração de três vezes/semana, por prazos de 6 meses. Porém, considerando os poucos dados em longo prazo e a preocupação de desenvolvimento de resistência bacteriana aos macrolídeos, as atuais evidências não são fortes o suficiente para indicar o uso de azitromicina para todos os pacientes com FC (NE 1a).( )

Recomendação

O uso de azitromicina em pacientes com FC cronicamente infectados por P. aeruginosa melhora de forma discreta a função pulmonar, reduz a frequência de EPAs e não resulta em efeitos colaterais significativos (NE 1; GR A).

Como a maior parte dos estudos teve duração de cerca de 6 meses, são necessários estudos de longo prazo para confirmar sua eficácia e segurança.

Há uma boa correlação entre o antibiograma e a resposta clínica na infecção crônica por P. aeruginosa?

Na infecção inicial por P. aeruginosa em pacientes com FC, as formas não mucoides costumam ser bastante sensíveis, há uma boa correlação com o antibiograma, e o tratamento costuma ter sucesso. Nas formas crônicas, as formas mucoides de P. aeruginosa predominam, e concentrações mais elevadas dos antibióticos são necessárias; além disso, é frequente a ocorrência de populações mistas de P. aeruginosa no biofilme pulmonar, de tal modo que a correlação entre o antibiograma e a resposta clínica pode não ser boa.( )

Existem descrições de sucesso clínico no tratamento de bactérias resistentes in vitro, e, em um estudo de tratamento de EPAs, o resultado clínico não esteve associado aos valores da concentração inibitória mínima de P. aeruginosa para os antimicrobianos utilizados (NE 2b).( )

Em um estudo que abordou isolados multirresistentes de P. aeruginosa, Aaron et al.( ) não encontraram diferenças nos resultados clínicos e bacteriológicos frente a escolhas do esquema antimicrobiano com base em testes de sensibilidade padrão ou em testes de múltipla combinação (testes de sinergismo) de antibióticos (NE 2b).

A despeito dos achados de falta de correlação entre antibiograma e resposta clínica no tratamento de infecções por P. aeruginosa, existe a recomendação de se realizar culturas periódicas de secreção respiratória de pacientes com FC com o intuito de se detectar a primeira infecção, assim como monitorar mudanças de padrão de sensibilidade ou o aparecimento de novos patógenos, como complexo B. cepacia, Achromobacter xylosoxidans, Aspergillus spp., etc. (NE 5).( )

Recomendação

Apesar de não haver uma boa correlação entre o antibiograma e a resposta clínica na infecção crônica por P. aeruginosa, recomenda-se a realização de culturas periódicas de secreção respiratória desses pacientes, visando à identificação de diferentes espécies bacterianas, ainda que o tratamento para P. aeruginosa não deva ser exclusivamente direcionado pela sensibilidade observada no antibiograma (NE 5; GR D).

A infecção por P. aeruginosa multirresistente piora o prognóstico?

À medida que a sobrevida média de pacientes com FC vem aumentando e a população de adultos com FC vem crescendo, aumenta a preocupação com infecções por P. aeruginosa multirresistente. A definição de P. aeruginosa multirresistente foi estabelecida como a resistência a todas as drogas de pelo menos duas das três seguintes classes de antimicrobianos: fluoroquinolonas, beta-lactâmicos e aminoglicosídeos.( )

Os principais fatores de risco para a infecção por P. aeruginosa multirresistente são diabetes, uso de tobramicina inalatória por longo prazo, frequentes EPAs com hospitalização ou uso de antibióticos intravenosos. Frequentar um centro de tratamento com alta prevalência de Pseudomonas spp. resistente também aumenta o risco de aquisição de P. aeruginosa multirresistente (NE 2b).( )

Em um estudo que seguiu 75 pacientes adultos com FC durante 3 anos, observou-se que a infecção por P. aeruginosa multirresistente foi associada a doença pulmonar mais grave, declínio mais rápido do VEF1, aumento do uso de antibióticos intravenosos e aumento da frequência de consultas médicas (NE 2b).( )

Recomendação

A infecção por P. aeruginosa multirresistente piora o prognóstico de pacientes com FC e aumenta a necessidade de cuidados e o uso de recursos médico-hospitalares (NE 2).

Considerações finais

Existem diversas evidências de que a colonização precoce por P. aeruginosa tem um impacto significativo no prognóstico de pacientes com FC, e que estratégias de erradicação devem ser empregadas, ainda que haja controvérsia sobre qual o melhor esquema terapêutico para tal. O diagnóstico precoce da infecção por P. aeruginosa ainda é um desafio na prática clínica, e a sorologia anti-P. aeruginosa ainda não tem um papel bem estabelecido no dia a dia. As EPAs representam um grande problema para pacientes com FC, e sua identificação e tratamento são complexos, resultando frequentemente em perda funcional significativa. O tratamento de manutenção de pacientes com infecção crônica por P. aeruginosa inclui drogas como azitromicina e antibióticos inalatórios e, a despeito de várias evidências favoráveis ao uso de tobramicina inalatória, existem novas opções de formulação dessa droga, assim como outros antimicrobianos com potencial para uso nesses casos.