[Role of EGFR mutation status in patients with stage III non-squamous non-small cell lung cancer treated with chemoradiotherapy].

BACKGROUND AND
OBJECTIVE: The presence of epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations is predictive of a better response to EGFR tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs) and initial chemotherapy in advanced non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC). The aim of this study is to analyze the association between the EGFR mutations and the outcome of combined chemoradiotherapy in stage III non-squamous NSCLC.
METHODS: Patients with stage III non-squamous NSCLC whose EGFR mutation status had been identified were retrospectively analyzed. The response of 87 patients to combined chemoradiotherapy, the two-year survival rate, and the response of 128 patients to initial chemotherapy were evaluated.
RESULTS: The response rate to combined chemoradiotherapy was 84.6% (33/39) in EGFR mutation-positive patients, significantly higher than the 56.3% (27/48) response rate in EGFR mutation-negative patients (P=0.004). Two-year survival rates were 53.8% and 50% in EGFR mutation-positive and mutation-negative patients, respectively. There was no significant difference in the overall survival for both patient groups. The overall response rate to initial chemotherapy was 34.5% (19/55) in EGFR mutation-positive patients, compared with the 21.9% (16/73) response rate in EGFR mutation-negative patients.
CONCLUSIONS: EGFR mutation-positive status can predict better response to combined chemoradiotherapy, but is not associated with overall survival in patients with stage III non-squamous NSCLC.

在世界范围肺癌是首位的癌症致死原因[，在中国肺癌的发病率和死亡率也均居首位[。肺癌包括非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）和小细胞肺癌两大类，其中85%为NSCLC[。传统上NSCLC包括鳞癌和非鳞癌（non-squamous carcinoma, NSC），NSC又包括腺癌、大细胞癌及其它类型[，约占肺癌总数的50%-60%[。

联合放化疗是当前不可切除的Ⅲ期NSCLC的主要治疗手段，与序贯放化疗相比，同步放化疗的有效率更高、生存期更长[。研究[显示表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）对伴有EGFR激活突变（外显子19缺失和外显子21突变）的晚期NSC患者有效率更高，EGFR突变的晚期肺腺癌患者对一线化疗的有效率更高[。

对于Ⅲ期NSC患者EGFR突变是否与放化疗近期疗效和长期生存相关，目前尚不清楚。本研究旨在探讨EGFR突变状态与联合放化疗近期疗效和长期生存的关系。

材料与方法

患者资料

对187例EGFR突变状态明确的Ⅲ期NSC患者进行回顾性分析。其中87例患者可评估放化疗疗效和2年生存率，患者均接受了含铂方案化疗及同步或序贯胸部放疗，同时满足以下入选标准：病理学证实的NSC，有可测量的病灶，一般状态评分0分-1分，≤75岁，无不可控制的糖尿病或其它严重的疾病或并发症。128例患者适合评估一线化疗疗效。

EGFR突变检测

报道[显示循环血液中存在肿瘤细胞来源的游离DNA。本研究检测标本为外周血游离DNA或肿瘤组织，EGFR突变检测采用变性高效液相色谱分析法[。

评估方法

疗效评价采用实体瘤疗效评价标准[。总生存期定义为自病理确诊日期至死亡或末次随访。EGFR突变定义为外显子19缺失突变和/或外显子21置换突变，不含这两种突变者定义为EGFR野生型。

统计学分析

采用SPSS软件进行统计分析，率的比较采用卡方检验。采用Logistic回归多因素分析评价放化疗疗效和基线特征之间的关系。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线并接受Log-rank检验。P < 0.05为差异具有统计学意义。

结果

截至2011年1月，共有187例Ⅲ期非鳞非小细胞肺癌患者EGFR突变状态明确，EGFR总突变率为40.6%（76/187），女性（46.2%, 42/91）高于男性（35.4%, 34/96），不吸烟者（45%, 49/109）高于吸烟者（34.6%, 27/78），体重下降 < 5%者（43.7%, 73/167）高于体重下降≥5%者（15%, 3/20）。其中87例患者能够评估放化疗疗效和2年生存率，EGFR突变患者39例，EGFR野生型患者48例（表 1）。128例患者初始治疗采用含铂方案化疗，其中EGFR突变患者55例，EGFR野生型患者73例。

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87例放化疗患者一般资料

Characteristics in patients received chemoradiotherapy

Characteristic	Mutation-positive EGFR	Mutation-negative EGFR
EGFR: epidermal growth factor receptor; EGFR-TKIs: EGFR tyrosine kinase inhibitors.
No. of patients	39	48
Age (yr)
≥65	9 (23.1%)	11 (22.9%)
< 65	30 (76.9%)	37 (77.1%)
Gender
Female	17 (43.6%)	17 (35.4%)
Male	22 (56.4%)	31 (64.6%)
Smoking
Never	23 (59.0%)	26 (54.2%)
Ever	16 (41.0%)	22 (45.8%)
Performance status
0	5 (12.8%)	10 (20.8%)
1	34 (87.2%)	38 (79.2%)
Weight loss
≥5%	1 (2.6%)	7 (14.6%)
< 5%	38 (97.4%)	41 (85.4%)
Clinical stage
Ⅲa	7 (17.9%)	7 (14.6%)
Ⅲb	32 (82.1%)	41 (85.4%)
Chemoradiation
Concurrent	26 (66.7%)	25 (52.1%)
Sequential	13 (33.3%)	23 (47.9%)
Radiation dose
60 Gy-70 Gy	31 (79.5%)	39 (81.2%)
40 Gy-59 Gy	8 (20.5%)	9 (18.8%)
EGFR-TKIs
Yes	16 (41.0%)	13 (27.1%)
No	23 (59.0%)	35 (72.9%)

疗效

EGFR突变患者对联合放化疗的客观缓解率为84.6%（33/39），明显高于EGFR野生型患者（56.3%, 27/48）（P=0.004）。包括EGFR突变状态、吸烟史、性别、年龄、一般状况评分、体重下降、临床分期、放化疗模式、放疗剂量为协变量的多因素分析显示，EGFR突变（P=0.004）、吸烟（P=0.024）、性别（P=0.039）为独立的放化疗疗效预测因素。

长期生存

末次随访于2011年1月进行，中位随访时间为25.1（2.3-60）个月，统计学分析亦同时进行。中位生存时间EGFR突变阳性患者为25（4.6-60）个月，EGFR突变阴性患者为24.5（2.3-58.4）个月；1年、2年生存率EGFR突变阳性患者为84.6%、53.8%，EGFR突变阴性患者为85.4%、50%，两组相比无统计学差异（P=0.871）（图 1）。

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生存曲线（突变型患者39例，野生型患者48例）

Overall survival (Mutated EGFR: n=39, Wild-type EGFR: n=48)

放化疗后EGFR-TKIs治疗

共有29例放化疗后疾病进展（progressive disease, PD）的患者接受过EGER-TKIs治疗，其中EGFR突变型患者16例，近期疗效为部分缓解（partial response, PR）1例，稳定（stable disease, SD）8例，PD 7例。野生型患者13例，SD 6例，PD 7例。接受EGFR-TKIs治疗的患者与未接受EGFR-TKIs治疗的患者相比，长期生存无统计学差异（P=0.271）。

讨论

本研究显示在Ⅲ期NSC患者中EGFR突变意味着更高的放化疗近期疗效，但与长期生存无关。

EGFR突变预示着更高的放化疗近期疗效，本研究发现EGFR突变型患者对联合放化疗和初治含铂方案化疗的有效率均高于EGFR野生型患者。关于EGFR突变状态与Ⅲ期NSC联合放化疗近期疗效的关系尚未见报道。EGFR野生型患者对联合放化疗的有效率与几项有关局部晚期NSCLC的研究报道[类似。IPASS研究[显示晚期肺腺癌患者对一线PC方案化疗的有效率在突变组高于未突变组（47.3% vs 23.5%）。本研究发现两组间虽然近期疗效存在明显差别，但长期生存不存在明显差异。对于EGFR突变的以腺癌为主的晚期NSCLC，多项关于一线EGFR-TKI与化疗对比的随机研究[也有类似发现：近期有效率差别明显而长期生存相似。我们推测EGFR激活突变使肿瘤细胞增殖速度更快，一方面其对治疗（包括EGFR-TKIs、化疗、放疗）的反应更敏感，表现为更高的近期疗效；另一方面EGFR激活突变使肿瘤细胞更具侵袭性，更容易发生转移，一旦进展可能发展更为迅速，从而抵消了近期疗效的优势。

EGFR突变型和野生型患者放化疗后疾病进展后使用EGFR-TKIs的有效率分别为1/16、0/13。生存分析显示放化疗后出现疾病进展的患者使用EGFR-TKIs并未带来生存受益（P=0.271）。SWOG S0023[是一项针对Ⅲ期NSCLC患者经EP方案同步放化疗+多西他赛巩固治疗后进行吉非替尼或安慰剂维持治疗的Ⅲ期临床研究，此研究没有对入选患者的EGFR突变状态进行筛查，结果显示吉非替尼组和安慰剂组的中位生存期分别为23个月（n=118）和35个月（n=125）（P=0.013），吉非替尼维持治疗组生存期更短。我们推测联合放化疗可能会改变EGFR信号传导通路，进而影响后续EGFR-TKIs的疗效，此推论尚需进一步研究论证。

本研究显示在Ⅲ期非鳞非小细胞肺癌中，EGFR突变预示着更高的放化疗近期疗效，与长期生存无关。

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放化疗近期疗效

Response to chemoradiotherapy

Response	Mutated EGFR	Wild-type EGFR
CR: complete response; PR: partial response; ORR: overall response rate; SD: stable disease; PD: progressive disease.
No. of patients	39	48
CR	3 (7.7%)	1 (2.1%)
PR	30 (76.9%)	26 (54.2%)
ORR	33 (84.6%)	27 (56.3%)
SD	1 (2.6%)	14 (29.2%)
PD	5 (12.8%)	7 (14.6%)