Local adverse effects associated with the use of inhaled corticosteroids in patients with moderate or severe asthma.

OBJECTIVE: To describe and characterize local adverse effects (in the oral cavity, pharynx, and larynx) associated with the use of inhaled corticosteroids (ICSs) in patients with moderate or severe asthma.
METHODS: This was a cross-sectional study involving a convenience sample of 200 asthma patients followed in the Department of Pharmaceutical Care of the Bahia State Asthma and Allergic Rhinitis Control Program Referral Center, located in the city of Salvador, Brazil. The patients were ≥ 18 years of age and had been using ICSs regularly for at least 6 months. Local adverse effects (irritation, pain, dry throat, throat clearing, hoarseness, reduced vocal intensity, loss of voice, sensation of thirst, cough during ICS use, altered sense of taste, and presence of oral candidiasis) were assessed using a 30-day recall questionnaire.
RESULTS: Of the 200 patients studied, 159 (79.5%) were women. The mean age was 50.7 ± 14.4 years. In this sample, 55 patients (27.5%) were using high doses of ICS, with a median treatment duration of 38 months. Regarding the symptoms, 163 patients (81.5%) reported at least one adverse effect, and 131 (65.5%) had a daily perception of at least one symptom. Vocal and pharyngeal symptoms were identified in 57 (28.5%) and 154 (77.0%) of the patients, respectively. The most commonly reported adverse effects were dry throat, throat clearing, sensation of thirst, and hoarseness.
CONCLUSIONS: Self-reported adverse effects related to ICS use were common among the asthma patients evaluated here.

Introduction

Inhaled corticosteroids (ICSs) are currently the most effective therapeutic strategy for asthma control and are recommended by national and international guidelines for the management of the disease. Maintenance treatment with ICSs reduces asthma symptoms, the frequency and severity of exacerbations, and the number of hospitalizations, as well as improving the quality of life of patients.( - )

Despite their efficacy, ICSs can cause local and systemic adverse effects.( - ) Their frequent use, for longer periods and in high doses, has been accompanied by concerns about their potential adverse effects in the oral cavity and pharynx, such as hoarseness, dysphonia, candidiasis, pharyngitis, and cough reflex.( , , )

Approximately 5-10% of subjects treated with ICSs report adverse effects in the oral cavity and pharynx, which are considered to be an immediate cause of clinical discomfort, with poorer patient adherence to treatment and a consequent increase in asthma morbidity.( - , )

Adverse effects resulting from the use of ICSs are underestimated by patients and physicians and often are not identified in daily clinical practice.( , - ) In addition, information about the frequency and intensity with which local adverse effects induced by ICSs strike patients is limited.( ) Patient reports about the adverse effects experienced are considered an important source of information on adverse effects in pharmacovigilance and in clinical practice.( )

The Programa para o Controle da Asma na Bahia (ProAR, Bahia State Asthma Control Program) is a project involving care, education, and research and aiming at ensuring concomitant control of asthma and allergic rhinitis by means of a multidisciplinary approach including medical care, nursing care, psychological follow-up, and pharmaceutical care.

The objective of the present study was to describe and characterize local adverse effects (in the oral cavity, pharynx, and larynx) associated with the use of ICSs in patients with moderate or severe asthma and under treatment in the Department of Pharmaceutical Care of the ProAR Referral Center.

Methods

The protocol for the treatment of ProAR patients includes non-pharmacological measures, such as asthma self-management plans, psychological support, and an education program for patients and their families, all of which are associated with the Department of Pharmaceutical Care, which provides access to medications at no cost and on a regular basis, including ICSs alone (budesonide, 200 µg; and beclomethasone, 250 µg and 400 µg), a long-acting β2 agonist combined with an ICS (formoterol + budesonide, 6/200 and 12/400 µg), and a short-acting β2 agonist (fenoterol, 100 µg).

The patients are followed monthly at the Department of Pharmaceutical Care, in which the medications are dispensed and support is provided by means of strategic interventions designed to promote the effectiveness and safety of the pharmacological treatment, as well as adherence to it. These interventions include assessment of the level of asthma control, systematic guidance on the proper inhalation technique on a regular basis, intensive monitoring of adherence to treatment, use of a spacer, and oral hygiene after ICS use.

This cross-sectional descriptive study was conducted between June of 2009 and January of 2010 and involved a convenience sample of 200 patients followed at the ProAR Referral Center, located in the city of Salvador, Brazil.

We included male and female subjects (≥ 18 years of age) who had been diagnosed with moderate or severe persistent asthma,( ) were being regularly followed in the ProAR Department of Pharmaceutical Care, and had been using ICSs regularly for at least 6 months.

Patients who used oral, parenteral, ocular, or topic corticosteroids in the last three months prior to the beginning of the study were not selected. A daily dose of 800 µg of beclomethasone was considered equivalent to a daily dose of 800 µg of budesonide. Daily doses of 400-800 µg of budesonide were considered medium doses, whereas daily doses above 800 µg of budesonide were considered high doses.

The devices evaluated were classified into two groups: metered dose inhalers (MDIs), with or without a spacer; and dry powder inhalers (DPIs), including Pulvinal®, Aerolizer®, and Turbohaler®.

All patients were evaluated by a pulmonologist and a pharmacist, both of whom had been previously trained, after medical visits, in a room in the Department of Pharmaceutical Care. The interview elicited information about the patient (gender and age) and the characteristics of the ICS (formulation, daily dose, type of inhaler, and duration of use), as well as about the practice of oral hygiene after ICS use and about the use of nasal corticosteroids. The practice of oral hygiene was considered correct when the patients rinsed their mouths with water immediately after ICS use, gargled, and subsequently spat out the wash water.( )

Adverse effects were assessed using a 30-day recall questionnaire. The following parameters were evaluated: throat conditions, such as irritation, pain, dryness, and throat clearing; hoarseness; reduced vocal intensity and loss of voice; sensation of thirst; cough during ICS use; altered sense of taste; and presence of oral candidiasis. The frequency of adverse effects was classified into one of the following categories: never; occasionally; on most days; or daily.

The present study was approved by the Research Ethics Committee of the Federal University of Bahia Climério de Oliveira Maternity Hospital. All patients gave written informed consent, and their personal data were kept confidential.

Data were analyzed with the Statistical Package for the Social Sciences, version 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Simple descriptive frequency statistics was used to determine the prevalence of each adverse effect and its degree of intensity. The overall prevalence of adverse effects was estimated on the basis of the cases with at least one adverse effect and the total number of asthma patients evaluated. Means and standard deviations were calculated for quantitative variables with normal distribution. Categorical variables are expressed as proportions. The chi-square test was used to assess the statistical significance between categorical variables, and the Student's t-test was used to compare the means of quantitative data. The level of statistical significance was set at p < 0.05 for all tests.

Results

We evaluated 200 patients, of whom 159 (79.5%) were female and 41 (20.5%) were male. The mean age was 50.7 ± 14.4 years. In this sample, 55 patients (27.5%) were using high doses of ICS (budesonide > 800 µg/day). The mean daily dose of ICS was 945 ± 345 µg, and 171 patients (85.5%) were found to be using budesonide. The duration of treatment with ICSs was long, with the median being 38 months (range, 6-84 months).

Of the sample as a whole, 153 (76.5%) reported performing oral hygiene after ICS use. The general characteristics of the patients are shown in Table 1.

Table 1

General characteristics of the 200 patients with moderate or severe asthma evaluated.a

In general, 95% of the patients used ICSs + long-acting β2 agonists (formoterol + budesonide, in 85.5%; formoterol + budesonide and beclomethasone, in 14.5%) and only 5% used an ICS alone (beclomethasone, in 3.0%; and budesonide, in 2.0%). We found that 149 patients (74.5%) used only one inhaler and 51 (25.5%) used two inhalers. Of the 200 patients, 162 (81.0%) used an Aerolizer® DPI, 45 (22.5%) used an MDI, 28 (14.0%) used a Turbohaler® DPI, and 17 (8.5%) used a Pulvinal® DPI. Approximately two thirds of the patients (65%) used a nasal corticosteroid (budesonide, in 91.5%, and beclomethasone, in 8.5%).

Patient perception of adverse effects in the pharynx/larynx was found to be high among the subjects with severe asthma, with at least one effect being observed in 81.5% of them, one to three effects being observed in 51.5%, and four to six effects being observed in 23.5%.

Of the patients evaluated, 58 (29.0%) perceived at least one vocal symptoms, with 37 (18.5%) reporting at least one voice-related adverse effect, 14 (7.0%) reporting two adverse effects, and 7 (3.5%) reporting three adverse effects. The prevalence of vocal symptoms found in the study was 26.0% for hoarseness and 11.5% for reduced vocal intensity. The proportion of patients with the symptom of loss of voice was found to be low (5.0%; Table 2).

Table 2

Frequency of adverse effects (in the oral cavity and pharynx) reported by the 200 patients studied.a

Pharyngeal adverse effects induced by the use of ICSs were found to be the most prevalent. In 77% of the patients, there was at least one pharyngeal effect. The symptoms of dry throat and throat clearing were observed in 47% and 44% of the patients, respectively. Of the patients who reported adverse effects related to ICS use, 131 (65.5%) had a daily perception of symptoms, with the most commonly perceived effects being sensation of thirst, in 36 (18.0%); dry throat, in 33 (16.5%); and throat clearing, in 23 (11.5%).

The frequencies of local symptoms reported by patients using medium and high doses of ICS are shown in Table 3. Although no statistically significant differences were identified between the two groups, the patients using high doses were more commonly affected by adverse effects than were those using medium doses (frequency of patients with one or more effects, 85.5% vs. 80.0%), as well as having reported a larger number of effects (mean number by patient, 2.76 effects vs. 2.52 effects). In addition, we observed that, for most of the adverse effects evaluated, prevalence increased as the daily dose of ICS was increased, especially for loss of voice (9.1% vs. 4.1%) and sore throat (14.5% vs. 6.9%).

Table 3

Frequency of local adverse effects in the patients studied, by use of medium- or high-dose inhaled corticosteroids.a

Although no statistically significant differences were identified between the groups of patients with and without self-reported adverse effects for any of the characteristics evaluated (Table 4), the former group included older patients (mean age, 51.13 years vs. 48.59 years), as well as higher proportions of females (80.9% vs. 73.0%), patients who used high doses of ICS (28.8% vs. 21.6%), and patients who used a combination of two inhalers (DPI + MDI; (20.2% vs. 13.5%).

Table 4

Comparison of general characteristics between patients with and without at least one self-reported local adverse effect.a

Discussion

In the present study, patient perception of adverse effects in the oral cavity and pharynx was found to be high among the subjects with moderate or severe asthma being evaluated in clinical practice. Approximately 80% of the patients reported at least one local adverse effect, which confirms the high prevalence of these effects. More than half of the patients (65.5%) had a daily perception of at least one symptom. The most prevalent symptoms were dry throat, need for throat clearing, and sensation of thirst, the last being the most commonly reported adverse effect, affecting approximately one quarter of the subjects daily.

The high frequency of local adverse effects induced by ICSs found in the present study is in agreement with the findings of various authors who used structured questionnaires.( - , , ) It is possible that our results are due to the fact that our sample comprised patients with moderate or severe asthma who had been using medium or high doses of ICS for extended periods of time, as well as to the fact that the adverse effects experienced by the patients were assessed using a structured questionnaire.

The frequency of adverse effects in the oral cavity and pharynx varies widely. Reviews on the subject describe symptoms that vary widely in frequency, such as candidiasis (in 0-70% of patients), dysphonia (in 5-58%), and pharyngitis (in 4-25%).( - , ) This variation has been associated with differences in the study designs, as well as in the length of the observation period and in the method of collecting data on adverse effects, which usually involves using questionnaires or clinical tests.( , ) Although several clinical trials have estimated that these symptoms affect 5-10% of the treated population, there is no scientific evidence from real-life studies to support those findings.( ) However, some questionnaire-based studies have estimated the prevalence of local adverse effects at 24-81%.( , ) In the present study, the prevalence of symptoms in the oral cavity and pharynx in asthma patients is at the upper end of this range. The frequency of these local effects can vary depending on the ICS dose and potency, as well as on the type of inhaler used.( , , , , )

Pharyngeal symptoms affected more than half of the patients. The study revealed that approximately half (47%) of the asthma patients had the symptom of dry throat and that 33 (16%) had a daily perception of this symptom. The high frequency and intensity of this adverse effect was also observed in a recent study evaluating the prevalence of potential adverse effects associated with the use of ICSs combined with long-acting β 2 agonists in asthma patients and COPD patients.( ) The authors observed that the symptom of dry throat was reported by 52% of the patients and that it was perceived, on average, 14 days per month. In addition, a reduction in the total dose of ICS was responsible for a 47% reduction in patient perception of this symptom, suggesting the dose-dependent nature of this adverse effect.( )

A large proportion of patients (44%) reported the need for throat clearing, this being the second most prevalent pharyngeal symptom. Throat clearing is a very common adverse effect, affecting 24-65% of ICS users( , , , ) and being more prevalent in patients using high daily doses. This local adverse effect is defined as laryngitis caused by ICSs, which act by inducing a form of chemical laryngopharyngitis, mimicking the clinical profile of laryngopharyngeal reflux.( )

Sensation of thirst after ICS use was found in more than 40% of the subjects evaluated in our study. This local symptom can correspond to a manifestation of oral candidiasis or be caused by throat irritation.( , , ) In a cross-sectional questionnaire-based study, the prevalence of this symptom ranged from 42% to 60% and was found to be dose-dependent.( ) In contrast, in another study, involving children with asthma and also using a questionnaire, this symptom was present in 21.9% of ICS users, and combination therapy with ICSs and long-acting β2 agonists was found to be the only risk factor for the onset of this symptom.( , )

The impact of ICSs on voice production has received considerable attention in recent studies.( - , , , ) Vocal symptoms affect 39-83% of ICS users,( , , , , ) and the magnitude and extent of these symptoms have been found to be dose-dependent.( , , , , ) In our study, we observed a lower frequency of vocal complaints than that reported by other authors (28.5% in our study vs. 39-83% in other studies).( , , , )

Hoarseness was found to be most common vocal symptom reported by the patients (in 26%). In three questionnaire-based studies using methodologies similar to that used in our study, the prevalence of hoarseness ranged from 10% to 57%.( , , , , ) According to a study, hoarseness is a local adverse effect dependent on factors such as ICS formulation, type of inhaler, frequency of use, total daily dose, ICS particle size, and local effect of the lactose contained in DPIs.( ) The exact mechanism leading to hoarseness is unknown; however, hoarseness can be attributed to steroid myopathy affecting the vocal muscles, which causes a bilateral adduction deformity and bowing of the vocal cords during phonation.( , , , , )

Although the mechanisms by which ICSs cause local adverse effects have yet to be clarified, they appear to be related to the deposition of the active ICS into the oral cavity, pharynx, and larynx during drug administration.( , , ) Several factors can affect the fraction of an inhaled dose that is deposited in the oral cavity. These factors include ICS formulation, type of drug delivery system, and patient adherence to the instructions for use.( )

Our results showed no significant differences in the frequency of adverse events between the groups being treated with moderate or high daily doses of ICS; however, we observed an overall increase in the frequency of local effects, including vocal symptoms, sore throat, and sensation of thirst, as the daily dose was increased. According to one group of authors, high doses of ICS are associated with a higher intensity and frequency of patient-perceived adverse events. (7)

Although no significant differences were found in the general characteristics between the patients who reported at least one adverse event and those who perceived no adverse events, previous studies have demonstrated that the chronic use of ICSs, usually in high doses, for long periods, and via different inhalers, is an important risk factor for the incidence of adverse effects in the oral cavity and pharynx.( , , , )

One of the aspects that should be considered in the present study is the fact that our sample of patients, who have moderate or severe asthma, participate in a multidisciplinary outpatient care program in which there is good communication between patients and health professionals, particularly regarding the cost-benefit ratio of the treatment for asthma control. The good relationship between the health care team and the patient makes it possible for the asthma patients in our study to discuss their symptoms and their concerns regarding the pharmacological treatment more frequently, and this favors spontaneous reporting of adverse effects of medications. According to one group of authors, open and honest communication with patients, taking their concerns seriously, can reduce the impact caused by adverse reactions to medications.( ) A previous qualitative study involving patients who reported suspected reactions to paroxetine has suggested that understanding how the medication produced the symptom can bring relief to the patient.( , )

Assessment of the local adverse effects of ICSs, using a multidisciplinary approach supported by a pharmaceutical care service, can be a useful tool in monitoring the safety of use of these medications, since, in clinical practice, such effects tend to be seen as "side effects" and, therefore, as deviations from the priorities of patients and physicians.

A previous study has demonstrated that asthma patients prefer not to discuss their concerns regarding ICS use with their physicians.( ) According to one group of authors, of 24% of patients who experienced symptoms in the oral cavity and pharynx, only 16% reported their symptoms to their physicians, and this might be associated with the existing communication gap between patients and physicians.( ) In contrast, physicians tend not to discuss the potential adverse effects associated with the use of the prescribed medications with their patients.( , ) Good safety monitoring encourages health professionals to take full responsibility for the medications they prescribe, improving clinical effectiveness and increasing the confidence with which they and their patients use these medications.( )

With regard to the local symptoms (in the oral cavity, pharynx, and larynx) associated with the use of ICSs, as well as to management recommendations and preventive measures, the educational approach provided by the ProAR Department of Pharmaceutical Care appears not to be sufficient for ensuring a lesser impact of these symptoms, although it favors an improvement in patient perception of local adverse effects. A study conducted in Canada showed that, although some recommendations for the management of symptoms in the oral cavity and pharynx made by family physicians are logical, they can be insufficient in some situations.( ) In the present study, we observed that more than 70% of the patients reported performing oral hygiene after ICS use. Although the practice of oral hygiene after ICS use is an important measure to remove ICSs from the oral cavity, this measure is ineffective in cleaning the larynx.( ) Previous studies have demonstrated that rinsing the mouth after ICS use reduces the incidence of candidiasis; however, this does not have an impact on voice or throat symptoms.( , , , )

Although the questionnaire used in the present study was designed to assess the occurrence of local symptoms associated with the use of ICSs, we cannot absolutely rule out the possibility that, for some patients, these symptoms were related to other alternative causes, such as comorbidities and continuous use of other medications.

The study design allowed us to control the use of systemic corticosteroids in the three months preceding the study; however, we could not control their use beyond this point. In addition, it was not possible to control the use of nasal corticosteroids, the use of which was identified in more than half of the patients evaluated. Nasal corticosteroids can penetrate the pharynx and larynx, and, consequently, they have the potential to cause symptoms in the oral cavity and pharynx.

In conclusion, patient perception of local adverse effects associated with the use of ICSs, especially pharyngeal symptoms, including dry mouth and need for throat clearing, is high among the asthma patients followed in the ProAR Department of Pharmaceutical Care. This high frequency of local symptoms might be associated with the use of medium and high doses of ICS, as well as with long-term exposure to ICSs. Assessment of asthma patient perception of local adverse effects of ICSs could provide a greater understanding of the extent and severity of these effects and could aid in determining the risk-benefit ratio of the use of ICSs in clinical practice. Although ICSs are highly effective in the treatment of asthma, their rational use, on the basis of a step-down therapeutic approach, must be ensured in order to reach the lowest maintenance dose consistent with the best level of disease control.

Introdução

Os corticosteroides inalatórios (CIs) representam atualmente a estratégia terapêutica mais efetiva para o controle da asma e são preconizados por diretrizes nacionais e internacionais para o manejo da doença. O tratamento de manutenção com os CIs reduz os sintomas da asma, a frequência e a gravidade das exacerbações e o número de hospitalizações, assim como melhora a qualidade de vida dos pacientes.( - )

A despeito de sua eficácia, os CIs podem gerar eventos adversos locais e sistêmicos.( - ) Seu uso frequente, por períodos mais longos e em doses elevadas, tem sido acompanhado da preocupação acerca de seus potenciais eventos adversos na orofaringe, tais como rouquidão, disfonia, candidíase, faringite e reflexo de tosse.( , , )

Cerca de 5-10% dos indivíduos tratados com CI referem eventos adversos na orofaringe, os quais são apontados como uma causa imediata de desconforto clínico, com redução da adesão do paciente ao tratamento e consequente elevação da morbidade da asma.( - , )

Os eventos adversos decorrentes do uso de CIs são subestimados por pacientes e médicos e frequentemente não são identificados na prática clínica diária.( , - ) Adicionalmente, as informações sobre a frequência e a intensidade com que os eventos adversos locais induzidos por CI impactam sobre os pacientes são limitadas.( ) O relato do paciente acerca dos eventos adversos experimentados é considerado uma fonte de informação importante sobre eventos adversos na farmacovigilância e na prática clínica.( )

O Programa para o Controle da Asma na Bahia (ProAR) é um projeto de assistência, ensino e pesquisa que visa garantir o controle integrado da asma e da rinite alérgica, por meio de uma abordagem multidisciplinar que inclui assistência médica, assistência de enfermagem, acompanhamento psicológico e assistência farmacêutica.

O presente estudo teve como objetivo descrever e caracterizar os eventos adversos locais na orofaringe e laringe associados ao uso de CIs em pacientes com asma moderada ou grave atendidos no Serviço de Assistência Farmacêutica da central de referência do ProAR.

Métodos

O protocolo de atendimento dos pacientes do ProAR inclui medidas não medicamentosas, tais como planos de automanejo da asma, suporte psicológico e programa de educação para pacientes e familiares, associados ao Serviço de Assistência Farmacêutica, que oferece acesso gratuito e regular a medicamentos, incluindo CI isolado (budesonida, 200 µg; e beclometasona, nas apresentações de 250 µg ou 400 µg); combinação de β2-agonista de longa ação e CI (formoterol + budesonida, nas apresentações 6/200 µg e 12/400 µg); e β2-agonista de curta ação (fenoterol, 100 µg).

Os pacientes são acompanhados mensalmente em consultas farmacêuticas, nas quais são realizadas a dispensação orientada dos medicamentos, com a implantação de ações estratégicas de fomento da efetividade, segurança e adesão ao tratamento medicamentoso. Tais ações incluem a avaliação do nível de controle da asma, a orientação sistemática e regular da técnica inalatória correta, a monitorização intensiva da adesão ao tratamento e a verificação do uso do espaçador e da higiene bucal pós-inalação.

O presente estudo transversal e descritivo foi realizado entre os meses de junho de 2009 e janeiro de 2010 com uma amostra de conveniência composta por 200 pacientes acompanhados no centro de referência do ProAR, em Salvador (BA).

Participaram do estudo indivíduos de ambos os sexos, com idade ≥ 18 anos, com diagnóstico de asma persistente moderada ou grave,( ) acompanhados regularmente no Serviço de Assistência Farmacêutica do ProAR, e que estavam em uso regular de CI por um período maior ou igual a seis meses.

Não foram selecionados pacientes que utilizaram corticosteroides orais, parenterais, oculares ou tópicos nos últimos três meses que antecederam o início do estudo. A beclometasona na dose diária de 800 µg foi equivalente a 800 µg de budesonida. Foram consideradas como doses médias as doses diárias de 400-800 µg de budesonida, enquanto foram consideradas como doses altas aquelas acima de 800 µg de budesonida/dia.( )

Os dispositivos avaliados foram classificados em dois grupos: inalador dosimetrado (ID), de forma isolada ou com o uso de espaçador, e o grupo de inaladores de pó seco (IPS), que incluíam os dispositivos PulvinalÂ(r), AerolizerÂ(r) e TurbohalerÂ(r).

Todos os pacientes foram avaliados por um pneumologista e um farmacêutico, ambos previamente treinados, na sala de pós-consulta do Serviço de Assistência Farmacêutica. Durante a entrevista, foram coletadas informações do paciente (sexo e idade) e aquelas relacionadas às características do CI (medicamento, dose diária, tipo de dispositivo inalatório e tempo de uso), assim como em relação à prática de higiene bucal após a inalação e ao uso de corticosteroide nasal. A prática de higiene oral foi considerada correta quando o paciente enxaguava a cavidade bucal com água imediatamente após a inalação do CI, gargarejava e, em seguida, cuspia a água de lavagem.( )

A avaliação dos eventos adversos foi realizada por meio de um questionário estruturado com um período recordatório de 30 dias. Foram avaliados os seguintes sintomas: irritação, dor, secura e pigarro na garganta; rouquidão; redução da potência e perda de voz; sensação de sede; tosse durante inalação; alteração do paladar; e a presença de monilíase oral. A frequência dos eventos adversos foi classificada em uma das seguintes categorias: nunca, ocasionalmente, na maioria dos dias ou diariamente.

O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Maternidade Climério de Oliveira da Universidade Federal da Bahia. Todos os pacientes assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido, e seus dados de identificação foram mantidos em confidencialidade.

Os dados foram analisados através do programa Statistical Package for the Social Sciences, versão 17,0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). A estatística descritiva de frequência simples foi utilizada para determinar a prevalência de cada evento adverso e de sua categoria de intensidade. A prevalência geral de eventos foi estimada com base nos casos de relato de pelo menos um evento adverso e no número total de asmáticos avaliados. A média e o desvio-padrão foram calculados para as variáveis quantitativas que apresentaram distribuição normal. As variáveis categóricas foram apresentadas em forma de proporções. O teste do qui-quadrado foi utilizado para a avaliação de significância estatística entre variáveis categóricas, e o teste t de Student foi utilizado para a comparação entre as médias dos dados quantitativos. O nível de significância estatística adotado foi de p < 0,05 para todos os testes.

Resultados

Foram avaliados 200 pacientes, dos quais 159 (79,5%) eram do gênero feminino, e 41 (20,5%), do gênero masculino, com média de idade de 50,7 ± 14,4 anos. Nessa amostra, 55 pacientes (27,5%) utilizavam altas doses de CI (budesonida > 800 µg/dia). A média de dose diária de CI foi de 945 ± 345 µg, sendo que o uso de budesonida foi identificado em 171 pacientes (85,5%). A duração do tempo de tratamento com CI foi elevada, com mediana de 38 meses (variação, 6-84 meses).

Do total de pacientes, 153 (76,5%) relataram fazer a higiene bucal pós-inalação. As características gerais dos pacientes são apresentadas na Tabela 1.

Tabela 1

Características gerais dos 200 pacientes com asma moderada ou grave avaliados.a

De forma geral, 95% dos pacientes utilizavam CIs + β2-agonista de longa ação (formoterol + budesonida, em 85,5%; formoterol + budesonida e beclometasona, em 14,5%) e somente 5% utilizavam CI isolado (beclometasona, em 3,0%; e budesonida, em 2,0%). Quanto ao uso dos dispositivos inalatórios, 149 pacientes (74,5%) utilizavam apenas um dispositivo inalatório, e 51 (25,5%), dois dispositivos. Dos 200 pacientes, 162 (81,0%) utilizavam o IPS AerolizerÂ(r), 45 (22,5%) utilizavam ID, 28 (14,0%) utilizavam o IPS TurbohalerÂ(r), e 17 (8,5%) utilizavam o IPS PulvinalÂ(r). Aproximadamente dois terços dos pacientes (65%) utilizavam corticosteroide nasal (budesonida, em 91,5%; e beclometasona, em 8,5%).

Observou-se que os asmáticos graves avaliados apresentaram uma elevada percepção de eventos adversos na laringofaringe, sendo observado pelo menos um evento, em 81,5% dos pacientes; de um a três eventos, em 51,5%; e de quatro a seis eventos, em 23,5%.

Dos pacientes avaliados, 58 (29,0%) tiveram a percepção de pelo menos um sintoma de voz, sendo que 37 (18,5%) relataram pelo menos um evento adverso relacionado à voz, 14 (7,0%) relataram dois eventos adversos, e 7 (3,5%) relataram três eventos adversos. A prevalência dos sintomas de voz encontrada no estudo foi de 26,0% para rouquidão e 11,5% para dificuldade de falar alto. Notou-se uma baixa proporção de pacientes (5,0%) afetados com o sintoma de perda de voz (Tabela 2).

Tabela 2

Frequência de eventos adversos de orofaringe relatados pelos 200 pacientes estudados.a

Os eventos adversos faríngeos induzidos pelo uso de CI apresentaram-se como os mais prevalentes. Em 77% dos pacientes, houve pelo menos um evento faríngeo. Sintomas de garganta seca e pigarro na garganta foram observados em 47% e 44% dos pacientes, respectivamente. Dos pacientes que relataram eventos adversos relacionados ao uso de CI, 131 (65,5%) tinham a percepção diária dos sintomas, sendo que os eventos mais intensamente percebidos foram sensação de sede, em 36 (18,0%); garganta seca, em 33 (16,5%); e pigarro na garganta, em 23 (11,5%).

As frequências de sintomas locais relatados por pacientes utilizando doses médias e elevadas de CI são apresentadas na Tabela 3. Embora nenhuma diferença estatisticamente significante tenha sido identificada entre os grupos, os pacientes em uso de doses altas foram mais afetados por eventos adversos locais (frequência de pacientes com um ou mais eventos, 85,5% vs. 80,0%) e relataram um maior número de eventos (número médio por paciente, 2,76 eventos vs. 2,52 eventos). Adicionalmente, para a maioria dos eventos adversos locais avaliados, observou-se um aumento de sua prevalência com o aumento da dose diária de CI, principalmente em relação à perda de voz (9,1% vs. 4,1%) e garganta dolorida (14,5% vs. 6,9%).

Tabela 3

Frequência de eventos adversos locais nos pacientes estudados em relação ao uso de corticosteroide inalatório em doses médias ou altas.a

Em nenhuma das características avaliadas foi identificada uma diferença significante entre os grupos de pacientes com e sem percepção de evento adverso (Tabela 4); contudo, os pacientes com percepção de eventos eram mais velhos (média de idade, 51,13 anos vs. 48,59 anos), do gênero feminino (80,9% vs. 73,0%), faziam uso de altas doses de CI (28,8% vs. 21,6%) e utilizavam a combinação IPS + ID (20,2% vs. 13,5%).

Tabela 4

Comparação de características gerais entre os pacientes com e sem a percepção de pelo menos um evento adverso local.a

Discussão

No presente estudo, foi observada uma elevada percepção de eventos adversos de orofaringe em pacientes com asma moderada ou grave avaliados na prática clínica. Aproximadamente 80% dos pacientes relataram pelo menos um evento adverso local, o que confirma sua alta prevalência. Mais da metade dos pacientes (65,5%) tinha a percepção diária de pelo menos um sintoma. Os sintomas mais prevalentes foram garganta seca, necessidade de pigarrear e sensação de sede, sendo esse último o evento mais frequentemente relatado pelos pacientes, afetando diariamente cerca de um quarto dos indivíduos.

A elevada frequência de eventos adversos locais induzidos pelos CIs observada no presente trabalho é corroborada por vários autores que utilizaram questionários estruturados.( - , , ) Esses resultados podem dever-se ao fato de nossa amostra ser composta por pacientes com asma moderada ou grave, em uso de doses médias ou altas de CI por períodos prolongados, assim como ao fato de ter sido realizado um inquérito dos eventos adversos experimentados pelos pacientes por meio de um questionário estruturado.

A frequência dos eventos adversos de orofaringe varia amplamente. Revisões sobre o tema descrevem sintomas com ampla variação, tais como candidíase (0-70% dos pacientes), disfonia (5-58%) e faringite (4-25%).(3-5,12) Essa variação tem sido associada às diferenças nos delineamentos dos estudos, assim como no tempo/período de observação e no método de coleta dos eventos adversos, que geralmente é realizada por meio de questionários ou exames clínicos.( , ) Apesar de diversos ensaios clínicos estimarem que tais sintomas afetem 5-10% da população tratada, não há evidências científicas a partir de estudos na vida real que corroborem esses achados.( ) Entretanto, alguns estudos baseados em questionários estimam a prevalência de eventos adversos locais de 24-81%.( , ) No presente estudo, a prevalência dos sintomas de orofaringe em asmáticos está no extremo superior dessa faixa. A frequência desses eventos locais pode variar de acordo com a dose e a potência do CI, assim como com o tipo de dispositivo inalatório utilizado.( , , , , )

Os sintomas faríngeos afetaram mais da metade dos pacientes. O estudo revelou que cerca de metade (47%) dos asmáticos apresentava garganta seca, sendo que, em 33 (16%), havia a percepção diária desse sintoma. A elevada frequência e intensidade desse evento foi também observada em um estudo recente que avaliou a prevalência de potenciais eventos adversos associados ao uso da combinação de CI + β2-agonista de longa ação em asmáticos e portadores de DPOC.( ) Os autores observaram que o sintoma de garganta seca foi relatado por 52% dos pacientes, sendo percebido, em média, 14 dias por mês. Adicionalmente, a redução na dose total de CI foi responsável pela redução de 47% na percepção desse sintoma, sugerindo a natureza dose-dependente desse evento.( )

Uma grande parte dos pacientes (44%) reportou a necessidade de pigarrear, sendo esse o segundo sintoma faríngeo mais prevalente. O pigarro na garganta é um evento adverso bastante frequente, que acomete 24-65% dos usuários de CI,( , , , ) sendo mais prevalente em pacientes em uso de altas doses diárias. Esse evento local é definido como uma laringite causada por CI, que age induzindo uma laringofaringite química, mimetizando um quadro clínico de refluxo laringofaríngeo.( )

A sensação de sede após o uso de CI foi encontrada em mais de 40% dos indivíduos avaliados em nosso estudo. Esse sintoma local pode corresponder a uma manifestação de candidíase oral ou pode ser causada por irritação na garganta.( , , ) Em um estudo de corte transversal baseado em questionário, a prevalência desse sintoma variou de 42-60% e mostrou-se dose-dependente.( ) Já em outro estudo envolvendo crianças asmáticas, também utilizando um questionário, esse sintoma esteve presente em 21,9% dos usuários de CI, e o uso da terapia combinada de CI e β2-agonista de longa ação apresentou-se como o único fator de risco para seu surgimento.( , )

O impacto dos CIs sobre a produção de voz tem recebido uma considerável atenção em trabalhos recentes.( - , , , ) Os sintomas de voz afetam 39-83% dos usuários de CI,( , , , , ) sendo que sua magnitude e extensão mostram-se dose-dependente.(6,7,15,16,18). Em nosso estudo, observamos uma frequência de queixas relacionadas à voz inferior à observada por outros autores (28,5% em nosso estudo vs. 39-83% em outros estudos).( , , , )

Verificamos que a rouquidão foi o sintoma de voz mais frequentemente relatado pelos pacientes, em 26%. Em três estudos baseados em questionários que utilizaram metodologias semelhantes à empregada em nosso protocolo, a prevalência de rouquidão variou de 10-57%.( , , , , ) Segundo um estudo, a rouquidão é um evento adverso local dependente de fatores, tais como CI utilizado, tipo de dispositivo inalatório, frequência de uso, dose diária total, tamanho da partícula do CI e efeito local da lactose presente nos IPS.(18) O mecanismo exato da rouquidão é desconhecido; contudo, essa pode ser atribuída à miopatia esteroide que afeta os músculos vocais, gerando uma deformidade adutora bilateral e o encurvamento das pregas na fonação.( , , , , )

Embora os mecanismos pelos quais os CIs causam eventos adversos locais não estejam bem claros, esses parecem estar relacionados à deposição do CI ativo na orofaringe e na laringe durante a administração do medicamento, que pode chegar a 80% da dose administrada.( , , ) Diversos fatores podem influenciar a proporção de uma dose inalada que é depositada na cavidade orofaríngea. Esses incluem a formulação do CI, o tipo de sistema de liberação do medicamento e a adesão do paciente às instruções para sua administração.( )

Nossos resultados não mostraram diferenças significantes em relação à frequência de eventos adversos nos grupos com doses diárias de CI moderadas e elevadas; entretanto, foi observado um aumento global da frequência de eventos locais, incluindo sintomas de voz, garganta dolorida e sensação de sede, com o aumento da dose. Segundo um grupo de autores, altas doses de CI estão associadas com maior intensidade e frequência de efeitos adversos percebidos pelos pacientes.(7)

Embora nenhuma diferença tenha sido encontrada em relação às características gerais dos pacientes que relataram pelo menos um evento adverso com aqueles sem a percepção de eventos adversos, estudos anteriores têm demonstrado que o uso crônico de CI, geralmente em altas doses, por períodos longos e em combinação com diferentes dispositivos inalatórios, são fatores de risco importantes para a incidência de eventos adversos em orofaringe.( , , , )

Uma das considerações a serem feitas no presente estudo é que nossa amostra de pacientes, com asma moderada ou grave, participa de um programa multiprofissional de atendimento ambulatorial, no qual há uma boa comunicação entre os pacientes e os profissionais de saúde, principalmente no que diz respeito à relação risco-benefício do tratamento de controle da asma. A boa relação entre a equipe de saúde e o paciente faz com que os asmáticos do nosso estudo discutam mais frequentemente seus sintomas e preocupações associadas à terapia medicamentosa, o que acaba favorecendo a notificação espontânea de eventos adversos a medicamentos. De acordo com um grupo de autores, uma comunicação aberta e honesta com os pacientes, que leve a sério suas preocupações, poderá melhorar o impacto causado por uma reação adversa a medicamentos.( ) Um estudo qualitativo prévio com pacientes que reportaram suspeitas de reações à paroxetina tem sugerido que o entendimento de como o medicamento propiciou o sintoma pode trazer alívio para o paciente.( , )

A avaliação dos eventos adversos locais dos CIs, utilizando um enfoque multiprofissional e alicerçado por um serviço de assistência farmacêutica, pode ser uma alternativa útil na monitorização da segurança do uso desses medicamentos, já que, na prática clínica, tais eventos tendem a ser vistos como "efeitos colaterais" e, sendo assim, como desvios das prioridades de pacientes e médicos.

Um estudo prévio demonstrou que pacientes com asma preferem não discutir com seus médicos suas preocupações associadas ao uso dos CIs.(13) De acordo com um grupo de autores, de 24% dos pacientes que apresentaram sintomas de orofaringe, apenas 16% reportaram seus sintomas ao médico, e isso pode estar associado à lacuna existente na comunicação entre pacientes e médicos.(12) Por outro lado, os médicos tendem a não discutir com seus pacientes os potenciais eventos adversos associados ao uso dos medicamentos prescritos.( , ) A boa monitorização da segurança encoraja os profissionais da saúde a assumir uma responsabilidade mais completa pelos medicamentos que prescrevem, melhorando a efetividade clínica e aumentando a confiança com que eles e seus pacientes utilizam esses medicamentos.( )

A abordagem educativa fornecida pelo Serviço de Assistência Farmacêutica do ProAR, no que diz respeito aos sintomas de orofaringe e laringe associados aos CIs, bem como às suas recomendações de manejo e medidas de prevenção, apesar de favorecer uma maior percepção dos eventos adversos locais por parte dos pacientes, parece não ser suficiente para garantir um menor impacto dos sintomas locais. Um estudo no Canadá mostrou que, embora algumas ações de recomendações feitas pelos médicos de família para o manejo dos sintomas de orofaringe sejam lógicas, em algumas situações elas podem ser insuficientes.( ) No presente estudo, observamos que mais de 70% dos pacientes relataram realizar a higiene bucal pós-inalação. A prática de higiene oral pós-inalação representa uma medida importante para a remoção dos CIs da cavidade bucal; entretanto, essa medida é pouco efetiva para a limpeza da laringe.( ) Estudos prévios demonstram que lavar a boca após a inalação do CI reduz a incidência de candidíase; contudo, isso não produz um impacto sobre os sintomas de voz e garganta.( , , , )

Embora o questionário aplicado no presente estudo tenha sido desenhado para explorar a ocorrência de sintomas locais associados ao uso de CI, não podemos excluir absolutamente a possibilidade de que, para alguns pacientes, tais sintomas tenham sido relacionados a outras causas alternativas, como comorbidades e uso contínuo de outros medicamentos.

O desenho do estudo nos permitiu controlar o uso do corticosteroides sistêmicos nos três meses anteriores a pesquisa; contudo, não pudemos controlar seu uso além desse ponto. Adicionalmente, não foi possível controlar o uso de corticosteroides nasais, cujo uso foi identificado em mais da metade dos pacientes avaliados. O corticosteroide nasal pode penetrar na laringofaringe e, consequentemente, tem o potencial de gerar sintomas de orofaringe.

Em conclusão, os asmáticos acompanhados no Serviço de Assistência Farmacêutica do ProAR possuem uma elevada percepção de eventos adversos locais associados ao uso dos CIs, com destaque para os sintomas faríngeos, incluindo boca seca e necessidade de pigarrear. Essa alta frequência de sintomas locais pode estar associada ao uso de doses médias e altas de CI, assim como ao longo período de exposição aos CIs. A avaliação da percepção dos eventos adversos locais dos CIs na perspectiva do paciente asmático poderá fornecer um maior entendimento acerca da extensão e severidade desses eventos, assim como auxiliar no julgamento da relação risco-benefício do uso de CIs na prática clínica. Apesar da elevada efetividade dos CIs no tratamento da asma, seu uso racional, baseado em uma abordagem terapêutica descendente (step-down), deve ser assegurado com o intuito de se alcançar a menor dose de manutenção compatível com o melhor nível de controle da doença.