[BSD2000 deep hyperthermia combined with chemotherapy of PT regimen in patients with non-small cell lung cancer].

BACKGROUND AND
OBJECTIVE: The aim of this study is to determine the short-term efficacy, toxicity and the rate of life-quality improvement of BSD2000 deep hyperthermia combined with chemotherapy of PT regimen in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) by comparation with PT regimen alone.
METHODS: Sixty patients with NSCLC were randomly divided into the treatment group and control group, with 30 each. The treatment group was treated with chemotherapy (paclitaxel: 135 mg/m2 ivdirp 3 h qd d1+cisplatin: 20 mg/m2 ivdirp qd d1-5) in combination with BSD2000 deep hyperthermia, and hyperthermia was positioned precisely and maintained for 60 min (2 times a cycle: d1, 4 after the end of chemotherapy within two hours). The control group was treated with chemotherapy alone. Treatment response in both groups were evaluated as well as side-effects after 3 cycles. By observing the results, comparing response rate, toxic side effects and quality of life improvement rate in two groups.
RESULTS: The efficiency and the rate of life-quality improvement in the treatment group were 63.33%, 76.67% respectively, and 36.67%, 40.00% in the control group respectively. There were significant differences between two groups (P < 0.05). The main side-effects were myelosuppression and gastrointestinal reactions, no significant difference between two groups (P > 0.05).
CONCLUSION: BSD2000 deep hyperthermia combined with chemotherapy in patients with NSCLC can significantly increase the efficacy, response rate and quality of life improvement and without increasing side-effects compared to chemotherapy alone.

RCT Entities:   Population Interventions Outcomes

恶性肿瘤已成为常见病、多发病, 其死亡率已跃居所有疾病死因的第二位, 其中肺癌在恶性肿瘤中的发病率及死亡率均占居首位, 而非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)又约占肺癌的80%, 化疗是治疗NSCLC的主要手段之一, 但NSCLC对化疗不甚敏感, 并且效果差、生存期短。为提高肿瘤的治疗效果, 我院引进了目前先进的美国BSD2000相控阵聚焦深部肿瘤热疗系统, 采用热疗联合化疗的方法治疗NSCLC 30例, 以期取得较好疗效。

资料与方法

病例选择

入组的NSCLC患者, 为无手术指征、或不愿手术治疗、或手术等治疗后复发的初次治疗者。入选条件:①经病理或细胞学检查证实为非小细胞肺癌; ②有客观观察指标, 影像学检查(CT、MRI)有可见肿瘤; ③卡氏(Karnofsky, KPS)评分为60分以上, 患者年龄≤70岁; ④近1月内未接受过其它抗肿瘤治疗; ⑤预计生存期 > 3个月, 治疗前肝肾功能检查与心电图结果均正常。将符合以上条件的患者随机分为治疗组(热疗+化疗)和对照组(单纯化疗), 每组各30例。两组病例的一般资料见表 1。

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两组病例一般资料

Patients' characteristics in two groups

Characteristics	Test group	Control group	χ2	P
Test group: BSD2000 deep hyperthermia combined with chemotherapy of PT regimen; Control group: chemotherapy of PT regimen; * : t test.
Range	32-69	35-70	0.539*	0.592
Gender			0.271	0.602
Male	16	18
Female	14	12
KPS			0.622	0.733
60-70	8	10
70-80	15	12
80-90	7	8
Primary and Recrudescence cases		0.162	0.688
Recrudescence patients	4	3
Primary patients	26	27
Pathological type			0.271	0.602
Sguamons carcinoma	18	16
Adenoma carcinoma	12	14
Stage			0.320	0.852
Ⅱ	3	4
Ⅲ	21	19
Ⅳ	6	7

治疗方法

治疗组:化疗方案PTX 135 mg/m2 ivdirp 3 h qd d1+DDP 20 mg/m2 ivdirp qd d1-5, 同时于d1、d4化疗结束后2 h内进行BSD2000相控阵聚焦深部肿瘤热疗系统热疗1 h。21天为1周期, 共3周期。热疗采用美国产BSD2000相控阵聚焦深部肿瘤热疗系统, 其由8组偶极子天线构成环形阵列, 产生平行人体长轴线的主电场, 所有偶极子天线的辐射场通过相控阵聚集形成总的加热场。通过每组偶极子功率、振幅和相位的调配, 在人体不同深度和范围内聚焦形成理想的加热区。让患者平躺在治疗平台上, 将患者的CT或MRI数据输入计算机, 通过软件计算对治疗靶区进行定位并建立治疗计划、调节治疗平台, 使患者身体治疗靶区中心的横截面位于辐射器的中心; 将测温探针在病灶体表投射区的中心及其周围区域呈梅花状布置, 通过计算机软件进行无损测温, 给辐射器水囊充水至满, 激活治疗计划, 使初始功率为200 W-300 W, 依据测温系统数据及病人反应调整功率使病灶靶区温度保持在41 ℃-43 ℃。对照组:化疗方案PTX 135 mg/m2 ivdirp 3 h qd d1+DDP 20 mg/m2 ivdirp qd d1-5, 每21天为1周期, 共3周期, 不进行热疗。

评价标准

近期疗效

两组第3周期治疗结束后及结束后4周各进行1次CT或MRI检查, 按照WHO可测量实体肿瘤的近期疗效评判标准进行疗效评判。近期疗效分为完全缓解(complete response, CR)、部分缓解(partial response, PR)、稳定(stable disease, SD)及进展(progressive disease, PD), CR+PR为有效。

生存质量评价

用治疗前后患者一般状况KPS评分的变化反映患者生存质量的改善情况。增高:治疗后KPS评分较治疗前增加10分以上者; 下降:治疗后KPS评分较治疗前减少10分以上者; 稳定:治疗后KPS评分增加或减少不超过10分者。生存质量的评价以生存质量改善率来反映。生存质量改善率=治疗后KPS评分增高者总例数/每组总病例数×100%。

毒性反应

按照WHO抗癌药物急性及亚急性毒性反应标准进行观察, 毒性反应分为0度-Ⅳ度。

统计学方法

两组间比较计数资料采用χ2检验, 计量资料采用t检验, 以P < 0.05为有统计学差异。

结果

近期疗效

治疗后治疗组CR 2例, PR 17例, SD 6例, PD 5例, CR+PR=19例, 有效率(response rate, RR)为63.33%;对照组CR 1例, PR 10例, SD 8例, PD 11例, CR+PR=11例, RR为36.67%。治疗组有效率明显高于对照组, 两组比较有统计学差异(χ2=4.356, P=0.037)。

毒性反应

主要为骨髓抑制、胃肠道反应, 治疗组与对照组(表 2中分别简称T和C)相比无统计学差异(P > 0.05)。其它不良反应为热疗时出现出汗、心跳加快和疲乏感, 但均可耐受, 且热疗结束后很快消失, 无因热疗灼伤者。

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两组患者毒性反应比较

Comparisons of toxic reactin between two groups

Toxic reaction		0	Ⅰ	Ⅱ	Ⅲ	Ⅳ	Total	χ2	P
T: test group; C: control group.
Disgusting or vomitting	T	9	7	8	4	2	21 (70.00%)	0.144	0.931
	C	10	8	7	4	1	20 (66.67%)
Diarrhea	T	25	3	0	1	1	5 (16.67%)	0.111	0.739
	C	24	4	1	1	0	6 (20.00%)
WBC	T	16	6	4	2	2	14 (46.67%)	0.292	0.864
	C	14	7	4	2	3	16 (53.33%)
HB	T	22	6	2	0	0	8 (26.67%)	0.089	0.766
	C	23	4	3	0	0	7 (23.33%)
PLT	T	20	5	3	1	1	10 (33.33%)	0.364	0.834
	C	18	7	2	2	1	12 (40.00%)
AST/ALT	T	26	4	0	0	0	4 (13.33%)	0.162	0.688
	C	27	2	1	0	0	3 (10.00%)
Blood urea nitrogen	T	24	5	1	0	0	6 (20.00%)	0.480	0.488
	C	26	4	0	0	0	4 (13.33%)
Serum creatinine	T	27	2	1	0	0	3 (10.00 %)	0.577	0.448
	C	25	5	0	0	0	5 (16.67%)
Peripneral neuropathy	T	23	5	2	0	0	7 (23.33%)	0.417	0.519
	C	25	3	2	0	0	5 (16.67%)

生存质量改善率

治疗后治疗组KPS评分增高者为23例, 稳定者3例, 下降者4例, 生存质量改善率为76.67%;对照组KPS评分增高者为12例, 稳定者5例, 下降者13例, 生存质量改善率为40.00%。两组相比有统计学差异(χ2=6.648, P=0.010), 治疗组生存质量改善率明显高于对照组。

讨论

NSCLC特别是晚期NSCLC预后差, 生存期短, 是威胁人们生命健康的主要疾病之一, 其治疗模式是综合治疗, 人们不断尝试及采用各种综合治疗模式来提高NSCLC的临床疗效, 延长患者生存时间。热疗于1985年被美国FDA认证为继手术、放疗、化疗、生物治疗之后的第五大肿瘤治疗手段[。热疗联合化疗是近年来恶性肿瘤治疗的研究热点之一, 热疗是利用物理能量在组织中积聚而产生热效应, 使肿瘤组织温度上升到有效治疗温度并维持一段时间, 以杀死癌细胞又不损伤正常细胞的一种治疗方法。同时热疗与化疗联合可增强治疗效果, 有协同作用。研究[表明热疗能改变肿瘤组织的血流灌注及增加肿瘤细胞膜的通透性, 提高化疗药在肿瘤细胞中的蓄积, 增强化疗药的细胞毒作用, 从而增强药物的抗癌效应, 体外实验加热42 ℃、2 h能使一些化疗药物抗癌效果增强10倍-100倍。Mohamed等[研究了泰索帝、紫杉醇、草酸铂、吉西他滨和美法仑在中等温度(41.5 ℃, 30 min)下对小鼠自发纤维肉瘤的细胞毒性, 发现热疗增加了泰索帝、吉西他滨的细胞毒性。

热疗还能逆转肿瘤多药耐药。冷卫东等[研究发现Tca 8113/CBDEA细胞在热疗后4 h和24 h MDR1、MRP1、GST-π耐药蛋白表达量明显下降(P < 0.01), Tca 8113细胞的耐药基因表达在4 h和24 h时亦有明显下降, 热疗后肿瘤细胞内阿霉素(ADM)浓度有明显上升, 表明热疗联合化疗可以逆转肿瘤细胞的耐药性, 提高治疗效果。为了解热疗联合PT方案化疗对NSCLC是否有协同治疗作用, 我们对其进行了临床研究, 结果显示热化疗组CR 2例、PR 17例, 有效率(RR)为63.33%, 对照组CR 1例、PR 10例, RR为36.67%, 治疗组有效率明显高于对照组(P < 0.05), 表明热疗与PT方案联合治疗NSCLC能明显提高疗效, 二者有协同治疗作用; 而且生存质量改善率热化疗组较单纯化疗组亦明显提高(P < 0.05), 这可能与前者疗效好有关, 同时可能也与热疗提高机体免疫力有关, 如局部热疗可使NK细胞、T淋巴细胞的活性增强等[。毒副作用二者无明显差异, 热化疗组未出现热疗常见的皮肤灼伤等副作用, 考虑与BSD-2000有先进的定位聚焦、水囊保护及测温系统有关。该研究结果表明热疗联合PT方案化疗是治疗NSCLC的有效方法, 其它临床报道也证明热疗联合化疗能提高治疗效果, 提示热疗与PT方案联合治疗NSCLC具有可行性。刘海波等[对治疗组采用盖诺+顺铂方案化疗, 每周期化疗期间联合5次局部区域热疗, 共2个周期, 而对照组则盖诺+顺铂方案单纯化疗2个周期。结果治疗组33例治疗后有效率63.6%, 对照组32例治疗后有效率37.5%。孙秀梅等[将晚期肺癌所致恶性胸腔积液的初治患者60例分为热化疗组和单纯化疗两组, 热化疗组给予吉西他滨1 000 mg/m2, d1、d8, 胸腔注射顺铂40 mg/次, 隔日1次, 共3次, 胸腔局部化疗24 h后患侧胸腔深部热疗, 治疗4个周期, 单纯化疗组同方案化疗4周期, 结果热化疗组控制胸水的有效率为90.0%, 单纯化疗组为66.7%。

总之, 研究表明热疗联合PT方案化疗治疗NSCLC能提高治疗效果, 可改善病人生存质量, 不增加毒副作用, 是值得推广和进一步研究的一种治疗方法。